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31
UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
ET
PHARMACIENS
PROFESSEURS :Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr.
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique
Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM
Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale
Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique
Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique
Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
0.
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
MARS 2014
ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique
BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie
BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique
EL KABBAJ DRISS Néphrologie
EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie
HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique
HASSANI AMALE Pédiatrie
HERRAK LAILA Pneumologie
JANANE ABDELLA TIF Urologie
JEAIDI ANASS Hématologie Biologique
KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique
LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie
MAKRAM SANAA Pharmacologie
OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique
RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV
SABRY MOHAMED Cardiologie
SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne
TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique
*
Enseignants MilitairesDECEMBRE 2014
ABILKACEM RACHID' Pédiatrie
AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale
BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation
BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale
BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie
BOUCHRIK MOURAD Parasitologie
DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique
DOBLALI TAOUFIK Microbiologie
EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie
EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation
EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie
FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique
JAHIDI MOHAMED O.R.L
LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie
OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique
SABIR MARIA Psychiatrie
AOUT 2015
Meziane meryem Dermatologie
Tahri latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale
EL ASRI FOUAD Ophtalmologie
ERRAMI NOUREDDINE O.R.L
NITASSI SOPHIA O.R.L
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Louange et Grâce à Allah tout puissant, qui m’a inspiré et qui m’a
guidé dans le bon chemin. Je vous dois tout ce que je suis, et ce que je
serai devenue.
A la mémoire de mes grands-parents paternels et maternels
Qui ont été toujours dans mon esprit et dans mon cœur, je suis sûr
que vous êtes fières de moi aujourd’hui.
Puisse Dieu tout puissant vous accorder sa clémence, sa
miséricorde et vous accueillir dans son Saint paradis.
A mes chers parents
Tous les mots du monde ne sauraient exprimer l’immense amour
que je vous porte, ni la profonde gratitude que je vous témoigne pour
tous les efforts et les sacrifices que vous n’avez jamais cessé de
consentir pour mon instruction et mon bien-être.
C’est à travers vos encouragements que j’ai opté pour cette noble
profession, et c’est à travers vos critiques que je me suis réalisée.
J’espère avoir répondu aux espoirs que vous avez fondés en moi.
Je vous rends hommage par ce modeste travail en guise de ma
reconnaissance éternelle et de mon infini amour.
Vous résumez si bien le mot parents qu’il serait superflu d’y
ajouter quelque chose.
A mon cher frère Raby et son épouse Imane
En témoignage de mon amour et de ma profonde admiration.
Que Dieu vous protège et vous prête bonne santé et longue vie.
Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de
Joie et de réussite.
A ma chère sœur Mariam
L’unique sœur que j’ai au monde, toujours présente pour moi,
merci pour ta générosité, ta bonté, ta gentillesse et toutes ces belles
choses qui te rendent spéciale et unique pour moi.
Tu es ma petite sœur valeureuse et tu le resteras pour toujours.
Je te souhaite un avenir plein de joie, de bonheur, de réussite et de
sérénité.
A mon cher frère Mohammed
Merci pour toute l’ambiance dont tu m’as entouré, pour toute la
spontanéité et ton élan chaleureux.
Merci à ta présence et ton amour, qui donnent du goût et du sens à
notre vie de famille.
A ma très chère amie Sara
Tu as toujours été pour moi l’amie, la sœur et la confidente sur qui
je peux compter. La vie m’a fait un très beau cadeau en faisant de toi
Mon amie…
Je te souhaite tout le bonheur et le succès que tu mérites.
A ma très chère amie Houda
Pour ton soutien, tes encouragements et ta belle compagnie, je te
remercie sincèrement et je te souhaite un bonheur éternel.
A mes chères amies
Fatima boutaibi, chaymaa, ghita, khawla, hanan, kawtar, ilham
koba, fatima zahra kheilo
En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les
moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce travail et je
vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur.
A Notre Maître et Président DE Thèse
Monsieur A. MASSRAR
Professeur d’hématologie
Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous faites en
acceptant la présidence de notre jury de thèse.
Votre culture scientifique, votre compétence et vos qualités
humaines ont suscité en nous une grande admiration, et sont pour vos
élèves un exemple à suivre.
Durant notre formation, nous avons eu le privilège de bénéficier de
votre enseignement et d'apprécier votre sens professionnel.
Veuillez accepter, cher Maître, l'assurance de notre estime et notre
profond respect.
A Notre Maître et Rapporteur de Thèse
Madame S. BENKIRANE
Professeur d’hématologie
Nous tenons à vous déclarer nos remerciements les plus sincères
pour avoir accepté de diriger ce travail et avoir vérifier à son
élaboration avec patience et disponibilité.
Votre dévouement au travail, votre modestie et votre gentillesse
imposent le respect et représentent le model que nous serons toujours
heureux de suivre. Mais au-delà de tous les mots de remerciements que
nous vous adressons, nous voudrons louer en vous votre amabilité,
votre courtoisie et votre générosité.
Ce fut très agréable de travailler avec vous pendant cette période.
Puisse ce travail être à la hauteur de la confiance que vous nous
A Notre Maître et Juge de Thèse
Madame M. NAZIH
Professeur d’hématologie biologie
Vous nous faites un immense plaisir en acceptant de juger notre
thèse.
Qu’il nous soit permis de témoigner à travers ces quelques lignes
notre admiration à la valeur de votre compétence, votre rigueur ainsi
que votre gentillesse, votre sympathie et votre dynamisme qui
demeureront pour nous le meilleur exemple.
