Polymorphisme du FcγRIIIa et réponse aux anticorps monoclonaux

(1)

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. V - n° 2 - avril-mai-juin 2016 74

Polymorphisme du FcγRIIIa

et réponse aux anticorps monoclonaux

Polymorphism of FCγRIIIa and response to monoclonal antibodies

L. Gabellier * , G. Cartron *, **

* Département d’hémato- logie clinique, CHRU de

Montpellier.

** CNRS UMR 5235, uni- versité de Montpellier.

R ÉSUM É Summary

Les récepteurs à la portion Fc des IgG (FcγR) constituent une famille de glycoprotéines membranaires impliquées dans l’activation des eff ecteurs cellulaires immuns. L’intérêt récent pour ces récepteurs s’explique par l’arrivée dans l’arsenal thérapeutique des anticorps monoclonaux. En eff et, ils sont au cœur des mécanismes d’action de ces anticorps monoclonaux, en permettant notamment la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et la phagocytose dépendante des anticorps (ADCP ). Les FcγR présentent différents polymorphismes génétiques, pouvant contribuer à des diff érences interindividuelles de réponse aux anticorps monoclonaux. Une étude princeps a montré l’incidence du polymorphisme de FcγRIIIa-158V/F chez des patients souff rant d'un lymphome folliculaire et traités par rituximab : les patients homozygotes 158VV ont une meilleure réponse clinique et moléculaire que ceux porteurs du variant 158F. La confi rmation de ces résultats a conduit au développement de nouveaux anticorps ayant une affi nité améliorée pour les FcγRIIIa et certains ont déjà obtenu une autorisation de mise sur le marché.

Après avoir rappelé les structures et les fonctions des diff érents FcγR, cet article s’attachera à décrire les diff érents polymorphismes connus et leur impact clinique et thérapeutique. Les diff érentes pistes permettant d’améliorer la réponse thérapeutique aux anticorps monoclonaux seront discutées.

Mots-clés : FcγR – Polymorphismes génétiques – Anticorps mono- clonaux – Rituximab.

Fc-gamma receptors (FcγR) are a family of membrane glycoproteins involved in the activation of immune cellular effectors. The emergence of therapeutic monoclonal antibodies stimulated renewed interest in these receptors.

They are linked by 2 mechanisms of action via monoclonal antibodies: antibody-dependent cell cytotoxicity (ADCC) and antibody-dependent cell phagocytosis (ADCP). Genetic polymorphisms of FcγR can induce interindividual variation in the level of response to monoclonal antibodies. A pioneering work demonstrated the influence of the FcγRIIIa-158V/F polymorphism on patients treated by rituximab for follicular lymphoma : homozygous 158VV patients had a better clinical and molecular response than 158F carriers. The confi rmation of these results led to the development of new antibodies having an improved affi nity for FcγRIIIa, several of which have already been approved.

After a reminder of the structure and functions of FcγR, this review will describe the various known polymorphisms and their clinical and therapeutic impact. The various approaches which have led to an improvement in therapeutic response to monoclonal antibodies will be discussed.

Keywords: FcγR − Genetic polymorphism − Monoclonal anti- body − Rituximab.

E

n 1965, A. Berken et B. Benacerraf mettent en évidence dans leurs expériences que le sérum d’un cochon d’Inde immunisé par des érythro- cytes de mouton pouvait faire adhérer ces globules rouges à des macrophages péritonéaux de cochon d’Inde (1) . C’est l’une des premières démonstrations de l’existence d’un récepteur à la portion Fc (pour cristalli- sable) des immunoglobulines G (FcγR) à la surface des macrophages. Depuis, divers travaux de purifi cation et d’identifi cation ont révélé que ces récepteurs apparte- naient à une famille de glyco protéines exprimées par

diverses cellules du système immunitaire (2) , jouant un rôle capital dans la régulation de l’immunité innée et adaptative, humorale ou cellulaire. Les FcγR ont notamment un rôle dans la réponse aux infections, mais sont également impliqués dans la susceptibilité génétique aux maladies auto-immunes (3) .

Depuis plus de 15 ans, l’utilisation thérapeutique d’anti corps monoclonaux recombinants (AcMo) ciblant des antigènes membranaires a révolutionné la prise en charge des patients atteints de cancers (lymphomes malins non hodgkiniens, cancers du

(2)

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. V - n° 2 - avril-mai-juin 2016 75 Figure 1. Structure moléculaire, polymorphismes et expression cellulaire des diff érents FcγR.

