907 m/s n° 8-9, vol. 17, août-septembre 2001
B R E V E S
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BRÈVES
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■■■ Des gènes pour les dysplasies osseuses.L’épaississement des os du crâne et de la face, ainsi que l’élar-gissement des métaphyses s’obser-vent dans de nombreuses dysplasies osseuses dont le diagnostic différen-tiel peut parfois être difficile, surtout lorsque la cause moléculaire n’a pas encore été identifiée. Jusqu’à pré-sent, deux gènes seulement ont été isolés. Le premier l’a été dans la sclé-rostéose, hyperostose corticale avec syndactylie, de transmission récessive autosomique, plus fréquemment observée chez les Afrikaners. Il s’agit du gène SOST codant pour une nou-velle protéine sécrétée dont la fonc-tion est encore mal connue [1]. Le second est impliqué dans la dysplasie craniométaphysaire autosomique dominante. Cette maladie peu fré-quente (qui comporte aussi une forme récessive encore plus rare) est caractérisée par des déformations des os du crâne et de la face qui don-nent au visage un aspect léonin. Outre le préjudice esthétique, l’épaississement des os, qui provoque un rétrécissement et une compres-sion des nerfs crâniens, peut causer de sérieuses complications motrices ou sensorielles (paralysie faciale, cécité, surdité). Par analyse de ségré-gation, le gène a pu être localisé en 5p15.2-p14.1 [2]. Puis, en rassem-blant une quinzaine de familles à tra-vers le monde, deux équipes ont obtenu des résultats identiques impliquant le gène ANK, orthologue humain du gène Ank de la souris, dont une mutation non-sens est res-ponsable à l’état homozygote d’une ankylose progressive des articulations [3, 4]. Ce gène code pour une pro-téine à 10 domaines transmembra-naires intervenant dans le transport du pyrophosphate. Or, on sait que la régulation de la minéralisation des os dépend des concentrations de pyrophosphate dans le squelette (m/s 2000, n° 11, p. 1256). Ainsi, dans l’hypophosphatasie, l’augmentation du pyrophosphate extracellulaire entraîne une diminution de la miné-ralisation osseuse. Chez la souris ank/ank, l’ankylose des articulations s’accompagne d’une diminution du
pyrophosphate extracellulaire, par perte de fonction de Ank. Chez l’homme, contrairement à ce qui se passe chez la souris, c’est à l’état hétérozygote qu’apparaît le retentis-sement clinique, soit par effet domi-nant négatif, soit par effet de dosage génique. Ces mutations découvertes chez les malades se situent toutes dans le même domaine cytosolique, qui doit donc jouer un rôle particu-lier. Ces recherches sont importantes car non seulement les malades atteints de ces maladies rares pour-ront peut-être un jour bénéficier d’un traitement, mais surtout elles contribuent à une meilleure compré-hension des troubles de la minérali-sation qui, de l’arthose à la décalcifi-cation, touchent un vaste champ de la pathologie humaine.
[1. Brunkow ME, et al. Am J Hum Genet 2001 ; 68 : 577-89.]
[2. Nurnberg P, et al. Am J Hum Genet 1997 ; 61 : 918-23.]
[3. Nurnberg P, et al. Nat Genet 2001 ; 28 : 37-41.]
[4. Reichenberg E, et al. Am J Hum Genet 2001 ; 68 : 321-6.]
■■■ Mutations du gène perlécane dans certaines chondrodysplasies. Le gène codant pour le perlécane ou HSPG2 (héparane sulfate protéoglycane) est localisé en 1p36.1, dans la région subtélomérique du bras court du chromosome 1. Il s’étend sur 120 kb et contient 97 exons. Le perlécane, un protéoglycane à héparane sulfate d’environ 467 kD est un co-récep-teur du facco-récep-teur de croissance fibro-blastique FGF2. Constituant essentiel des lames basales, il a de multiples fonctions [1]. Il favorise la crois-sance des cellules tumorales et l’angiogenèse in vivo. Chez la souris, l’absence de Hspg2 provoque une chondrodysplasie sévère avec ano-malie, des corps vertébraux [2]. Or, il existe chez l’homme une chondro-dysplasie létale avec anisospondylie, micromélie et dysmorphie faciale dont le phénotype pouvait corres-pondre à celui de la souris déficiente en Hspg2. Une étude récente vient de démontrer que des malades
atteints de cette dysplasie dysseg-mentaire dans sa forme sévère, type Silverman-Handmaker avaient effec-tivement des mutations de HSGP2 devant entraîner la production d’une protéine tronquée [3]. La similitude se retrouve à l’histologie du cartilage, avec présence de calco-sphérites (cristaux phosphocalciques sphériques produits par les chondro-cytes) qui, chez la souris comme chez l’homme, ne fusionnent pas, contrairement à ce que l’on observe chez les sujets normaux. L’étude des fibroblastes des malades montre que le perlécane est présent mais se dégrade en petits fragments intracel-lulaires au lieu d’être sécrété. Dans les chondrocytes, il reste en réten-tion. On sait que le cartilage est com-posé d’une matrice extracellulaire contenant de nombreux protéogly-canes (agrécane, biglycane, perlé-cane) et que des mutations de gènes intervenant dans la sulfation des pro-téoglycanes sont cause de chondro-dysplasies : dysplasie diastrophique, achondrogenèse de type B, dysplasie spondyloépimétaphysaire (m/s 1996, n° 6, p. 833 et 1998, n° 12, p. 1455). Toutefois, les anomalies squelet-tiques sont différentes et on n’y observe pas de calcosphérites non fusionnés. Certaines mutations de ce même gène HSPG2 sont respon-sables d’une autre maladie non létale, le syndrome de Schwarz-Jam-pel de type I, dans lequel une chon-drodysplasie est associée à une myo-tonie. Ceci implique donc que le perlécane joue un rôle non seule-ment dans l’intégrité du cartilage mais aussi dans le contrôle de l’exci-tabilité musculaire. La plupart des mytotonies sont dues à des muta-tions de gènes codant pour des canaux ioniques et il est possible que le perlécane intervienne dans la modulation de l’expression ou de la fonction des canaux ioniques. [1. Praillet C, et al. Med Sci 1998 ; 14 : 421-8.]
[2. Arikawa-Hirakawa E, et al. Nat Genet 1999 ; 23 : 354-8.]