Que ce travail soit une occasion de vous exprimer notre gratitude,
de respect et d’admiration les plus sincères.
A Notre Maître et Juge de Thèse
Monsieur A. DAMI
Professeur de biochimie
Nous sommes très heureux de l’honneur que vous nous faites en
acceptant de juger notre travail.
Votre présence est pour nous, l’occasion de vous exprimer notre
admiration de votre grande compétence professionnelle et de votre
généreuse sympathie.
Liste des abréviations
ADN : Acide Désoxyribonucléique ADP : Adenosine DiPosphate Ala : Alanine
Apo E : Apolipoproteine E Arg : Arginine
Asp : Aspartate AT : Anthithrombine
AVC : Accident Vasculaire Cérébral AVK : Antivitamines K
Calu : Calumene
CPIC : Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium CYP 450: Cytochromes P450
EP : Embolie Pulmonaire EPHX1 : Epoxyde Hydrolase
FT : Facteur Tissulaire
FVN : Facteur de Von Willebrand GGCX : Gamma-Glutamylcarboxylase Gly : Glycine
IL : Interleukine
MTEV : Maladie Thromboembolique Veineuse OMS : Organisation National de la Sante
PAI : Inhibiteur des Activateurs du plasminogene PC : Protéine C
PDF : Produit de Dégradation de La Fibrine PIVKA : Proteine induced by vitamin k antagoniste PPSB : Prothrombine Proconvertine Stuart B PS : Protéine S
RE : Réticulum Endoplasmique SNP : Single Nucleotide Polymorphism
TAFI : Thrombin Activable Fibrinolysis Inhibitor TCA : Temps de Cephaline activée
TFPI : Tissu Factor Pathway Inhibitor TLE : Temps de Lyse des Euglobulines TP : Temps de Prothrombine
t-PA : Activateur tissulaire du Plasminogene TPV : Thromboses Veineuse Profondes TQ : Temps de quick
TS : Temps de Saignements TT : Temps de Thrombine TXA2 : Thromboxane A2
u-PA : Activateur urinaire du Plasminogene Val : Valine
Vit K : Vitamine K
VKOR : Vitamine K Epoxyde Réductase
Liste des figures
Figure 1 : Schéma permettant d’illustrer les 3 phases de l’hémostase. ...5 Figure 2 : Structure de la paroi vasculaire ...7 Figure 3 : La représentation schématique d’une artère...7 Figure 4 : Schéma simplifié de l'hématopoïèse et des lignées cellulaires ...8 Figure 5: structure d’un thrombocyte ...9 Figure 6 : Aspect des plaquettes après l’activation ... 12 Figure 7: schématisation du clou plaquettaire ou thrombus blanc ... 13 Figure 8 : Cascade de la coagulation in vitro ... 18 Figure 9: Processus de la coagulation in vivo ... 20 Figure 10: schématisation de la coagulation et de sa régulation ... 22 Figure 11: schématisation de la fibrinolyse ... 25 Figure 12: Photos de Messieurs Karl Henrik Dam et Edward Adelbert Doisy ... 35 Figure 13: Formule chimique des différentes formes de la vitamine K ... 36 Figure 14 : Cycle de la vitamine K et principe mode d’action des AVK. ... 40 Figure 15 : Echelle des risques hémorragiques en fonction des valeurs de l'INR ... 57 Figure 16 : Principale mutation de VKORC1 observée chez le rat dans les régions d’Europe... 67 Figure 17: Liste des aliments pouvant faire varier l’INR ... 74 Figure 18: Métabolisme des énantiomères R et S de la warfarine par les cytochromes P450 . 77
Liste des tableaux
Tableau I: Les facteurs de la coagulation plasmatique. ... 15 Tableau II: Forme galénique des antivitamines K commercialisés en France... 37 Tableau III : posologie des antivitamines K. ... 38 Tableau IV: Indications et durée de traitement recommandés par l’ANSM dans une mise au point du bon usage des médicaments AVK ... 44 Tableau V : Interactions médicamenteuses communes à tous les anticoagulants oraux ... 51 Tableau VI : Interactions médicamenteuses propres aux AVK (warfarine, acénocoumarol et fluindione) ... 52 Tableau VII : Les facteurs endogènes influençant l’INR ... 60 Tableau VIII : les aliments riches en vitamine K ... 61 Tableau IX : principales interactions décrites avec les antivitamines K ... 75 Tableau X : Exemples de mutation faux sens du gène VKORC1 détectées chez des patients nécessitant un surdosage d’AVK pour leur traitement anticoagulant ... 81 Tableau XI : Dose moyenne journalière de warfarine à l’équilibre (mg) selon le génotype du cytochrome P450 2C9 dans des populations caucasiennes ... 83 Tableau XII : Impact des polymorphismes de CYP2C9 et/ou VKORC1 sur la réponse à la warfarine ... 84 Tableau XIII: Résistance à la warfarine. Conséquences des mutations de la région codante de VKORC1 sur la dose quotidienne de warfarine à l’équilibre et l’évaluation du degré de résistance au traitement. ... 86 Tableau XIV : Tableau récapitulatif des 4 études comparant un algorithme pharmacogénétique à un algorithme clinique ... 96
Introduction ...1 Chapitre 1 : Physiologie de l’hémostase ...3