Récepteur CD64

FCGR1A –

FCGR2A

131 R/H 57 Q/X 158 V/F

48 L/R/H NA1/NA2

Éosinophiles Neutrophiles Macrophages

Monocytes Cellules dendritiques

Mastocytes Lymphocytes NK Lymphocytes Tγδ Macrophages

Éosinophiles Neutrophiles Mastocytes Lymphocytes B Macrophages

Éosinophiles Neutrophiles Mastocytes Plaquettes Macrophages

Éosinophiles Neutrophiles

Lymphocytes NK 232 I/T

FCGR2B FCGR2C FCGR3A FCGR3B

FcγRI

FcR-γ Motif ITAM Motif ITAM-like Motif ITIM Ancre GPI

FcγRIIa FcγRIIb FcγRIIc FcγRIIIa FcγRIIIb

CD32 CD16

Structure moléculaire

Gène

Polymorphismes

Expression cellulaire

dépendante des anticorps (ADCP). Néanmoins, le rôle de certains polymorphismes génétiques des FcγR dans la réponse thérapeutique à ces AcMo a été très tôt évoqué. Une étude princeps (4) a notamment démon- tré une meilleure réponse clinique et moléculaire chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire et traités par rituximab, un anticorps anti-CD20, en cas de phénotype FcγRIIIa-158VV. Ainsi, modifi er la portion Fc des AcMo par mutagenèse dirigée ou par glyco-ingénierie a été très tôt envisagé pour améliorer l’affi nité des AcMo pour le FcγRIIIa et ainsi augmen- ter l’ADCC médiée par les AcMo (5) . Depuis la fi n des années 2000, des études cliniques sur de nouveaux anticorps modifi és selon ces procédés ont débuté, et ont conduit à l’autorisation de mise sur le marché (AMM) de l’un d’entre eux.

Dans cet article, nous reviendrons sur la structure et les fonctions des diff érents FcγR, ainsi que sur les diff é- rents polymorphismes génétiques pouvant infl uencer l’effi cacité clinique des AcMo. L’exemple du polymor-

FcγR : structures, fonctions et expression

Chez l’homme, 3 classes de FcγR ont été mises en évi- dence : FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) et FcγRIII (CD16). Le clonage moléculaire des récepteurs a mis en évidence diff érentes formes de FcγRII (FcγRIIa, FcγRIIb et FcγRIIc) et de FcγRIII (FcγRIIIa et FcγRIIIb) dont la structure et les fonctions varient.

Structures et fonctions des FcγR

Les FcγR sont des glycoprotéines membranaires appar- tenant à la superfamille des immunoglobulines. Ils sont caractérisés par une chaîne α comportant une portion extracellulaire composée de 2 ou 3 domaines immuno- globuliniques apparentés, reliés par un peptide connec- teur, et responsables de la liaison aux IgG. Cependant, des diff érences dans leurs portions intramembranaire et intracytoplasmique permettent aux diff érents FcγR d’avoir diff érentes fonctions cellulaires (fi gure 1) .

(3)

Le FcγRI (ou CD64) et le FcγRIIIa (ou CD16a) sont des récepteurs activateurs qui comportent dans leur portion transmembranaire un acide aminé chargé (6) permettant l’association du récepteur à une chaîne transmembranaire transductrice FcR-γ . Cette chaîne comporte sur son versant intracellulaire des motifs ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) dont la phosphorylation permet la transduction du signal et l’activation cellulaire via l’activation de kinases. L’existence de cet acide aminé chargé dans la portion transmembranaire du FcγRIIIa est indispen- sable à son expression membranaire, puisque l’absence de liaison à la chaîne FcR-γ entraîne la rétention du récepteur au niveau du réticulum endoplasmique et sa destruction par la cellule.

Le FcγRIIa et le FcγRIIc sont également des récepteurs activateurs dont la portion intracellulaire est directe- ment porteuse de motifs ITAM- like dont la phosphorylation permet l’activation cellulaire. Le FcγRIIc est notamment impliqué dans la réponse cytotoxique des cellules NK déclenchée par le FcγRIIIa.

