MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
DECEMBRE 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
DECEMBRE 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
JANVIER ET NOVEMBRE 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
DECEMBRE 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
MARS 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
MARS 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M‘barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
MARS 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
DECEMBRE 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M‘barek* Radiologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat
NOVEMBRE 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
NOVEMBRE 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
JANVIER 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
NOVEMBRE 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
DECEMBRE 2000
Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
DECEMBRE 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
JANVIER 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
JANVIER 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
DECEMBRE 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech
OCTOBRE 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef * Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
DECEMBRE 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
MARS 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
OCTOBRE 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
DECEMBRE 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
MAI 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
* Enseignants Militaires FEVRIER 2013
Pr.AHID Samir Pharmacologie
Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie
Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr.RATBI Ilham Génétique
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie
Pr.REDA Karim * Ophtalmologie
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie
Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
AVRIL 2013
Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M‘hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
Au Nom d’Allah.
A ma très chère mère Bouchra
A qui je dois tout, et pour qui aucune dédicace ne saurait exprimer mon profond amour, ma gratitude, ni mon infinie reconnaissance.
Merci pour l’ampleur des sacrifices et des souffrances que tu as enduré pour mon éducation et pour mon bien être.
Tes prières et ta présence à mes côtés ont été pour moi d’un grand soutien moral tout au long de ma vie et de mon cursus.
Puisse Dieu le tout Puissant te préserve, t’accorde santé, bonheur, quiétude d’esprit et te protège de tout mal afin que je puisse te rendre un minimum de ce que je te dois et
que ce modeste travail soit un début de mes récompenses envers toi. je t’aime MAMAN.
A mon très cher père Abderrahmane
Aucun mot ne saurait exprimer l’amour et le profond respect que j’ai pour toi. Ceci est le fruit de tes encouragements, de ton amour et de tes innombrables sacrifices pour faire de moi quelqu’un de meilleur. Tu m’as transmis ta force de travail, ton sérieux,
ton perfectionnisme, mais aussi ta
grande sensibilité. En témoignage de mon immense admiration, mon profond amour et de ma grande reconnaissance pour tout ce que tu as fait pour moi depuis ma naissance et tout au long de ces longues années. Je te dois tout, et j’implore le tout puissant de te
prêter longue vie et bonne santé pour que je puisse te combler de bonheur. Je t’aime PAPA.
A mon très cher frère Yassir
Avec qui je partage les mêmes passions,
Je ne peux exprimer à travers ces lignes tous mes sentiments d’amour et de tendresse envers toi.
Je t’aime et je serai toujours là pour toi.
Que Dieu te protège et te réserve le meilleur avenir, et puisse l’amour et la fraternité nous unissent à vie.
A la mémoire de mes très chers grands-parents maternels et paternels
Que Dieu les accueille en sa sainte miséricorde.
J’aurai tant aimé que vous soyez à mes côtés ce jour. Vous êtes toujours dans mon cœur.
A la mémoire de mon oncle Toufik et ma tante Fatima
A mes oncles, mes tantes, mes cousines et mes cousins maternels et
paternels et toute la grande famille,
cette famille spéciale unie et solidaire, J’aurais aimé vous rendre hommage un par un.
Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mes affections les plus sincère. Que Dieu tout puissant vous protège et vous procure bonheur et prospérité
.
A mon très cher cousin, frère et collègue Taha,
Pour ta présence à chaque fois que j’en avais besoin, ta gentillesse, tes conseils judicieux et tes encouragements durant toutes ces années, je te dédie ce travail en
l’expression des sentiments profonds que je te porte.
On a entamé cette aventure ensemble, et nous voilà maintenant qu’on la termine ensemble. C’est grâce à notre union qu’on a pu passer les obstacles
et arriver à ce jour là. Merci pour tout.
A mon très cher Ami d’enfance et frère Nabil,
Déjà vingt ans passés ensemble, et je me rappelle toujours du premier jour qu’on s’est rencontrés (je me rappelle aussi de la gifle à la classe).
Tu étais l’ami sur qui je pouvais compter à tout moment. J'avais souvent besoin de ton aide, de ton soutien et de tes conseils et à chaque fois tu étais là pour répondre présent.
T’es un membre de la famille et tu le sais bien.
C’est une occasion de te rappeler à quel point je t’admire, et de te remercier pour tout. Que notre amitié soit éternelle. Aloha !
A mon très cher ami Yassine Malek,
Je n’oublierai jamais tous ces nombreux moments passés ensemble dès notre première rencontre, surtout notre passage à Bayt Al Maarifa durant lequel j’ai appris
énormément de choses à tes côtés. Merci pour tout frère.
A mon très cher ami, frère Ahmed Yassine,
C’est vrai qu’on se connaissait pas avant, mais une seule année passée avec toi sous le même toit était suffisante pour s’assurer que t’es un ami en or.
Je suis chanceux de te connaitre.
Merci pour tous ces bons moments Bastawissi. Merci 429. Que notre amitié demeure pour toujours.
A mes très chers amis et collègues,
Soultana, Marzouki, Maach, Maghat, Marzak, El Allami, EL Moudden, Boutaj… et à tous les autres.