I. Introduction ...4 1. Définition ...4 2. L’hémostase lors d’une rupture vasculaire ...4 II. L’hémostase primaire ...6 1. Les acteurs de l’hémostase primaire ...6 1.1. Endothélium et paroi vasculaire ...6 1.2. Les plaquettes ou thrombocytes ...8 1.3. Facteur de von willebrand (VWF) ...9 a. Structure ...9 b. Rôle du VWF ... 10 1.4. Le fibrinogène ou facteur 1 ... 10 2. Le déroulement de l’hémostase primaire ... 10 2.1. Le temps vasculaire ... 10 2.2. Le temps plaquettaire ... 11 2.2.1. Adhésion plaquettaire ... 11 2.2.2. Activation plaquettaire ... 11 2.2.3. L’agrégation plaquettaire ... 12 III. La coagulation ou l’hémostase secondaire ... 13 1. Les acteurs de la coagulation ... 14 1.1. Les éléments cellulaires ... 14 1.2. Les éléments non cellulaires ... 14 1.2.1. Les facteurs de la coagulation ... 14 1.2.2. Les inhibiteurs de la coagulation ... 16 1.2.3. Le facteur tissulaire ... 16 2. Les différentes voies de la coagulation ... 17 2.1. Concept classique (in vitro) ... 17
2.1.2. La voie intrinsèque ou voie cellulaire ... 17 2.2. Concept actuel (in vivo) ... 18 2.2.1. Phase d’initiation ... 18 2.2.2. Phase d’amplification ... 19 2.2.3. Phase de propagation ... 19 3. Régulation de la coagulation ... 20 3.1. L’antithrombine (AT) ... 20 3.2. Le système protéine C / protéine S ... 21 3.3. Le TFPI (tissue factor pathway inhibitor) ... 21 IV. La fibrinolyse ... 23 1. Les acteurs de la fibrinolyse ... 23 1.1. Les éléments moléculaires ... 23 1.2. Les éléments cellulaires ... 24 2. Les différentes étapes de la fibrinolyse ... 24 V. Exploration de l’hémostase ou bilan d’hémostase ... 25 1. Les tests explorant l’hémostase primaire ... 25 1.1. La numération plaquettaire ... 25 1.2. Le temps de saignements (TS) ... 26 1.3. Temps d’occlusion plaquettaire (TOP) ... 26 1.4. Dosage du facteur de von willebrand ... 27 1.5. Autres tests d’exploration de l’hémostase primaire ... 28 2. Tests explorant la coagulation ... 28 2.1. Le temps de céphaline avec activateur ... 28 2.2. Le temps de quick (TQ) ou taux de prothrombine (TP) ... 28 2.3. L’international normalized ratio (INR) ... 29
3.1.2. Dosage du fibrinogène ... 30 3.1.3. Dosage des produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène ... 30 3.1.4. Dosage des D-dimères ... 30 3.2. Tests plus spécifiques : (moins utilisés) ... 31 3.2.1. Dosage du plasminogène ... 31 3.2.2. Dosage de l’α-2 anti plasmine ... 31
Chapitre 2 : Pharmacologie des antivitamines K ... 32
I. Historique des antivitamines K ... 33 II. La vitamine K ... 35 1. Les différentes formes de la vitamine K ... 35 2. Rôle physiologique de la vitamine K ... 36 III. Présentation des spécialités ... 37 IV. Posologie et durée de traitement des AVK ... 38 V. Mécanisme d’action des AVK ... 39 VI. Propriétés pharmacologiques des AVK ... 41 1. Pharmacocinétique ... 41 2. Pharmacodynamie ... 41 VII. Voies métaboliques des AVK ... 42 1. Métabolisme de la warfarine ... 42 2. Métabolisme de l’acénocoumarol ... 42 3. Métabolisme de fluindione ... 42 VIII. Indications thérapeutiques des AVK ... 43 IX. Contre-indications des AVK ... 45 1. Les contre-indications absolues, parmi lesquelles ... 45 2. Les contre-indications relatives ... 45 X. Interactions aux AVK ... 46 1. Apport alimentaire ... 46 2. Interactions médicamenteuses ... 47 2.1 Interactions pharmacodynamiques ... 47
XI. Surveillance des antivitamines K ... 54 1. Principe ... 54 2. Paramètres mesurés : TQ, TP, INR ... 54 3. Niveau d’anticoagulation optimal : l’INR cible ... 55 4. Rythme ... 56 XII. Iatrogénie des antivitamines K ... 56 1. Accidents hémorragiques ... 56 2. Accidents thrombo-emboliques ... 58 XIII. Mise en garde et précautions d’emploi ... 59 1. Les mises en garde liées à la présence d’autres pathologies ... 59 2. Les mises en garde liées à l’alimentation et aux loisirs ... 61 3. Terrains particuliers ... 62 3.1.Grossesse-allaitement ... 62 3.2.Enfant ... 63 3.3. Sujets âgés ... 64 3.4. Insuffisance rénale chronique et patient en hémodialyse ... 65
Chapitre 3 : La résistance aux antivitamines K ... 66
I. Résistance chez les rongeurs ... 67 II. Résistance chez l’homme ... 70 1. Les facteurs non génétiques de la variabilité inter-individuelle de la réponse aux AVK ... 72
1.1. Caractéristiques démographiques du patient ... 72 1.1.1. L’âge ... 72 1.1.2. Le sexe ... 72 1.1.3. Le poids /L’indice de masse corporelle ... 72
1.3.2. La variation saisonnière ... 74 1.3.3. Les interactions médicamenteuses ... 75 2. Les facteurs génétiques de variabilité dans la réponse aux AVK ... 75 2.1. Polymorphisme de CYP2C9 et réponse aux AVK : (10 à 25% de la variabilité) .. 76 2.2. Polymorphisme de VKORC1 et réponse aux AVK: (25% de la variabilité) ... 77 2.2.1. Cycle de la vitamine K ... 77 2.2.2. VKORC1 et résistance aux AVK ... 79 2.3. Polymorphismes génétiques et dose à l’équilibre ... 82 2.3.1. Influence du génotype CYP2C9 sur la dose à l’équilibre ... 82 2.3.2. Influence du génotype VKORC1 sur la dose à l’équilibre ... 85 2.4. Effet cumulé des polymorphismes de CYP2C9 et de VKORC1 ... 86 2.5. Surdosage, risque hémorragique et facteurs génétiques ... 87 2.6. CYP4F2 et réponse aux AVK ... 87 2.7. Autres gènes impliqués dans la réponse aux AVK ... 88 III. Mécanisme de la résistance aux AVK ... 89 IV. La caluménine, un autre mécanisme de résistance ... 90 V. Etude pharmacogénétique des AVK ... 91 1. Recrutement des patients ... 91 2. Génotypage ... 92 2.1. Extraction de l’ADN génomique ... 92 2.2. Génotypage de VKORC1 ... 92 VI. Intérêts de la pharmacogénétique dans la prise en charge des patients traités par AVK ... 93