Le FcγRIIb est le seul FcγR inhibiteur connu (7) . En eff et, sa portion intracellulaire comporte un motif ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif) dont la phosphorylation active des phosphatases cellulaires responsables de l’inhibition de l’activation des cellules du système immunitaire. Le FcγRIIb permet notamment l’inhibition des voies de signalisation du BCR dans les lymphocytes B en présence de complexes immuns (8) et l’endocytose de ces complexes immuns par les cellules myéloïdes.

Enfi n, la structure du FcγRIIIb est atypique. En eff et, ce récepteur ne comporte pas de domaine transmembranaire du fait de la présence d’un codon stop dans le cinquième exon de sa séquence codante. Il est donc lié à la membrane par une ancre à glycosylphosphatidyl- i nositol (GPI), permettant sa localisation dans les radeaux lipidiques membranaires. Il joue essentiel- lement un rôle de coopération positive avec les autres récepteurs malgré son absence de capacité de transduction du signal.

L’hétérogénéité structurale de ces récepteurs est accentuée par l’existence de variants d’épissage, permettant notamment la synthèse de formes solubles de ces récepteurs (9) .

Expression cellulaire et affi nité des FcγR

Les récepteurs à la portion Fc des IgG sont localisés à la surface de la majorité des effecteurs myéloïdes du système immunitaire et de quelques cellules lymphoïdes. Chacun des récepteurs peut être exprimé par plusieurs types cellulaires. D’ailleurs,

la co expression de récepteurs activateurs ou inhi- biteurs à la surface d’une même cellule permet une régulation précise de la stimulation cellulaire (10) . Certaines cytokines, comme l’interféron gamma (IFNγ), permettraient également de réguler cette activation (figure 1, p. 75) [11] .

L’activation de ces récepteurs passe par la fi xation de la portion Fc des IgG. L’interaction FcγR/Fc a pu être étudiée par cristallographie (12) . La portion Fc de l’IgG se fi xe au domaine extracellulaire proximal et au peptide de connexion situé entre les 2 domaines extracellulaires. Le FcγRI a une forte affinité pour les IgG monomériques (2 ) , tandis que les FcγRII et FcγRIII ont une meilleure affi nité pour les complexes immuns solubles ou les cellules opsonisées par les IgG. Cependant, chaque récepteur a une affinité variable pour les IgG, et notamment aux diff érentes sous-classes d’IgG (IgG 1 à 4). Une étude menée par une équipe de l’Institut Pasteur a permis d’obtenir une vue d’ensemble des diff érents FcγR pour chaque sous-classe d’IgG (13) . Elle a démontré l’absence de restriction des FcγR pour une sous-classe d’IgG, en dehors des IgG2, qui ne sont pas fi xées par les FcγRI et les FcγRIIIb (fi gure 2).

Après fi xation de la portion Fc, les FcγR migrent vers les radeaux lipidiques pour permettre la transduction du signal (14) . La phosphorylation des motifs ITAM ou ITAM- like permet le recrutement de protéines kinases de la famille Src ou Syk et le déclenchement de cascades de phosphorylation de plusieurs substrats : phospholipase C (PLC), PI3 kinase (PI3K) ou encore MAP kinase (MAPK) [10] . Cependant, la réponse cellulaire est diff érente si la transduction du signal s’eff ectue via les motifs ITAM de la chaîne FcR-γ ou via les motifs ITAM- like (15) . Diverses voies de signalisation intracellulair e peuvent donc être activées, pouvant mener à diverses réponses cellulaires : ADCC via l’exocytose d’enzymes cytolytiques (16) , ADCP (17) , présentation antigénique et réponse immunitaire adaptative via l’activation des lymphocytes T auxiliaires (CD4+) ou cytotoxiques (CD8+) stimulés par les cellules présentatrices d’anti- gènes (18) , sécrétion de cytokines modulatrices de la réponse immunitaire (19) .

Polymorphisme des FcγR et réponse aux AcMo

La synthèse des FcγR humains est assurée par 8 gènes FCGR , tous localisés sur le chromosome 1. Ils sont le siège de nombreux polymorphismes nucléotidiques (fi gure 1, p. 75).