Que notre amitié demeure pour toujours.
A Mme la directrice Fanida et à tous mes enseignants de l’école El
Hassania
A
notre maître et président de thèse
Monsieur le Professeur Mimoun Zouhdi
Professeur de Microbiologie
L’honneur que vous nous accordez en présidant ce travail, n’a d’égal que notre
profonde gratitude et reconnaissance.
Veuillez trouver ici, cher maître, l’expression de notre haute estime et notre
grand respect.
A
notre maître et Rapporteur de thèse
Monsieur le professeur Yassine Sekhsokh
Professeur de Microbiologie
Vous m’aviez fait l’honneur de me confier ce travail, qui n’aurait pu se faire
sans vos précieuses directives et vos judicieux conseils.
Je tiens à vous exprimer ici toute ma gratitude pour votre grande disponibilité et
votre immense gentillesse.
Veuillez accepter cher maître, l’assurance de ma profonde estime et ma vive
reconnaissance.
A
notre maître et juge de thèse
Madame le professeur S.EL Hamzaoui
Professeur de microbiologie
Vous avez accepté avec sympathie de siéger dans ce jury afin de juger mon
travail.
C’est un grand honneur que vous me faites et je vous en remercie grandement.
Veuillez recevoir Cher maitre l’expression de mon profond respect et de notre
A
notre maître et juge de thèse
Monsieur le professeur A. Gaouzi
Professeur de pédiatrie
Vous avez accepté de siéger parmi le jury de notre thèse. Ce geste dénote non
seulement de votre gentillesse mais surtout de votre souci du devoir envers vos
étudiants.
Veuillez accepter Monsieur le Professeur, ma profonde reconnaissance et mes
remerciements les plus sincères.
Soyez assuré que c’est une fierté pour nous de vous compter parmi les membres de
notre jury.
A
notre maître et juge de thèse
Madame le professeur S.Tellal
Professeur de biochimie
Nous sommes infiniment sensibles à l’honneur que vous nous faites en acceptant
de juger notre travail.
Vous avez fait preuve d’une grande disponibilité et d’une grande gentillesse.
Veuillez trouver, cher Maître, dans ce modeste travail, l’expression de notre
LISTE
Liste des abréviations
18-FDG : Fluorodésoxyglucose (18F)
ADN : Acide désoxyribonucléique
ADNr : ADN ribosomique
ARN : Acide ribonucléique
ARNr : ARN ribosomique
Gêne rpoB : Gêne ARN polymérase
IHC : Immunohistochimie
IRIS : Syndrome inflammatoire de reconstitution immune
IRM : Imagerie par résonnance magnétique
MAI : Mycobacterium avium intracellulaire
ME : Microscope éléctronique
MEB : Microscope éléctronique à Balayage
MET : Microscope éléctronique à transmission
MW : Maladie de Whipple
NBI : Imagerie en bande étroite
OGD : oeso-gastro-duodénale
PCR : Polymerase chain reaction
PET-Scan : Tomographie par émission de positrons
PR : Polyarthrite rhumatoide
ST : Sprue tropicale
Liste des figures
Figure 1: Aspect microscopique (optique et électronique) d'une biopsie duodénale d'un sujet
atteint de la MW ... 7
Figure 2: Arbre phylogénétique indiquant les relations entre certaines bactéries à Gram
positif et T. whipplei. ... 10
Figure 3: Toilettes des maisons à Dielmo et Ndiop (Sénégal) ... 12 Figure 4: Modèle pour la pathogenèse de la MW ... 19 Figure 5: Coloration par l'acide périodique de Schiff (PAS) positive d‘une biopsie duodénale
d‘un malade atteint d‘une MW (×100) [114]. ... 32
Figure 6: Résultats représentatifs d‘analyses PCR imbriquées pour la détection directe de «T.