VII. La conduite à tenir en cas de résistance aux AVK ... 97
Conclusion ... 98 Résumés
Les antagonistes de la vitamine k (AVK) sont régulièrement utilisés dans le traitement et la prévention des thromboses veineuses profondes, de l’embolie pulmonaire, des accidents vasculaires cérébraux et de l’infarctus de myocarde. Malgré l’arrivée récente de nouveaux anticoagulants, dont la caractéristique majeure est d’agir sur une seule cible, les AVK demeurent le traitement de référence des pathologies thrombotiques, en dehors de la phase aigue ou l’on utilise les héparines.
Ces médicaments figuraient au premier rang des médicaments entrainent des effets iatrogènes. Ils étaient responsables en France de 17 000 hospitalisations par hémorragie, avec près de 4800 décès [50].
La difficulté du maniement des antivitamines-K(AVK) tient à une grande variabilité inter et intra-individuelle de la réponse au traitement et à une marge thérapeutique étroite de ces médicaments. Depuis des décennies, il est connu que la dose à l'équilibre dépend de facteurs démographiques ou environnementaux: âge, comorbidités, pathologies intercurrentes aiguës, médicaments co-prescrits interagissant avec les AVK, apports alimentaires en vitamine K. Plus récemment, des polymorphismes génétiques, affectant l'enzyme cible des AVK ou celles du métabolisme des AVK, ont été identifiés, expliquant une part importante de la variabilité individuelle de la réponse au traitement.
La combinaison de ces facteurs peut conduire à une résistance au traitement, définie par une dose à l'équilibre élevée. Leur identification pourrait permettre l'amélioration de la prise en charge des patients sous antivitamines K.
Chapitre 1 :
I. Introduction:
1. Définition :
L'hémostase est l'ensemble des mécanismes biochimiques et cellulaires qui assurent à la fois la prévention des saignements spontanés, et l’arrêt des hémorragies en cas de lésion vasculaire [1]. Elle régule aussi bien la formation locale d’un caillot que sa dissolution [2].
2. L’hémostase lors d’une rupture vasculaire :
Lorsqu’une lésion endothéliale, même minime, se crée au niveau du système vasculaire, les acteurs de l’hémostase « s’emballent ». Ainsi l’équilibre initial bascule localement en faveur de la formation d’un thrombus dans le but de stopper au plus vite l’hémorragie causée par la brèche. On distingue trois temps dans le processus de l’hémostase :
a) L'hémostase primaire : on observe une agrégation de plaquettes qui va permettre de fermer la brèche vasculaire. On appelle cette agrégation "thrombus blanc" (ou clou plaquettaire).
b) L’hémostase secondaire (ou coagulation) qui consolide ce premier thrombus en formant un réseau de fibrine emprisonnant les globules rouges et les plaquettes (thrombus fibrino-plaquettaire ou caillot).
c) La fibrinolyse, processus limitant l’extension du caillot, puis entraînant sa destruction.
De façon concrète, dès qu’une rupture vasculaire se crée, on va observer une vasoconstriction de courte durée (environ 30 secondes), puis les phénomènes de l’hémostase primaire et secondaire se déclenchent quasiment en même temps, et vont durer 3 à 5 minutes, ce qui permet d’arrêter le saignement rapidement. Enfin, dès que le vaisseau est réparé, la fibrinolyse s’amorce, et va s’étaler sur environ 48 à 72 heures [3,4,5,6].
II. L’hémostase primaire :
1. Les acteurs de l’hémostase primaire :
1.1. Endothélium et paroi vasculaire :
Toutes les parois vasculaires de l'organisme sont constituées de trois couches et respectent un schéma identique.
L'intima est constituée d'une couche continue monocellulaire de cellules endothéliales
et du sous-endothélium, séparés par la membrane basale. Le sous-endothélium comporte des microfibrilles constituées d'un type de collagène très thrombogène (type II).
Les cellules endothéliales remplissent des fonctions multiples :
Fonctions antithrombotiques: elles préviennent l'activation de la coagulation et des plaquettes, en s'interposant de façon ininterrompue entre le sang et les substances sous-endothéliales procoagulantes (grâce aux héparanes sulfates des proteoglycanes du glycocalyx de la membrane des cellules sous endothéliales, qui charges électronégativement leurs propriétés anti-thrombogenes).
