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III BRÈVES III

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Texte intégral

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513 m/s n° 4, vol. 17, avril 2001

B R E V E S

■■■

BRÈVES

■■■

■■■ ICOS, co-stimulé. La réponse lymphocytaire T spécifique de l’anti-gène est modulée par des signaux de co-stimulation nécessaires à l’activation lymphocytaire et au développement de l’immunité adap-tative. Par exemple, l’interaction des lymphocytes T et B, lors des réponses aux antigènes T-dépen-dants, met en jeu les couples CD40 (exprimé à la surface du lymphocyte B) et son ligand CD154 exprimé par les lymphocytes T. Les autres parte-naires de cette interaction sont la molécule CD28, exprimée par le lymphocyte T, et ses ligands (B7-1 ou B7-2) présents à la surface du lymphocyte B. Un nouveau parte-naire, ICOS, a été récemment décrit [1]. Homologue de CD28, il est exprimé uniquement sur les lym-phocytes T activés et se lie spécifi-quement à un ligand (B7RP-1), pré-sent sur les cellules prépré-sentatrices de l’antigène dont les lymphocytes B. Trois équipes [2-4] ont récem-ment montré l’importance de l’interaction d’ICOS avec son ligand dans la régulation de la réponse aux antigènes T-dépendants. Les souris dont le gène ICOS est inactivé ont des populations lymphoïdes T et B normales. Cependant, après activa-tion, les lymphocytes T ICOS–/– ont

un défaut d’activation en termes de prolifération et d’expression des marqueurs CD25 et CD40 ligand (CD154). L’activation in vitro des lymphocytes B de ces souris est nor-male, éliminant un défaut intrin-sèque des lymphocytes B. Cepen-dant, in vivo, le taux sérique des anticorps IgE et IgG1 est diminué d’environ 30 % par rapport aux sou-ris normales, tandis que le taux des autres isotypes n’est pas affecté. Ceci suggère un défaut des interac-tions T-B lors des réponses aux anti-gènes T-dépendants, mais égale-ment un défaut de production de cytokines impliquées dans la com-mutation isotypique. Ceci a été confirmé après immunisation des souris. L’analyse de leurs organes lymphoïdes a pu mettre en évidence une diminution significative du nombre et de la taille des centres

germinatifs, lieux de la réponse immunitaire spécifique aux anti-gènes T-dépendants. Ainsi la molé-cule ICOS participerait à la forma-tion du centre germinatif lors des interactions lymphocytaires T et B. L’absence de commutation isoty-pique IgG1 et IgE chez ces souris est expliquée par un défaut de produc-tion d’IL-4 par les lymphocytes T

ICOS–/–. Ainsi, un blocage de

l’inter-action d’ICOS avec son ligand pour-rait inhiber les réponses TH2-dépendantes, prédominantes dans les mécanismes allergiques ou auto-immuns.

[1. Yoshinaga SK, et al. Nature 1999 ; 402 : 827-32.]

[2. Dong C, et al. Nature 2001 ; 409 : 97-101.]

[3. McAdam AJ, et al. Nature 2001 ; 409 : 102-5.]

[4. Tafuri A, et al. Nature 2001 ; 409 : 105-9.]

■■■ Plasmodium falciparum fait de

la résistance. Plasmodium falciparum infecte près de 300 millions d’indivi-dus par an dans le monde. Le seul moyen d’agir sur la morbidité et la mortalité de cette infection est la prophylaxie médicamenteuse. La chloroquine, qui est le médicament le plus utilisé pour cette prévention, a vu son efficacité limitée par l’apparition depuis la fin des années 1970 de souches résistantes en Asie du Sud-Est, en Amérique du Sud et en Afrique. La chloroquine inter-fère avec la détoxification des méta-bolites de l’hème dans les vacuoles digestives de P. falciparum et, chez les parasites résistants, l’accumula-tion de chloroquine dans ces vacuoles est diminuée. Le verapa-mil, en association avec la chloro-quine, est capable de rétablir une sensibilité à cette drogue in vitro sur des souches résistantes. Ceci évoque les mécanismes de résistance des cellules cancéreuses aux drogues antimitotiques impliquant les

p-gly-coprotéines, produits du gène mdr, inhibées par le verapamil. Des muta-tions d’un homologue de mdr, le gène pfmdr1 de P. falciparum, situé sur le chromosome 5 du parasite et codant pour la protéine pgh1 locali-sée sur les membranes lysosomiales des vacuoles digestives, ont été impliquées dans une potentielle résistance à la chloroquine in vitro. D’autres gènes, comme pfcrt, qui code pour une protéine transmem-branaire des vacuoles digestives, ont également été associés à une résis-tance à la chloroquine des souches de laboratoire. Le rôle de ces muta-tions vient d’être confirmé par une étude à large échelle sur des sujets infectés au Mali [1]. Une mutation de pfcrt (T76) a été retrouvée dans 100 % des parasites isolés chez des patients ayant une infection résis-tante à la chloroquine. Cette muta-tion était présente dans 41 % des prélèvements obtenus avant l’intro-duction du traitement, suggérant une sélection par le traitement des souches portant cette mutation. La mutation du gène pfmdr1 (Y86) a été retrouvée dans 90 % des souches des patients résistant à la chloro-quine. Ceci démontre, à grande échelle, l’implication de ces muta-tions dans la résistance à la chloro-quine et surtout la sélection de souches résistantes après traitement chez les sujets infectés. D’autre part, il semble que la mutation pfmdr1 Y86 confère un avantage de prolifé-ration aux parasites. L’analyse de la prévalence des souches mutées pour ces gènes pourrait être utile pour l’étude de la diffusion des souches résistantes à la chloroquine, et ainsi privilégier l’utilisation prophylac-tique de drogues d’autres classes dans ces régions. Ceci pourrait avoir pour effet de diminuer la préva-lence des souches mutées et per-mettre, à plus long terme, la réin-troduction dans ces régions (seule ou en association) de la chloro-quine, drogue peu coûteuse.

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