(4)

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. V - n° 2 - avril-mai-juin 2016 77 Généralités sur le polymorphisme génétique

des FcγR

Le génome humain comporte 3 gènes FCGR1 (FCGR1A, FCGR1B et FCGR1C) localisés au niveau des locus 1p23 et 1q21. Cependant, seul le FCGR1A est capable de coder pour le FcγRI. En eff et, la séquence codante des 2 autres gènes comporte un codon stop dès l’exon du troisième domaine extracellulaire, empêchant la synthèse de récepteurs membranaires fonctionnels (20) . Peu de données sont disponibles sur l’impact fonctionnel et clinique du polymorphisme du FCGR1A (21, 22) . Les gènes codant pour les autres FcγR (FCGR2A, FCGR2B, FCGR2C, FCGR3A et FCGR3B) sont localisés au niveau du locus 1q23.3. Ces gènes sont particulièrement sujets aux polymorphismes génétiques, essentielle- ment de type SNP (Single Nucleotide Polymorphism) et CNV (Copy Number Variation) , conduisant à diff érents allotypes. Un certain nombre de ces polymorphismes conduisent à une plus grande susceptibilité à certaines infections, maladies auto-immunes, mais également à une variabilité de la réponse aux AcMo. Ainsi, le polymorphisme FcγRIIa-R131H du FCGR2A , situé au niveau d’une zone d’interaction avec les IgG (23) , est responsable d’une susceptibilité accrue aux maladies

auto-immunes comme la maladie de Kawasaki (24) ou la rectocolite hémorragique (25) . Le polymorphisme FcγRIIb-I232T remplace une isoleucine du domaine transmembranaire du FcγRIIb par une thréonine et rend impossible sa translocation vers les radeaux lipidiques.

L’allèle FcγRIIb-232T diminue ainsi l’eff et inhibiteur du FcγRIIb sur le BCR, qui favoriserait une maladie lupique, mais conférerait un eff et protecteur vis-à-vis du paludisme (26) . Un intron variant du FCGR2C a été récemment associé à une meilleure protection contre le VIH-1 dans un essai vaccinal (27) . Un autre polymorphisme de l’exon 3 du FCGR3B code pour 2 variants du système HNA-1 (Human Neutrophil Antigen 1) : HNA-1a et HNA-1b (28) . Le premier variant ayant une meilleure affi nité pour les IgG1 et IgG3, il permet une phagocytose plus effi cace des cibles opsonisées par ces sous-classes d’IgG (29) . Le HNA-1a est ainsi asso- cié à un eff et protecteur vis-à-vis du lupus érythéma- teux systémique, à l’inverse du HNA-1b (30) . D’autres études ont démontré l’importance du polymorphisme de FCGR2 et FCGR3 dans la susceptibilité à d’autres maladies auto-immunes comme la granulo matose de Wegener (31) , ainsi qu’à d’autres agents infectieux comme le méningocoque (32) .

Figure 2. Affi nités des FcγR en fonction des diff érentes sous-classes d’IgG, d’après les données publiées par P. Bruhns et al. (13).

10 000 000

1 000 000

100 000

FcγRI FcγRIIa-131H FcγRIIa-131R FcγRIIb

FcγRIIc FcγRIIIa-158F FcγRIIIa-158V FcγRIIIb-NA1 FcγRIIIb-NA2 10 000

Affinité : Ka (M-1)

(5)

Polymorphisme du FcγRIIIa et réponse aux AcMo

Le FCGR3A présente également diff érents polymorphismes, et le FcγRIIIa est le seul FcγR exprimé à la fois par les cellules Natural Killer (NK) et les macrophages, les 2 acteurs cellulaires de l’ADCC. Décrit pour la pre- mière fois en 1989 (33) , le polymorphisme V158F est

lié à un SNP de l’exon 4 remplaçant une thymine par une guanine en position 558 de l’ADN codant. Il induit la substitution d’une valine par une phénylalanine au niveau du second domaine immunoglobulinique du FcγRIIIa, aff ectant ainsi la liaison aux IgG (34) . Il a d’ailleurs été démontré que le variant 158V améliorait l’affi nité du FcγRIIIa pour les IgG1 et IgG2 (13) . Ainsi, le variant 158F a été associé à une augmentation du

Tableau. Infl uence du polymorphisme FcγRIIIa-158V/F sur l’effi cacité des AcMo d’isotype IgG1.

