Chapitre S21-P01-C06 0060
Diagnostic et traitement
de l’insuffisance hypophysaire chez le patient adulte
C06P01-S21-DOMINIQUE MAITER
L’insuffisance hypophysaire antérieure est définie par la déficience partielle ou complète, congénitale ou acquise, d’un ou de plusieurs des axes hormonaux hypophysaires (axes somatotrope, thyréotrope, corti- cotrope, gonadotrope et lactotrope). Lorsque toutes les sécrétions sont abolies, on parle de panhypopituitarisme antérieur. Celui-ci peut ou non s’accompagner d’un déficit de la sécrétion post-hypophysaire en hormone antidiurétique (ADH), responsable d’un diabète insipide central, qui est abordé au chapitre S21-P01-C01.
C’est une affection très hétérogène causée par diverses pathologies sous- jacentes pouvant affecter la glande hypophyse elle-même, l’hypothalamus ou la tige pituitaire qui constitue le lien anatomique et fonctionnel indis- pensable au bon fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Les manifestations cliniques peuvent être modérées à sévères, en fonction du nombre d’axes hormonaux déficients, de la rapidité d’installation, de l’âge du patient et de la pathologie hypophysaire initiale.
Nous reverrons ici les principales causes d’hypopituitarisme de l’adulte. L’insuffisance hypophysaire de l’enfant est traitée au chapitre S21-P01-C07.
Épidémiologie et pronostic
La prévalence de l’hypopituitarisme dans la population générale est d’environ 50 à 100 cas par 100 000 habitants [42], mais elle est probable- ment sous-estimée. Alors que l’incidence annuelle de l’insuffisance hypo- physaire est relativement faible chez l’enfant (3 nouveaux cas par an et par million d’habitants), elle est d’environ 40 à 50 nouveaux cas par an et par million d’habitants chez l’adulte, essentiellement en rapport avec des pathologies tumorales hypophysaires [8, 31, 42]. Plus de la moitié de ces patients ont une insuffisance sévère (au moins trois déficits hormonaux).
Plusieurs études ont bien démontré que les sujets porteurs d’une insuf- fisance hypophysaire, même traitée, ont un risque de mortalité significati- vement augmenté d’un facteur 2 à 3 [8, 14, 51]. Les principales causes de décès sont cardio- et cérébrovasculaires, et le risque est particulièrement élevé chez les sujets de sexe féminin, ceux précédemment traités par chirur- gie transcrânienne ou par radiothérapie, chez les patients porteurs d’un craniopharyngiome, et ceux avec une insuffisance gonadotrope ou soma- totrope non substituées. Un diagnostic précoce et un traitement adéquat sont donc nécessaires, non seulement pour améliorer la qualité de vie du patient, mais aussi pour réduire ce risque de surmortalité à long terme.
Étiologie de l’insuffisance hypophysaire de l’adulte
Les principales causes d’hypopituitarisme antérieur sont reprises dans le tableau S21-P01-C06-I. Lorsque l’atteinte concerne plus spé-
cifiquement la tige pituitaire ou l’hypothalamus (diminution de la sécrétion des facteurs de libération ou releasing factors hypothala- miques), on note souvent une hyperprolactinémie modérée par inter- ruption du tonus inhibiteur dopaminergique. Le diagnostic étiologique repose principalement sur l’histoire clinique du patient et sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de la région hypo- thalamo-hypophysaire (Figure S21-P01-C06-1). Celui-ci sera confirmé par l’examen anatomopathologique en cas de chirurgie ou biopsie de la lésion.
Causes tumorales
Les causes les plus fréquentes d’insuffisance antéhypophysaire de l’adulte sont les tumeurs de la région sellaire ou périsellaire, constituant environ 75 à 85 % des cas selon les séries [8, 31, 42]. L’insuffisance hormonale est secondaire à une compression ou une lésion directe des cellules antéhypophysaires (on considère que plus de 75 % des cellules doivent être atteintes pour donner lieu à un déficit fonctionnel), à une compression de la tige pituitaire ou de la base de l’hypothalamus, ou plus rarement à une nécrose hémorragique de toute l’hypophyse anté- rieure (voir apoplexie hypophysaire).