Fonctions prothrombotiques: après activation, elles deviennent le support des réactions de la cascade de la coagulation.
Propriétés de synthèse importantes : elles produisent le facteur Willebrand, la prostacycline (ou prostaglandine PGI2), le facteur tissulaire, l'activateur du plasminogène (tPA) et son inhibiteur (PAI), la thrombomoduline (glycoprotéine de surface).
La média, plus ou moins développée selon la nature du vaisseau, est essentiellement
constituée de fibres musculaires, permettant la vasoconstriction, et de fibroblastes. Elle est séparée de l'intima par la limitante élastique interne et de l'adventice par la limitante élastique externe.
L'adventice, ou circulent les vasa vasorum et les terminaisons nerveuses. Fait le lien
1.2. Les plaquettes ou thrombocytes :
Ce sont des cellules anucléées de 2 à 3 ùm de diamètre, de forme discoïde et qui ont une durée de vie de 8 à 10 jours. Produites dans la moelle osseuse, elles sont en règle générale au nombre de 150000 à 450000 / mm3 de sang.
Figure 4 : Schéma simplifié de l'hématopoïèse et des lignées cellulaires [10].
Le thrombocyte a une structure très particulière en accord avec ses fonctions primaires d’adhésion à l’endothélium et d’auto agrégation [10].
En effet, sa membrane constituée d’une double couche lipidique voit sa structure se modifier lors de l’activation plaquettaire : les phospholipides polarisés au niveau du feuillet interne sont exposés au versant externe. On y retrouve aussi des glycoprotéines qui jouent le rôle de récepteur, comme les gpIb/IX (récepteur du FVW) et les gpIIb/IIIa (récepteur du fibrinogène).
De plus son cytosquelette, composé de microtubules et microfilaments de tubuline, assure le maintien de la forme discoïde, et encercle les granules plaquettaires avant la phase de sécrétion plaquettaire.
Figure 5: structure d’un thrombocyte [11].
1.3. Facteur de von willebrand (VWF):
a. Structure :
Le facteur de von Willebrand est une glycoprotéine synthétisée au niveau des cellules endothéliales et des mégacaryocytes. Il est présent dans le plasma, dans les granules α des thrombocytes, dans les cellules endothéliales et dans le sous-endothélium.
C’est est une glycoprotéine multimérique dont le poids moléculaire est variable entre 540 à plusieurs millions de kDa en fonction du degré de polymérisation qui lui-même dépend de la localisation anatomique du vWF. Chez l’Homme sa concentration plasmatique est
b. Rôle du VWF :
Lors de lésion vasculaire, le vWF se lie aux GPIb des plaquettes et sert de pont entre les thrombocytes et le sous-endothélium. Un changement de conformation du vWF intervient durant ce processus pour faciliter ces interactions. Les multimères de haut poids moléculaire ont une efficacité plus importante en raison du nombre plus important de sites de liaison.
Dans le plasma, la liaison du vWF au facteur VIII: C’est une liaison non covalente qui permet d’assurer la stabilité du facteur VIII:C en le protégeant de la dégradation protéolytique. Toutefois il semble que, chez le Chien, ce rôle protecteur soit moins important que chez l’Homme [13].
1.4. Le fibrinogène ou facteur 1 :
Il s’agit d’une protéine soluble synthétisée par le foie et contenue dans le plasma sanguin.
Il joue un rôle important dans l’hémostase primaire car il permettra la formation de ponts inter plaquettaires définissant l’agrégat.
Il est aussi le substrat final de la coagulation : sous l’action de la thrombine, il est transformé en fibrine.
2. Le déroulement de l’hémostase primaire :
2.1. Le temps vasculaire :
C’est l’étape initiale secondaire à la constitution de la brèche vasculaire : il en résulte une vasoconstriction réduisant le calibre vasculaire qui ralentit le débit sanguin, permettant une réduction des pertes et une certaine stase circulatoire qui favorise la mise en œuvre des différentes étapes de l’hémostase. Cette vasoconstriction réflexe est permise par l’élasticité de la tunique sous-endothéliale des cellules musculaires lisses, mais aussi par le système nerveux neurovégétatif qui innerve les structures vasculaires.
Ce phénomène sera entretenu et accru par de nombreuses substances sécrétées par les cellules endothéliales ou plaquettaires activées (par exemple la sérotonine, l’endothéline, le TXA2) [10].
2.2. Le temps plaquettaire :
2.2.1. Adhésion plaquettaire :
L’adhésion plaquettaire est un phénomène passif. Elle s’effectue via des interactions spécifiques entre les récepteurs des plaquettes circulantes et leurs ligands présents au niveau du sous-endothélium qui est hautement thrombogène.
Classiquement, on décrit la liaison entre gpIb plaquettaire, par l’intermédiaire du FVW, avec les microfibrilles du sous-endothélium. Mais d’autres liaisons se font au niveau du collagène fibrillaire, notamment avec gpIa /IIa et gpVI.
Toutes ces liaisons agissent de façon coopérative afin d’optimiser l’adhésion des plaquettes et conditionnent leur activation.
A noter que les conditions rhéologiques ont un rôle dans le mode préférentiel d’adhésion :
Si les forces de cisaillement sont élevées, les plaquettes se lient préférentiellement au FVW et aux microfibrilles. Cette liaison sera forte et irréversible.