Auteurs Pathologie Traitement Patients Conclusion

Rituximab : anticorps monoclonal IgG1 anti-CD20 Cartron et al. (4)

Lymphomes folliculaires

Rituximab 49 Génotype FCGR3A-158VV associé à une meilleure réponse clinique et moléculaire

Ghesquières et al. (36) Rituximab +

CHOP* ou CVP* ou FCM* 460 Pas de diff érence de survie globale ou de survie sans progression en fonction du génotype

Ghielmini et al. (37) Lymphomes folliculaires et lymphomes à cellules du manteau

Rituximab 222 Génotype FCGR3A-158VV associé à une meilleure survie sans événement dans le lymphome folliculaire, mais pas dans le lymphome à cellules du manteau

Kim et al. (38)

Lymphomes diff us à grandes cellules B

R-CHOP* 113 Génotype FCGR3A-158VV associé à un meilleur taux de réponse globale

Liu et al. (39) R-CHOP* 731

(méta-analyse) Génotype FCGR3A-158FF associé à une réduction de la survie sans progression, sans eff et sur la survie globale et la réponse globale

Treon et al. (40) Maladie de Waldenström Rituximab 58 Génotype FCGR3A-158FF associé à une diminution du taux de réponse globale

Quartuccio et al. (41) Polyarthrite rhumatoïde Rituximab 212 Génotype FCGR3A-158VV associé à une meilleure réponse Alemtuzumab : anticorps monoclonal IgG1 anti-CD52

Lin et al. (42) Leucémie lymphoïde

chronique (rechute) Alemtuzumab 36 Pas de diff érence du taux de réponse globale en fonction du génotype

Cétuximab : anticorps monoclonal IgG1 anti-EGFR (récepteur de l’Epidermal Growth Factor) Zhang et al. (43) Cancer colorectal méta-

statique (rechute) Cétuximab 39 Génotype FCGR3A-158FF associé à un meilleur taux de réponse globale

Bibeau et al. (44) Cancer colorectal (rechute)Cétuximab + irinotécan 69 Génotype FCGR3A-158VV associé à un meilleur taux de réponse globale

Trastuzumab : anticorps monoclonal IgG1 anti-HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) Musolino et al. (45)

Cancer du sein méta- statique HER2+

Trastuzumab + taxane 54 Génotype FCGR3A-158VV associé à un meilleur taux de réponse globale et à une meilleure survie sans progression

Hurvitz et al. (46) Trastuzumab 1 189 Pas de diff érence de survie sans maladie en fonction du géno-

type Infl iximab : anticorps monoclonal IgG1 anti-TNFα (Tumor Necrosis Factor α)

Moroi et al. (47) Maladie de Crohn Infl iximab 102 Génotype FCGR3A-158VV associé à un meilleur taux de réponse biologique

* CHOP : cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone.

* R-CHOP : rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone.

* CVP : cyclophosphamide, vincristine, prednisone.

* FCM : fl udarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone.

(6)

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. V - n° 2 - avril-mai-juin 2016 79 action directe avec les IgG, l’infl uence du polymor-

phisme FcγRIIIa-V158F sur la réponse thérapeutique des AcMo a été rapidement évoquée. Une étude princeps publiée en 2002 (4) a mis en évidence une meilleure réponse clinique et moléculaire chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire,traités par rituximab et homozygotes FcγRIIIa-158VV, par rapport à ceux porteurs du variant 158F. Depuis, un certain nombre d’études ont montré des résultats similaires avec le rituximab ou d’autres AcMo d’isotype IgG1 utilisés dans les cancers ou les maladies auto- immunes. Ces résultats n’ont cependant pas toujours été confi rmés (tableau [36-47] ) . Ces études ont permis de postuler que ces patients avaient une meilleure réponse aux AcMo d’isotype IgG1 parce qu’ils avaient une meilleure ADCC liée à une plus grande affi nité de l’AcMo pour le FcγRIIIa-158VV exprimé par les cellules NK et les macrophage s (48) .

Le FCGR3A présente aussi un polymorphisme tri- allélique, modifi ant une leucine (L) en position 48 par une arginine (R) ou une histidine (H), dans le premier domaine Ig- like . Ce polymorphisme infl uence égale- ment l’affi nité du FcγRIIIa aux IgG (meilleure affi nité pour les allèles 66R et 66H) [49] , et a été associé à une augmentation du risque de glomérulo néphrite lupique dans la population afro-américaine (50) . Cependant, le polymorphisme V158F infl uence la fi xation des IgG, indépendamment du polymorphisme en position 48 (51) , et les études centrées sur ce dernier polymorphisme n’ont pas permis de mettre en évidence un impact clinique chez les patients traités par AcMo (40) .