Tableau S21-P01-C06-I Principales causes d’insuffisance antéhypo- physaire de l’adulte.
Tumeurs sellaires et périsellaires (et leur traitement) Adénomes hypophysaires
Craniopharyngiomes
Kystes (de la poche de Rathke, épidermoïde…)
Autres tumeurs (germinomes, méningiomes, gliomes, chordomes, lymphome, métastases…)
Lésions inflammatoires et infiltratives
Hypophysites (lymphocytaire, granulomateuse, à IgG4, secondaire aux anti-CTLA-4)
Neurosarcoïdose
Histiocytoses de Langerhans, non langerhansiennes (maladie dErdheim- Chester…)
Granulomatose avec polyangéite (Wegener) Lésions vasculaires
Syndrome de Sheehan Apoplexie hypophysaire
Anévrysme carotidien intracaverneux Lésions infectieuses
Abcès
Tuberculose, mycose, lèpre, syphilis Irradiation hypothalamo-hypophysaire
Radiothérapie pour tumeur sellaire ou périsellaire Radiothérapie cérébrale ou craniospinale Irradiation corporelle totale avant greffe Traumatisme
Traumatisme crânien, accident avec ‘coup du lapin’, section de la tige pituitaire…
Hypopituitarisme congénital
Causes génétiques (mutation des gènes POU1F1, PROP1, LHX3, LHX4, HESX1, SOX-3…)
Autres causes (hypoplasie hypophysaire, syndrome d’interruption de la tige pituitaire…)
Anti-CTLA-4 : anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4.
Les macro-adénomes hypophysaires représentent à eux seuls 60 à 75 % des cas (Figure S21-P01-C06-1a). Inversement, un macro-adénome hypophysaire se complique d’un déficit d’au moins un axe hormonal dans 30 à 80 % des cas selon le type d’adénome. En particulier, les macro-adénomes cliniquement non fonctionnels s’accompagnent d’au moins un déficit hormonal dans 80 % des cas et de panhypopituita- risme antérieur dans 25 % des cas [12]. Les micro-adénomes hypophy- saires ne donnent pratiquement jamais de déficit hormonal (à l’exception de l’insuffisance gonadotrope secondaire au microprolacti- nome ou à la maladie de Cushing).
Le craniopharyngiome est une tumeur rare, développée aux dépens de résidus embryonnaires de la poche de Rathke, avec une distribution d’âge bimodale : un premier pic chez l’enfant entre 5 et 15 ans et un deuxième pic chez l’adulte entre 50 et 75 ans [37]. Il se présente sous deux sous-types distincts : le type papillaire et le type adamantinoma- teux, dont la pathogénie est actuellement mieux comprise [10, 32]. La majorité des craniopharyngiomes de type adamantinomateux sur- viennent chez l’enfant et sont causés par une mutation du gène CTNNB1 qui encode la -caténine, conduisant à une surexpression de
la voie cellulaire WNT alors que la majorité des craniopharyngiomes de type papillaire surviennent chez l’adulte et sont dus à des mutations de l’oncogène BRAF. Il se complique d’insuffisance antéhypophysaire initiale dans 60 à 75 % des cas, mais c’est surtout après traitement par chirurgie et/ou radiothérapie qu’il entraîne quasi systématiquement un panhypopituitarisme sévère [37]. Son aspect en imagerie par résonance magnétique est souvent caractéristique (Figure S21-P01-C06-1b) avec coexistence de contingents charnus et kystiques. Il peut aussi contenir des calcifications visibles en radiologie conventionnelle ou en tomo- densitométrie. Son exérèse chirurgicale est souvent très difficile et compliquée d’une aggravation des déficits hypophysaires préexistants.
La récidive est fréquente et nécessite des traitements complémentaires (radiothérapie externe, drainage de kyste, injection intracavitaire d’yttrium 90 ou de bléomycine).
D’autres types de tumeur peuvent se rencontrer et donner une insuf- fisance hypophysaire, le plus souvent d’origine hypothalamique : kyste de la poche de Rathke ou épidermoïde, méningiome, gliome des voies optiques, dysgerminome, lymphome ou métastase (Figure S21-P01- C06-1c) [22].