Au contraire, si les forces de cisaillement sont faibles, les autres voies seront privilégiées car la liaison au FVW sera faible et réversible [10,11,14,15].
2.2.2. Activation plaquettaire :
Figure 6 : Aspect des plaquettes après l’activation [11].
Sur le plan biochimique, une augmentation de la concentration en Ca++ dans le cytoplasme est observée. Il existe également une synthèse de molécules pharmacologiquement actives à partir de ses phospholipides membranaires, modulateurs de la signalisation plaquettaire.
L’activation aboutit à la fusion des granules avec la membrane et à la sécrétion du contenu granulaire libérant des substances pro coagulantes (facteur V, FVW, fibrinogène), proagrégantes (ADP, fibrinogène, sérotonine) ou vasomotrices (sérotonine, NO) [10].
Cette sécrétion vient donc moduler l’activation des plaquettes, mais aussi leur agrégation entre elles grâce au changement de conformation du complexe gpIIb /IIIa le rendant disponible sur le feuillet externe de la membrane plaquettaire [11].
2.2.3. L’agrégation plaquettaire :
Phénomène actif, il requiert aussi énergie et disponibilité du Ca++. Les plaquettes vont se lier les unes aux autres par l’intermédiaire du fibrinogène grâce à leur récepteur membranaire spécifique gpIIb / IIIa. Les plaquettes sont recrutées grâce à la libération des médiateurs (ADP, thrombine, prostaglandines) par les premières plaquettes activées. Cette
Figure 7: schématisation du clou plaquettaire ou thrombus blanc [16]
L’hémostase obtenue par le clou plaquettaire est fragile et temporaire et doit être consolidée par la génération d’un réseau protéique qui réalise ainsi une hémostase permanente [16].
III. La coagulation ou l’hémostase secondaire :
Le thrombus plaquettaire est maintenant formé, et l’hémorragie commence à s’arrêter Malgré tout, le clou plaquettaire reste encore fragile, c’est pourquoi il doit être consolidé: C’est à ce moment-là que le processus de la coagulation intervient.
1. Les acteurs de la coagulation :
1.1. Les éléments cellulaires :
La coagulation ne peut se dérouler sans la présence de cellules ou de substances originaires de ces cellules. Les cellules les plus importantes dans la coagulation sont les cellules endothéliales, les monocytes, les plaquettes, et les hépatocytes [17].
Les cellules endothéliales : Comme nous l’avons vu dans la partie sur l’hémostase primaire, ces cellules synthétisent le facteur tissulaire.
Les plaquettes interviennent également dans la coagulation. En effet, elles serviront de support à la coagulation. Enfin les plaquettes (tout comme les monocytes) peuvent libérer dans le milieu plasmatique de petits fragments de membrane appelés microvésicules capables d’amplifier le phénomène de coagulation.
Les fibroblastes sont également capables d'exprimer le facteur tissulaire; ils synthétisent tout comme les cellules musculaires beaucoup de facteurs impliqués dans la coagulation.
Les hépatocytes sont contre toute attente également impliqués dans la coagulation puisqu’ils sont le siège de la synthèse des facteurs de coagulation. Ceci explique les désordres hémorragiques chez les cirrhotiques ou les personnes atteintes d'une insuffisance hépatocellulaire. En effet, la synthèse des Facteurs de coagulation s’en trouve perturbée. Seul le facteur VIII fait exception à cette règle : son taux restant normal ou augmenté en cas d’insuffisance hépatocellulaire.
1.2. Les éléments non cellulaires :
1.2.1. Les facteurs de la coagulation :
Les facteurs de coagulation sont des pro-enzymes toutes synthétisées par l'hépatocyte. Ils existent toujours au moins 2 formes pour ces facteurs: une forme non active (exemple : facteur VII = Proconvertine, facteur II = Prothrombine) et une forme active
n'a de substrat spécifique. Chaque facteur à l'état activé pourra soit activer un autre facteur soit modifier certaines protéines impliquées ou non dans la coagulation. Le seul substrat vrai de la coagulation sera en fait le fibrinogène. L’ensemble de ces facteurs est repris dans le tableau ci-dessous.
Certains de ces facteurs portent des résidus gamma-carboxylés qui leur permettent de fixer le calcium et de se lier aux membranes phospholipidiques. Il s'agit des facteurs II, VII,
IX et X (habituellement désignés par PPSB du nom de leurs initiales : Prothrombine, Proconvertine, facteur de Stuart, facteur Anti-hémophilique B), et de certains inhibiteurs : protéine C, protéine S.
La γ-carboxylation nécessite la présence de vitamine K d'où le nom de facteur vitamine K dépendant. Ainsi, un patient porteur d'une avitaminose K ou recevant un traitement par AntiVitamine K aura une diminution de synthèse de ces facteurs. A la place circuleront des substances appelées PIVKA (Protein Induced by Vitamine K Absenceou Antagoniste): PIVKA II, PIVKA VII, PIVKA IX, PIVKA X : ce sont des précurseurs non carboxylés donc inactifs car leur liaison aux phospholipides en présence de calcium est impossible.
Tableau I: Les facteurs de la coagulation plasmatique [18].