whippelii ‖16S 23S de types espaceurs d‘ADNr dans des échantillons cliniques sur des gels d‘agarose colorés au bromure d‘éthidium. ... 33
Figure 7: Valeur prédictive devant la suspicion de la MW. ... 35 Figure 8: Immunohistochimie spécifique réalisée avec des anticorps polyclonaux de lapin
anti- T. whipplei montrant la présence de T. whipplei à partir d‘une biopsie duodénale réalisée chezun patient atteint d‘une maladie de Whipple (×100) ... 37
Figure 9: a- Image de T. Whipplei obtenu par microscopie électronique à transmission : taille
de la barre 200 nm (flèche). b- Microscopie électronique montrant la paroi trilamellaire caractéristique de la maladie de Whipple. ... 38
Figure 10: Western-blot utilisant une protéine déglycosylée de 110 kDa permettant de
différencier chez les sujets ayant une PCR T. whipplei positive dans les selles, les patients atteints d‘une maladie de Whipple (à gauche) des patients porteurs asymptomatiques (à droite). Le premier antigène de T. whipplei utilisé est non déglycosylé alors que le second est déglycosylé ... 40
Figure 11: a. Une endoscopie en lumière blanche à haute résolution a révélé une muqueuse
pâle avec des plaques érodées érythémateuses intermittentes dans le duodénum. b. Villosités intestinales qui paraissaient œdémateuses et légèrement aplaties. c. Un examen histopathologique a montré de multiples macrophages positifs à l‘acide periodique de Shiff dans la lamina propria. ... 42
Figure 12: Aspects caractéristiques des adénopathies mésentériques et rétropéritonéales de la
maladie de Whipple. ... 43
Figure 13: PET-Scan au 18 FDG montrant l'hyperactivité métabolique de l'ensemble des
masses du mésentère ... 44
Figure 14: Aspect comparatif du PET-scanner au 18FDG, réalisé initialement six mois après
le début du traitement (A), puis après 20 mois de traitement antibiotique (B), montrant une amélioration du métabolisme cérébral en particulier au niveau du cortex fronto-mésial bilatéral et du cortex cingulaire antérieur (flèche bleue), du cortex orbitaire (flèche rouge) et des régions centrales (flèche blanche)... 45
Figure 15: Algorithme diagnostique de la MW ... 46 Figure 16: Dernières stratégies thérapeutiques pour traiter la MW ... 54
Liste des tableaux
Tableau I : Historique concernant la MW et T.Whipplei ... 6 Tableau II : Circonstances cliniques de la MW ... 20 Tableau III : Manifestations cliniques de la MW selon cinq séries historiques ... 22 Tableau IV : Tests utilisés dans la surveillance d‘un patient atteint de la MW ... 56
INTRODUCTION ... 1
I. HISTORIQUE ... 3 II. ÉPIDÉMIOLOGIE ... 7
1. Agent pathogène... 7 1.1. Caractéristiques morphologiques et tinctoriales... 7 1.2. Caractérisations moléculaire ... 8 2. Modes de transmission ... 11 3. Réservoir ... 13 4. Répartition géographique ... 14 III. PHYSIOPATHOLOGIE ... 15 1. Facteurs favorisants ... 15 1.1. Sexe ratio ... 15 1.2. Prédisposition génétique ... 16 1.3. Facteurs bactériens ... 16 2. Rôle immunologique ... 17
IV. DIAGNOSTIC CLINIQUE ... 20
1. Maladie de Whipple « classique » ... 20 2. Manifestations associées ... 21 2.1. Manifestations articulaires ... 22 2.2. Manifestations digestives ... 24 2.3. Manifestations neurologiques ... 24 2.4. Manifestations cardiaques ... 27 2.5. Manifestations pulmonaires ... 28
2.6. Manifestations oculaires ... 28 2.7. Manifestations granulomateuses ... 29 2.8. Autres manifestations ... 29
V. DIAGNOSTIC PARACLINIQUE ... 30
1. Biologie ... 30 1.1. Non spécifique : Biologie standard ... 30 1.2. Biologie spécifique ... 31 1.2.1. Histologie par la coloration à l‘acide périodique de Schiff (PAS) ... 31 1.2.2. Biologie moléculaire : Polymerase chain reaction (PCR) ... 32 1.2.3. Immunohistochimie ... 36 1.2.4. Microscope électronique ... 37 1.2.5. Culture ... 39 1.2.6. Sérologie ... 39 2. Imagerie ... 41 2.1. Endoscopie ... 41 2.2. Scanner abdominal ... 42 2.3. PET-Scan ... 43 3. Démarche diagnostique ... 45
VI. DIAGNOSTIQUE DIFFERENTIEL ... 47
1. Maladie coealique ... 47 2. Maladie de Crohn avec arthrite réactionnelle ... 47 3. Arthrite rhumatoide séronégative ... 48 4. Sarcoidose ... 48
5. Sprue tropicale ... 49 6. Entéropathie à Mycobacterium avium-intracellulaire (MAI) ... 49
VII. EVOLUTION – COMPLICATIONS ... 51 VIII. TRAITEMENT ... 53 IX. PRÉVENTION ... 57
CONCLUSION ... 58 RÉSUMÉS ... 60 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ET WEBOGRAPHIQUES ... 64
1
2
La maladie de Whipple (MW) est une infection bactérienne, chronique, systémique due à un agent pathogène appelé Trophyrema Whippleii ; auparavant rare mais devenant de plus en plus fréquente.
Dans la forme historique classique, elle débute par une atteinte articulaire récurrente survenant chez un homme d‘âge moyen, caucasien, suivie quelques années plus tard par un amaigrissement et une diarrhée, diversement associés à d‘autres manifestations cliniques.
Son diagnostic repose essentiellement sur la confrontation anatomoclinico-biologique qui s‘appuie sur l‘analyse histologique complétée par une étude en biologie moléculaire.
Les progrès des techniques de biologie moléculaire ont permis de détecter différents types d‘infection à T. whipplei, responsables de différentes entités cliniques mais qu‘il existait également des porteurs sains de cette bactérie.
Son traitement fait recours à l‘antibiothérapie, parfois associée à l‘hydroxychloroquine, réalisant une évolution favorable, contrairement à l‘évolution spontanée qui est mortelle.
Le problème de cette maladie réside dans le polymorphisme clinique, il constitue autant de pièges diagnostiques lorsque l‘interrogatoire ne retrouve pas l‘atteinte articulaire intermittente inaugurale et que les signes digestifs sont absents ou passés inaperçus, entrainant par conséquence des complications sévères évoluant vers le décès.