Conséquences biologiques

et développement de nouveaux anticorps

Si les AcMo ont révolutionné la prise en charge des maladies auto-immunes (52) et des cancers (53) , les taux de rechutes de ces maladies restent importants, et certains patients développent des pathologies résis- tantes à ces anticorps (54) . Par ailleurs, l’eff et clinique du polymorphisme des FcγR souligne l’importance de ces récepteurs dans les mécanismes d’action des AcMo, notamment via l’ADCC. Ainsi, afi n d’améliorer les résultats thérapeutiques de ces molécules, de nouveaux anticorps ayant une meilleure affi nité pour les FcγR ont été développés.

le mécanisme d’ADCP (57) . Les capacités cytolytiques de ces anticorps sont également améliorées via la fi xation au FcγRIIIa, permettant une ADCC jusqu’à 100 fois plus effi cace in vitro (58) . Certains d’entre eux − comme l’ocaratuzumab, un anticorps monoclonal humanisé anti-CD20 − ont eu un développement clinique (59) . Du fait de la modifi cation de la séquence peptidique de la molécule, ces anticorps présentent un risque théorique d’immunogénicité.

La seconde piste d’amélioration de l’interaction IgG/

FcγR passe par la modifi cation de l’oligosaccharide N-glycane, fi xé au niveau de l’Asn297 du domaine CH2 de la portion Fc des IgG1. En eff et, cette chaîne joue un rôle important dans la fi xation des immunoglobulines aux FcγR (60) . Une étude a mis en évidence que l’absence de résidu fucose dans cette chaîne permettait une amélioration de la fi xation de ces anticorps aux FcγRIIIa, et ce, quel que soit le polymorphisme FcγRIIIa- 158V/F (61) . Des anticorps pauvres en fucose ont été développés par l’industrie pharmaceutique, parmi les- quels l’ublituximab (62) ou l’obinutuzumab (63) . In vitro, l’obinutuzumab, un anticorps anti-CD20 de type II, a aussi démontré, outre une ADCC augmentée, une affi - nité supérieure à celle du rituximab pour le FcγRIIIb (64) , l’absence de modulation du CD20 membranaire ou encore l’induction d’une mort cellulaire directe non cas- pase-dépendante via l’adhésion homotypique (65, 66) . Les essais de phase I de cet anticorps ont montré un profi l de tolérance proche de celui du rituximab (67) et l’obinutuzumab a récemment obtenu une AMM en association au chlorambucil en première ligne dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) chez les patients non éligibles à la fl udarabine (68) .

Conclusion

En fi xant la portion Fc des immunoglobulines G, les FcγR permettent une régulation fi ne de l’activation des eff ecteurs cellulaires du système immunitaire, inné et adaptatif. Ils jouent ainsi un rôle capital dans les divers mécanismes d’action des AcMo recombinants, comme le rituximab, utilisés dans le traitement de certains cancers ou de maladies auto-immunes. Cependant, la réponse clinique à ces traitements peut être expliquée par le polymorphisme génétique de ces glycoprotéines membranaires, et notamment par les variants 158F et

(7)

158V du FcγRIIIa. De nouveaux anticorps monoclonaux ayant une meilleure affi nité pour les FcγR sont en cours de développement, soit par modification de leur séquence protéique, soit par glyco-ingénierie. Ces nou- velles molécules pourraient ainsi permettre d’obtenir de meilleurs résultats dans le traitement des cancers et des maladies auto-immunes. L’impact en termes d’eff ets indésirables à distance de ces AcMo devra cependant

être évalué. L’obinutuzumab, un anticorps monoclonal anti-CD20 afucosylé, a récemment obtenu une AMM dans le traitement des patients atteints de LLC, après un essai de phase III l’ayant comparé au rituximab (essai CLL-11) [68] . D’autres pistes, comme l’association au GM-CSF (69) ou à des traitements immunomodulateurs (lénalidomide) [70] , constituent des voies d’optimisation

de l’utilisation de ces AcMo. ■

L. Gabellier déclare ne pas avoir de liens d'intérêts en relation avec cet article.

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