N° des Nom Particularité ½ Vie
I Fibrinogène Absent du sérum 4-6 jrs
II Prothrombine Vit. K dépendant 3-4 jrs
III Facteur tissulaire
IV Calcium (Ca2+)
V Proaccélérine Absent du sérum 12-36 h
VII Proconvertine Vit. K dépendant 4-6 h
VIII Anti-hémophilique A Absent du sérum 10-16 h
IX Anti-hémophilique B Vit. K dépendant 24 h
1.2.2. Les inhibiteurs de la coagulation :
Le système de la coagulation plasmatique a tendance à s'activer spontanément, et nécessite donc de pouvoir être inhibé afin d'éviter une activation diffuse de la coagulation a l'origine d'un processus pathologique grave. Ainsi, chaque facteur active à son inhibiteur.
Les systèmes inhibiteurs sont au nombre de trois:
Le système des anti-thrombines: Il inhibe principalement le facteur II activé mais aussi le FX activé, le FIX activé et partiellement le FXI activé. Son activité anticoagulante est augmentée de façon très importante par l'héparine [10].
Le système Protéine C/Protéine S : La protéine C (PC) circule sous forme inactive. Elle peut être activée par la thrombine en Protéine C activée (PCa) à condition que la thrombine soit fixée sur un récepteur appelé la thrombomoduline. La PCa est un inhibiteur très puissant des facteurs Va et VIIIa. Son action est augmentée par une autre substance circulant dans le sang, la Protéine S (PS). Il est intéressant de noter que la PC et la PS sont des facteurs vitamine K dépendants [10].
Le TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor): On a longtemps cherché quel pouvait être l'inhibiteur du facteur VII activé. Il n'y a pas d'inhibiteur du facteur VII activé mais un inhibiteur appelé TFPI qui inhibe l'activation du facteur X par le complexe [facteur VII activé – facteur tissulaire]. Ceci explique que, dans le plasma, circule un peu de facteur VII activé [19].
1.2.3. Le facteur tissulaire :
Le facteur tissulaire (aussi appelé thromboplastine tissulaire) ou facteur III est une protéine synthétisée par les cellules endothéliales vasculaires. Il n’est donc pas au contact du sang lorsque le vaisseau est intact. Il est l'élément déclenchant et le support majeur de la coagulation. Des cellules circulantes, les monocytes, sont également capables d'exprimer le facteur tissulaire sous l'influence de cytokines (IL1, TNF) voire d'endotoxine bactérienne ou de certains antigènes.
2. Les différentes voies de la coagulation :
2.1. Concept classique (in vitro):
2.1.1. La voie extrinsèque ou voie tissulaire :
Elle utilise les facteurs tissulaires libérés lors de la lésion vasculaire. En présence de calcium et du facteur tissulaire lié aux phospholipides des membranes cellulaires, le facteur VII s’active en devenant la convertine (VIIa).
Le VIIa lié au facteur tissulaire permet d’activer le facteur X lorsque le facteur tissulaire est en excès.
Mais, en présence de peu de facteur tissulaire, le facteur VIIa pourra activer le facteur IX [20].
2.1.2. La voie intrinsèque ou voie cellulaire :
Cette voie nécessite l’intervention du système contact. Il comprend quatre facteurs (XII, XI, prékallikréine et kininogène de haut poids moléculaire). L’activation du système contact peut être déclenchée par le contact du facteur XII avec une surface chargée négativement mouillable ou certains composés biochimiques. Le facteur IX activé en présence du facteur VIII activé permet l’activation du facteur X.
La distinction de ces deux voies reste utile pour le diagnostic des pathologies de la coagulation et de leur exploration. Toutefois les travaux modernes ont montré que la voie tissulaire est prépondérante in vivo. La voie intrinsèque venant renforcer ou suppléer cette voie dans certains cas [21].
Figure 8 : Cascade de la coagulation in vitro [21]
2.2. Concept actuel (in vivo):
2.2.1. Phase d’initiation :
Lorsque l’intégrité de la paroi des vaisseaux sanguins est compromise, le facteur VII quitte la circulation et entre en contact avec le facteur tissulaire. Le facteur VII se lie alors au facteur tissulaire pour former un complexe FT - FVII. La formation de ce complexe permet ainsi l’activation du facteur VII (FVIIa) par modification conformationnelle. Il existe une petite quantité de FVII déjà activé dans le plasma mais qui, en l’absence de FT a très peu d’activité enzymatique.
A partir de la formation du complexe FT - FVII, deux voies d’activation sont possibles : Quand le FT est en excès, le complexe FT-FVIIa active directement le facteur X. cette voie peut être rapidement inhibée par l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI).
Quand le FT est en faible quantité (ou l’inhibition par le TFPI est prépondérante), le complexe FT-FVIIa active alors le FIX. L’accumulation de FIXa en présence de son cofacteur le FVIIIa, de phospholipides et d’ions calcium (complexe ténase), permettra secondairement l’activation du FX en FXa.
Le FIX ou facteur anti-hémophilique B et le FVIII ou facteur anti-hémophilique A, sont deux facteurs extrêmement importants en pathologie [19].
2.2.2. Phase d’amplification :
Quelle que soit la voie empruntée in vivo, le point central sera la génération de FX activé.
Le FXa active le FV et va former un complexe avec le FVa, en présence de calcium et des phospholipides de la membrane plaquettaire. Ce complexe, encore appelé "prothrombinase" active la prothrombine en thrombine [18].
La thrombine est une enzyme extrêmement puissante, c’est elle qui va coaguler le fibrinogène. Une molécule de thrombine peut coaguler 1000 fois son poids de fibrinogène. En outre, la thrombine catalyse sa propre formation puisque c’est elle qui active les facteurs VIII, V et XI, ce qui amplifie le phénomène. Elle active également le FXIII, qui va jouer un rôle majeur dans la stabilisation du caillot [19].