Les objectifs de ce travail sont :
* Définir les caractères bactériologiques de la bactérie responsable de la MW * Diagnostiquer cliniquement et paracliniquement la MW
3
I. HISTORIQUE
-En 1907, Un pathologiste américain nommé George Hoyt Whipple, a
décrit le cas d‘un patient de 36 ans, présentant des arthralgies migratrices, de la diarrhée avec un syndrome de malabsorption, un amaigrissement et des adénopathies mésentériques. Le patient est décédé de sa lipodystrophie intestinale sans faire de lien avec un possible agent infectieux étiologique, considérant que la maladie était liée à un trouble du métabolisme des graisses [1].
Dès la première description de la maladie, Whipple rapporta la présence de bâtonnets de 2 nm de long présents principalement dans des vacuoles de macrophages mais il n‘en tient pas compte [1].
- En 1947, 40 ans plus tard, le premier diagnostic avant le décès du patient
a été réalisé [2].
-En 1952, l‘efficacité du chloramphénicol a été rapportée par Paulley. [3] -En 1960, Cohen et al décrivent en microscopie électronique à partir de
prélèvements de patients des structures atypiques ressemblant à des bactéries [4].
-De 1907 à 2000, différentes cas cliniques ont été rapportées dans la
littérature (environ 1000 cas décrits) [5].
-En 1991, Wilson et al ont pu, à partir de prélèvements de patients atteints
de maladie de Whipple, séquencer partiellement l‘ARN 16S ribosomique d‘une bactérie jusque là inconnue [6].
4
-En 1992, le précèdent travail fût confirmé par Relman et al. [7] et a amené
au premier nom de la bactérie T. whippelii, du Grec trophi (nourriture) et eryma (barrière) en raison de la malabsorption constatée. Cette séquence correspondait à une bactérie non caractérisée jusqu‘alors se situant au sein des Actinomycetes, parmi d‘autres bactéries retrouvées en priorité dans l‘environnement [8].
-En 1999 les progrès de la biologie moléculaire ont permis de séquencer
partiellement cette bactérie [9].
-En 2000, T. whipplei a été cultivée pour la première fois sur des
fibroblastes humains pulmonaires, à partir d‘une valve cardiaque d‘un patient pris en charge pour une endocardite à hémoculture négative [10].
Depuis, de nombreux isolats (à partir de liquide céphalorachidien, prélèvements sanguins, valve cardiaque, ganglions, biopsie duodénale, liquide synovial et muscle squelettique) ont pu être ainsi obtenus par cette technique [11-13].
-En 2003, les génomes complets de deux souches différentes de T. whipplei
ont été séquencés [15,16] Le séquençage a révélé un petit chromosome circulaire (inférieur à 1 Mbase). L‘analyse a montré également que les voies de biosynthèse de 16 acides aminés sont manquantes ou incomplètes chez T.
whipplei. Des recombinaisons de régions codant pour les protéines
membranaires sont probablement responsables de la production d‘une grande variété de protéines membranaires. Grâce à celles-ci, T. whipplei pourrait échapper au système immunitaire [16]. Les connaissances génomiques ont permis de mettre au point un milieu axénique (qui ne comprend pas de cellules de mammifères) en ajoutant les acides aminés manquants [17].
5
-En 2008, 24 génotypes différents de la bactérie ont été découverts, suite à
l‘extraction de l‘ADN de 39 souches, issues de prélèvements (patients et porteurs sains), [18] de sujets originaires d‘Europe (France, Suisse, Allemagne, Italie, Autriche) et du Canada. C‘est là que les chercheurs sont arrivés à la conclusion, qu‘il existe une grande variabilité génétique du T. whipplei et qu‘il n‘existe pas de lien entre un tableau clinique et un génotype : un même génotype pouvant être retrouvé chez un porteur asymptomatique, chez un patient atteint de Maladie de Whipple classique ou chez un patient atteint d‘une endocardite isolée.
Au final, ce n‘est que près d‘un siècle après la première description clinique (Tableau 1) que la bactérie responsable de cette maladie a pu être cultivée pour la première fois [19]. Lors de sa caractérisation, son nom officiel a été modifié pour T. whipplei [20].
La MW est principalement connue pour se manifester par des arthralgies associées à des troubles digestifs, notamment une diarrhée chronique [21-25]. C‘est une maladie qui est décrite comme fatale en l‘absence de traitement antibiotique. Les progrès des techniques de biologie moléculaire ont permis de comprendre qu‘il existait différents types d‘infection à T. whipplei [25,26], responsables de différentes entités cliniques mais qu‘il existait également des porteurs sains de cette bactérie.
6
Tableau I : Historique concernant la MW et T.Whipplei [14]
Date Avancée Personne
1907 Première description de la maladie Whipple
1949 Développement de la coloration au PAS pour le
diagnostique Paulley
1952 Premier cas montrant l‘efficacité de l‘antibiotique Chears and Ashworth 1961 Microscope électronique montrant la présence des
bactéries dans les macrophages
Yardley and Hendrix 1991 Séquençage partielle de l'ARN16S d'une bactérie
jusque l‘inconnue Wilson et al. 1992
Confirmation de la séquence de l'ARN 16S ribosomique,
Et premier nom de la bacterie Trophyrema Whippleii
Relmann et al.
2000 Première culture du bacille responsable de la maladie de
Whipple Raoult et al.
2001
Première caractérisation phénotypique, et nouveau
nom : Trophyrema Whipplei La Scola et al.
2003 Séquençage complet de deux génomes provenant de deux différentes souches de Whipplei
Bentley et al. Raoult et al. 2008
Découverte de la grande variabilité génétique de la bactérie et de la non existence de relation entre un
tableau clinique et un génotype
Liw, Fenollar et al.
7
II. ÉPIDEMIOLOGIE
1. Agent pathogène
1.1. Caractéristiques morphologiques et tinctoriales
Figure 1: Aspect microscopique (optique et électronique) d'une biopsie duodénale d'un sujet atteint de la MW [28].
-A Gauche (G): microscopie optique d'une biopsie duodénale digérée par des diastases et colorée par l'acide périodique de Shiff (PAS), dans les macrophages les inclusions Magenta représentent les parois cellulaires de
T.Whipplei et partiellement dégradés.
-A Droite (D) : microscopie électronique d'une biopsie duodénale, montrant la paroi cellulaire trilamellaire caractéristique de T.Whipplei.
L'étude de l'agent responsable de la MW est restée très limitée jusqu'à récemment, car les milieux de culture utilisés en routine dans les laboratoires de microbiologie clinique ne permettaient pas l‘isolement de T. whipplei [27].
En I' absence de cultures fiables, sa caractérisation était essentiellement basée sur l‘analyse morphologique des bactéries au microscope optique et sur différentes propriétés de coloration.
8
La coloration à l'argent montre des bacilles avec un diamètre de 0,2 – 0,3 micromètres, et un longeur de 0,8 – 2 micromètres, à coloration Gram négative
ou positive (selon les auteurs) et non acido-alcoolo résistants.
La coloration par l'acide périodique de Schiff (PAS) est fortement positive, et met en évidence les bacilles même lorsqu‘ils sont à l‘intérieur des macrophages (Image1gauche).
L'analyse par microscopie électronique montre une ultra structure particulière de la paroi cellulaire, considérée comme spécifique de T. whipplei, se présentant en trois zones de densité électronique distinctes :
-Une fine couche externe de forte densité, -Une couche intermédiaire de faible densité et
-Une fine couche interne de forte densité, entourant étroitement la membrane cytoplasmique (Image 1 droite) [28].
Néanmoins, l‘envahissement de la muqueuse de l‘intestin grêle par des macrophages spumeux à granulations PAS-positifs reste en pratique quasi-pathognomonique de la MW, en cas de doute, les techniques de biologie moléculaire peuvent confirmer l‘identification du germe.
1.2. Caractérisations moléculaire
Longtemps il a été impossible de cultiver l‘agent étiologique de la maladie de Whipple. Ainsi, sa première identification a été faite sur la base de l‘amplification et du séquençage d‘une partie de son gène codant pour l‘ARNr 16S [29]. Ce gène fait partie de l‘opéron ARNr, phylogénétiquement hautement conservé, la comparaison de sa séquence ADN avec les informations disponibles pour d‘autres bactéries permet de calculer la position phylogénétique de la
9
bactérie à l‘étude. Le séquençage de ce gène a été complété l‘année suivante [30] jusqu‘à 1321 nucléotides, permettant de classer cette bactérie parmi les actinomycètes, sous-divisions des bactéries Gram-positives dont l‘ADN est riche en guanine et cytosine (G+C).
Cette position phylogénétique a été réévaluée et précisée après la détermination de la quasi-totalité de la séquence de l‘ARNr 16S (1495 nucléotides) [31].
Selon cette séquence, T. whipplei se situe entre les actinomycètes de la famille des Microbacteriaceae et de la famille des Cellulomonadaceae [31], l‘ensemble faisant partie de l‘ordre des Actinomycetales, sous classe des Actinobacteridae, classe des Actinobacteria, phylum Actinobacteria phy.nov. [32].
10
Figure 2: Arbre phylogénétique indiquant les relations entre certaines bactéries à Gram positif et T. whipplei.
11
2. Modes de transmission
Pour plusieurs raisons, il a longtemps été spéculé que T. whipplei a une source environnementale : la présence de l'ADN de la bactérie dans des échantillons d'eaux usées [33]; la parenté phylogénétique de T. whipplei avec les actinomycètes, qui sont essentiellement des micro-organismes environnementaux, en particulier du sol mais aussi des sédiments d'eau douce et de mer [34]; et la forte proportion d'agriculteurs parmi les premiers signalés, font penser que l'exposition au sol est l'un des voies d‘infection possible.[34]
La présence de T. whipplei dans les stations d'épuration peuvent suggérer un éventuel réservoir environnemental de la bactérie, qui peut simplement résulter de l'excrétion de la bactérie à partir des échantillons de selles de patients.