2.2.3. Phase de propagation :
Les premières traces de thrombine formées amplifient les réactions :
Activation des cofacteurs (FV et FVIII) et formation des complexes: ténase (FVIIIa, FIXa, phospholipides et Ca2+) et prothrombinase (FVa et FXa).
FXIII, qui va créer des liaisons covalentes solides entre ces monomères de fibrine. On a alors formation d’un réseau de fibrine qui emprisonne les globules rouges : le thrombus rouge définitif est ainsi formé (figure 8).
L’activation du FXIII est accélérée par la thrombine ainsi que par la fibrine.
Figure 9: Processus de la coagulation in vivo [20]
3. Régulation de la coagulation :
3.1. L’antithrombine (AT):
L’antithrombine inhibe principalement le facteur IIa, mais aussi les facteurs Xa, IXa, et XIa.
Son activité anticoagulante est augmentée de façon importante par l’héparine.
De plus, les déficits en antithrombine sont des maladies sévères responsables de thromboses à répétition [10].
3.2. Le système protéine C / protéine S :
Ce système est de découverte plus récente. Il s’agit de deux protéines synthétisées par le foie sous la dépendance de la vitamine K.
La protéine C (PC) est activée par la thrombine après liaison à la thrombomoduline exprimée par la membrane endothéliale. La protéine C activée en présence de protéine S (PS) neutralise les cofacteurs Va et VIIIa, ralentissant par-là considérablement la vitesse de génération de la thrombine.
Les personnes présentant des déficits constitutionnels hétérozygotes en protéine C et protéine
S sont à risque accru de thrombose veineuse spontanée ou en présence de facteurs de risque surajoutés [10].
3.3. Le TFPI (tissue factor pathway inhibitor):
C’est un inhibiteur plasmatique, produit par la cellule endothéliale, qui régule la voie du facteur tissulaire. Son rôle devient important après la génération de faibles quantités de FXa sur lequel se fixe le TFPI. Il se forme ensuite un complexe quaternaire Xa-TFPI-VIIa-FT. Le complexe VIIa-FT est inhibé, bloquant ainsi la production de Xa et de IXa.
Le TFPI est présent à la fois dans le sang circulant et fixé sur les glycosaminoglycanes de la paroi vasculaire. Cette fraction est probablement la plus importante à la fois quantitativement et qualitativement. Elle peut être déplacée de la paroi vasculaire par l’héparine [19].
IV. La fibrinolyse :
1. Les acteurs de la fibrinolyse :
1.1. Les éléments moléculaires :
Le plasminogène : il s’agit d’une pro-enzyme, qui est synthétisée par le foie [17]. Sous l’influence d’activateurs que nous allons décrire ci-après, il va se transformer en plasmine qui pourra ainsi dégrader le caillot de fibrine, mais qui est également capable de détruire le fibrinogène, voire d’autres facteurs de la coagulation. Son extrémité N terminale se compose de 5 structures en boucle, ayant une forte affinité pour la lysine [22]. Ces structures sont appelées LBS (Lysine Binding Site), et permettent au plasminogène de se lier à la fibrine et à l’α2-antiplasmine, car ceux-ci possèdent des groupements lysine.
Les activateurs de la plasmine : il en existe 2 principaux La voie du t-PA (activateur tissulaire du plasminogène) :
Cette molécule est synthétisée par les cellules endothéliales en état d’hypoxie, de stress ou d’agression.
La voie de l’u-PA (activateur urinaire du plasminogène ou pro-urokinase) :
La forme circulante est synthétisée par les cellules rénales et d’autres cellules parenchymateuses. La pro-urokinase s’active en urokinase au contact du caillot de fibrine [23].
Les inhibiteurs de la plasmine : là encore, il en existe 2 types :
L’α2-antiplasmine : Il s’agit de l’inhibiteur pur de la plasmine. On ne trouve normalement pas de plasmine libre dans le plasma, car si celle-ci est générée, elle va
trouve pas dans le plasma, sauf en cas de grossesse, où il devient le principal inhibiteur de la fibrinolyse. Il inhibe plutôt l’u-PA [10].
1.2. Les éléments cellulaires :
Il s'agit en particulier des monocytes et des cellules endothéliales qui synthétisent des facteurs activateurs (t-PA) ou inhibiteurs de la fibrinolyse (PAI). Lorsqu’elles sont activées, les cellules endothéliales peuvent également exprimer à leur surface des récepteurs pour le plasminogène ainsi que pour ses activateurs et inhibiteurs. Ainsi le processus de fibrinolyse sera beaucoup plus efficace lorsque des éléments cellulaires sont présents, et qu'ils permettront d'obtenir des concentrations d'activateur ou d'inhibiteur très importantes in situ.
2. Les différentes étapes de la fibrinolyse :
Pour que la fibrine se dégrade en peptides cela nécessite l’intervention de la plasmine. Cette plasmine est à l’état de plasminogène dans la circulation sanguine. La présence des facteurs IIa, XIa, XIIa, de la kallicréine et de la bradykinine sont à l’origine de l’activation de deux enzymes : la tPa et l’urokinase qui sont des activateurs du plasminogène. Il existe en parallèle des mécanismes inhibiteurs de ces phénomènes notamment par le PAI-1 et le TAFI. Une fois la plasmine formée, celle-ci va cliver les molécules de fibrine en de nombreux peptides, les PDF. Certaines molécules comme l’α2-antiplasmine sont des inhibiteurs de la dégradation de la fibrine et interviennent pour limiter la fibrinolyse [24].