Nous avons identifié une région d'endémie au Sénégal avec une incidence élevée de T. whipplei chez l‘homme. Nous avons essayé de réaliser une étude exhaustive en collectant des échantillons environnementaux de cette région qui peut indiquer un réservoir possible et / ou le mode de transmission.
Plusieurs découvertes soutiennent la théorie de la transmission interhumaine [36], incluant l‘existence de clones spécifiques de T. whipplei, non seulement parmi la population de Dielmo et Ndiop [35], mais aussi chez les enfants lors d‘épisodes de Gastro-entérite à T. whipplei [37], et chez les membres de la famille des personnes positives à T. whipplei [38], et parmi les personnes sans abri dormant dans les mêmes lieux.
12
Après avoir analysé les questionnaires, le seul facteur significativement associé à la circulation de T. Whipplei dans un foyer familial est le manque de toilettes.
Ainsi, la relation entre le manque d'installations sanitaires et la détection de
T. whipplei dans les maisons soutient la théorie de transmission interhumaine de
la bactérie, par les mains à partir des excréments humains [36].
Tropheryma whipplei est connu pour être viable dans les selles de l'homme
et dans la salive, ce qui suggère que la bactérie pourrait être transmise par les voies oro-fécale et oro-orale [39,40].
Le réservoir prédominant de T. whipplei actuellement identifié se trouve chez l'homme. Les humains constituent la seule source de T. whipplei parmi ces populations sénégalaises chez qui la bactérie est très répandue. L‘accès limité aux toilettes et l'exposition aux fèces humaines peuvent faciliter la transmission oro-fécale de T. whipplei.
13
3. Réservoir
T. whipplei est une bactérie ubiquitaire de l‘environnement notamment
retrouvée dans les égouts en Allemagne [42] et à Marseille.
Ces dernières années, de grandes différences de prévalence du portage asymptomatique de T. whipplei ont été observées. La prévalence du portage dans les selles a été rapportée chez environ 1 à 11% dans la population générale [43,44].
Plus précisément en France, ce portage a été estimé entre 2 à 4% dans la population générale [44] contre 12% chez les égoutiers de fond [44]. En Autriche, 26% des égoutiers ont été détectés comme porteurs sains de la bactérie dans les selles [43].
Dans deux villages du Sénégal, ce portage a été retrouvé chez 30% des enfants âgés de huit mois à deux ans et chez 44% des enfants âgés de deux à dix ans [46]. Concernant la prévalence du portage asymptomatique de T. whipplei dans la salive, des résultats discordants ont été publiés. Street et al. en 1999 ont retrouvé 40% de polymerase chain reaction (PCR) positive dans la salive [46], mais il existait des faux positifs .En effet, en 2007, il a été montré que les amorces utilisées, permettaient également l‘amplification de Capnocytophaga gingivalis et Actinomyces odontolyticus, ce qui explique (en raison de l‘absence de séquençage systématique lors de ce travail) la fréquence des faux positifs [47].
En France, le portage asymptomatique est évalué à 0,2% dans la population générale et à 2,2% chez les égoutiers [44]. Les personnes porteuses de la bactérie dans la salive le sont aussi dans les selles.
14
On remarque donc que T. whipplei semble être une bactérie banale présente de façon ubiquitaire dans l‘environnement [48], et que le réservoir actuel est l‘homme.
4. Répartition géographique
Environ 1000 cas de la MW ont été rapportés dans la littérature [49], mais aucune estimation précise de la fréquence de la maladie n‘est disponible.
La répartition est mondiale mais il semble exister une grande variabilité géographique de la prévalence des infections à T.whipplei. En France, il existe également une prévalence variable, la région Rhône-Alpes étant l'une des régions de plus forte prévalence d‘endocardite à T. whipplei.
Le taux de contagion au Sénégal a été évalué à 44% des enfants de moins de 8ans [50] le pathogène peut donc constituer un problème de santé publique majeur en Afrique dans les années à venir pour une maladie qui était considérée comme rare, cantonnée aux pays du Nord.
Au Maroc, le centre d'épidémiologie de rabat ne dispose pas de donnée épidémiologique concernant la MW du fait de sa rareté.
Quelques observations ont été rapportés dont un cas parmi 100 cas de diarrhées chronique observés en Médecine C du CHU Avicenne entre 1979 et 1981, ainsi que 2 observations parmi 153 cas en Médecine A entre 1981 et 1990 sans pour autant avoir la certitude de diagnostic, la MW n'est considéré que comme un diagnostic à évoquer devant des diarrhées chroniques inexpliquées et est rapidement écartée.
15
III. PHYSIOPATHOLOGIE
1. Facteurs favorisants
Seulement un nombre limité des porteurs développent la MW, on suppose donc que les facteurs hôte, bactériens et environnementaux peuvent tous contribuer à la pathogenèse de cette maladie [51,52].
1.1. Sexe ratio
La prévalence est plus élevée chez les hommes que chez les femmes avec un ratio de 8: 1 selon le diagnostic microscopique classique [53, 54].
Le fait qu'il y ait plus des hommes que des femmes pourrait être lié à une prédisposition liée à l'X, bien que cette dernière n'a pas encore été prouvé.
Il se peut que les hommes aussi que les femmes soient susceptibles de la maladie de façon égale, mais que la maladie est moins symptomatique chez les femmes vu les différences immunologiques [55, 56].
Alternativement les hommes pourraient être plus exposés à la bactérie que les femmes.
Depuis l‘introduction du diagnostic basé sur la PCR sur T. whipplei, plusieurs études menées en Allemagne ont montré une augmentation relative de la prévalence chez les femmes de 13% à 20% [57], d'autant plus que le taux d'incidence global de la maladie de Whipple est resté stable au cours des ans [58]. S‘il s‘agit d‘une véritable augmentation de la prévalence chez les femmes, elle peut être causée par un mode de vie modifié entraînant une exposition accrue des femelles à la bactérie.
16
1.2. Prédisposition génétique
Il existe plusieurs preuves d‘une prédisposition génétique à la MW.
Il a été démontré que plusieurs gènes liés au système immunitaire sont en corrélation avec la susceptibilité à la maladie. Comme décrit précédemment, l‘héritage lié à l'X de gènes régulateurs impliqués dans l'expression des cytokines pourrait être le facteur responsable [59, 60].
La contribution de ce défaut immunologique est probablement spécifique, car les patients atteints de la maladie de Whipple ne semblent pas souffrir d'autres infections que la population en général [61].
Les antigènes HLA sont aussi des facteurs de risque contributifs. Dans une étude, 26 patients ont été positif pour HLA DRB1 * 13 et / ou DQB1 * 06 [62-66].
Le profil génétique des cytokines de 111 patients allemands et de 22 patients italiens ont été analysés. Ces patients avaient tous une sécrétion diminuée du facteur TGF-1 (Transformig Growth Factor), et une prodution élevée d'IL-4 [65]. Rappelons que L‘IL-4 est connue pour réguler négativement l‘IL-12 et la sécrétion de l‘interféron gamma (IFN-) [67], tandis que TGF-1 active le sous-ensemble Th17 [68].
1.3. Facteurs bactériens
T. whipplei crée un milieu anti-inflammatoire, empêchant ainsi une réponse
immunologique efficace [68-71]. Cela conduit à la survie bactérienne et réplication et propagation de la bactérie dans la muqueuse. On pense alors que les bactéries traversent le système lymphatique par les canaux lymphatiques et les ganglions lymphatiques et finissent par se retrouver dans la circulation
17
sanguine, entraînant une propagation systémique de la bactérie [72, 73].
2. Rôle immunologique
Les macrophages jouent un rôle central dans la physiopathologie de la MW, ils intériorisent la bactérie T. Whipplei mais semblent incapables de la tuer.
Cela est dû en partie à une diminution, induite par les bactéries, de l'expression de CD11b par ces macrophages, ce qui entraîne une présentation inappropriée de l'antigène par les macrophages et les cellules dendritiques [69, 74].
Il en résulte un environnement immunologique avec une expression accrue de l'IL-10, du CCL-18 (ligand de la chimiokine CC 18) et du TGF et une faible expression de l'IL-12 et de l'IFN [59, 67, 68, 69, 70, 75, 76].
Dans cet environnement, les macrophages ayant ingéré T. whipplei souffrent d'une altération de la maturation des phagosomes et d'une expression réduite de la thiorédoxine, les empêchant de tuer les bactéries et de présenter leurs antigènes [77,78]. En conséquence, la différenciation des cellules Th1 est insuffisante, ce qui est nécessaire pour une réponse efficace contre T. whipplei.
Parmi d‘autres processus, la bactérie interfère avec la différenciation des cellules CD4 naïves en cellules Th2, qui en résulte que le système immunitaire ne peut plus éliminer l‘infection et que la bactérie l‘utilise pour se multiplier dans les macrophages et se répandre dans tout le corps [67, 69, 70, 78, 79].
De plus, il existe une activité accrue des cellules T régulatrices dans l'intestin et le sang, ce qui entraîne une augmentation des concentrations locales de TGF et d'IL-10, favorisant encore l'environnement immunosuppresseur [68].
18
Avec une réponse Th2 accrue, on pourrait s'attendre à une augmentation de la production d'anticorps. Paradoxalement, le titre des immunoglobulines M (IgM) et des IgG spécifiques chez les patients atteints de la MW est très faible, voire inexistant, par rapport aux porteurs ne présentant pas de symptômes [80, 81]. Cela peut être dû à la variation de l'antigène bactérien et / ou au masquage de la détection immunologique, leur permettant ainsi d'échapper au système immunitaire humoral [82].
Alors que les titres d'IgM et d'IgG sont faibles, les titres d'IgA chez les patients sont généralement beaucoup plus élevés que chez les porteurs. Cependant, une application de diagnostic basée sur ces résultats n'a pas encore été validée.
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Figure 4: Modèle pour la pathogenèse de la MW
Une maturation inappropriée des cellules présentatrices d'antigène, provoquée par la présence d'interleukine 10 et d'interleukine 16, ainsi que la présence d'absences d'interféron γ et d'interleukine 12, pourraient conduire à une présentation insuffisante de l'antigène et inhiber la stimulation de l'antigène spécifique des cellules T-helper-1 (Th1) tout en stimulant la prolifération des cellules T régulatrices (Treg). Par la suite, les macrophages au sein des tissus touchés sont activés alternativement, permettant la persistance de Tropheryma
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IV. DIAGNOSTIC CLINIQUE
1. Maladie de Whipple « classique »
L‘infection par T. whipplei revêt un large spectre de présentations cliniques allant de l‘absence de symptômes à une combinaison de manifestations articulaires, intestinales, neurologiques, ophtalmologiques, cardiaques ou encore pulmonaires, la bactérie pouvant affecter tout organe [84].
La maladie de Whipple évolue le plus souvent en deux phases [85], séparées d‘un délain moyen de 6 ans. L‘élément clinique clé de la phase initiale semble être les arthralgies mais d‘autres signes divers et non spécifiques sont possibles. Les signes classiques de la phase d‘état sont l‘amaigrissement et/ou la diarrhée mais d‘autres manifestations pouvant toucher l‘ensemble des organes sont possibles [85].
Les circonstances cliniques au cours desquelles la MW doit être évoquée sont résumées dans le Tableau II.
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Par ordre de fréquence décroissante, l‘entrée dans la maladie se fait par une atteinte articulaire (67 % des cas), digestive (15 % des cas), par des signes généraux (14 % des cas) ou par des manifestations neurologiques (4 % des cas) [87].
Dans la grande majorité des cas, une atteinte articulaire intermittente précède de plusieurs années l‘apparition des autres manifestations cliniques de la maladie. Lorsque le diagnostic est posé, dans la forme classique historique, définit par l‘atteinte histologique de l‘intestin grêle, les signes cliniques typiques sont articulaires et digestifs mais un ensemble d‘autres organes peuvent être touchés [88].
2. Manifestations associées
L‘atteinte articulaire touche plus de deux tiers des patients [89-92].
L‘amaigrissement est le signe digestif le plus fréquent, dans la majorité des cas associé à de la diarrhée chronique [89,91-93].
L‘atteinte neurologique survient dans 6 à 63 % des cas de MW classique [93-95].
La présence d‘adénopathies est fréquente, plus souvent au niveau mésentérique ou médiastinal, qu‘en périphérie [93].
Une atteinte cardiaque est rapportée dans 17 à 55 % des cas de MW classique : des péricardites, myocardites et endocardites ont été décrites [93].
Les atteintes pulmonaires à type d‘épanchement pleuraux, d‘infiltrat pulmonaire et d‘adénopathies médiastinales ont été aussi rapportées [93].
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Une atteinte oculaire existe chez plus de 10 % des malades avec en premier lieu des cas d‘uvéites [92, 93, 96].
La fréquence des principales manifestations à partir de séries historiques est indiquée dans le Tableau III.
Tableau III : Manifestations cliniques de la MW selon cinq séries historiques [86].
2.1. Manifestations articulaires
Une atteinte articulaire précède le diagnostic en moyenne de 6,7 ans chez les trois quarts des patients [97]. La description de l‘atteinte articulaire est importante car c‘est à ce stade que le rhumatologue ou l‘interniste doit envisager le diagnostic même en l‘absence des autres signes cardinaux de l‘infection [88, 98]. La plupart des patients présente une atteinte articulaire intermittente, itérative et migratrice, oligo- ou polyarticulaire avec résolution ad integrum entre les crises. Les arthrites sont plus fréquentes (46–61 % des cas) que les
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arthralgies (26–54 % des cas). L‘atteinte articulaire touche surtout les grosses articulations, l‘atteinte des petites articulations est beaucoup plus rare et jamais isolée [97]. Une atteinte digestive associée, histologique ou par amplification génique, est retrouvée dans la très grande majorité des cas à ce stade [99]. Chez un homme d‘âge moyen, la survenue d‘épisodes intermittents de polyarthrite ou d‘oligoarthrite inexpliquée des grosses articulations doit conduire à envisager le diagnostic même en l‘absence de symptôme digestif [97]. Bien que moins fréquente, une polyarthrite chronique est également possible [97]. Pour l‘immense majorité des patients, la polyarthrite respecte les petites articulations, est non destructrice et ne s‘accompagne pas de facteur rhumatoïde. Quelques patients développent des destructions radiologiques. Les formes destructrices sont le fait d‘une évolution prolongée sans traitement et correspondent à des arthrites septiques où T. whipplei a pu être isolée à partir de cultures de prélèvements articulaires [98]. Un pincement articulaire carpien, radiocarpien, tarsien ou des grosses articulations avec des géodes sous-chondrales est possible. Une évolution vers l‘ankylose est tardive mais évocatrice. Celle-ci concerne essentiellement les articulations carpo-métacarpiennes, carpiennes et tarsiennes. Les lésions sont bilatérales et symétriques et souvent prises à tort pour celles d‘une polyarthrite rhumatoïde séronégative pour le facteur rhumatoïde. L‘atteinte axiale est moins fréquente que l‘atteinte périphérique. Elle s‘accompagne souvent de manifestations articulaires périphériques. Bien que l‘examen note souvent une limitation de la mobilité rachidienne, des syndesmophytes, une ankylose des sacro-iliaques ou des articulations interapophysaires postérieures sont rarement rapportées.