Figure S21-P01-C06-1 Quelques causes d’insuffisance hypophysaire en imagerie par résonance magnétique (IRM). Coupes sagittales en pondération T1 sans (e) ou avec injection de gadolinium (a-d et f). a) Macro-adénome hypophysaire non fonctionnel très volumineux, avec extensions infrasellaire dans le sinus sphé- noïdal, suprasellaire comprimant le chiasma optique et postérieure érodant le clivus. b) Craniopharyngiome suprasellaire avec composante charnue antérieure et composante kystique postérieure empiétant le 3e ventricule. c) Métastase hypophysaire et suprasellaire d’un adénocarcinome prostatique, développée au départ de l’os sphénoïdal adjacent (démontrée histologiquement). d) Hypophysite lymphocytaire avec neuro-infundibulite associée. Noter la prise de contraste intense dans toute la tuméfaction hypophysaire. e) Apoplexie hypophysaire au stade subaigu, survenue au sein d’un macroprolactinome pendant la grossesse – noter les deux couches séparées par un niveau plan (vertical sur la photographie) : la couche supérieure, très hyperintense en pondération T1, qui contient du vieux sang riche en désoxyhémoglobine et en méthémoglobine et la couche inférieure, moins intense, qui représente un sédiment principalement constitué de globules rouges résiduels, de fibrine et de macrophages; cet aspect est pathognomonique d’une apoplexie [9]. f) Abcès hypophysaire caractérisé par une coque épaisse très inflammatoire et un centre nécrotique ; l’inflammation se propage le long de l’infundibulum vers l’hypothalamus.
Chirurgie et radiothérapie
Les traitements de ces tumeurs sellaires ou périsellaires constituent également une cause fréquente d’hypopituitarisme. La chirurgie hypo- physaire par voie transsphénoïdale peut induire des déficits hormonaux ou aggraver une insuffisance hypophysaire préexistante. Ainsi, dans une large revue de près de 5 500 cas opérés aux États-Unis entre 1996 et 2000 [7], on notait la survenue d’un panhypopituitarisme iatrogène dans 1,7 % des cas et d’un diabète insipide central post-opératoire dans 10,5 % des cas. Ce diabète insipide est heureusement le plus souvent transitoire et ne reste permanent que dans 1 à 2 % des cas.
De même, la radiothérapie conventionnelle fractionnée est encore utilisée fréquemment dans le traitement des tumeurs de la région sel- laire et suprasellaire, notamment pour éviter une récidive ou une pro- gression tumorale [17]. Son principal effet secondaire est d’induire une insuffisance hypophysaire chez plus de 50 % des patients après un délai de 3 à 10 ans, par atteinte hypothalamique prédominante. Les nouvelles techniques ciblées d’irradiation (radiochirurgie par Gamma knife, LINAC ou Cyberknife) pourraient diminuer ce risque sur- tout si le résidu tumoral irradié est à distance de l’hypothalamus, mais la survenue de déficits hypophysaires est néanmoins rapportée dans 30 à 40 % des cas [46]. Par ailleurs, toute irradiation crânienne ou faciale (pour une tumeur cérébrale, une tumeur du nasopharynx, une leucé- mie lymphoblastique aiguë ou un lymphome chez l’enfant, etc.) est susceptible d’entraîner à long terme une insuffisance hormonale hypo- physaire. Il existe une sensibilité différentielle des différentes hormones hypophysaires aux effets des radiations : la sécrétion en hormone de croissance (GH) est la première à fléchir, suivi par celle des gonadotro- phines (hormones lutéinisante [LH] et folliculo-stimulante [FSH]), puis celles de la corticotrophine (ACTH) et de la thyrotrophine (TSH). Il est probable cependant que l’insuffisance thyréotrope se développe beaucoup plus précocement, parfois même en premier lieu, mais qu’elle reste longtemps méconnue à cause des difficultés d’établir son diagnostic précoce [49].
Lésions infiltratives et granulomateuses de la région hypothalamo-hypophysaire
L’hypophysite lymphocytaire survient le plus souvent chez la femme jeune, en fin de grossesse ou pendant la période du post-partum. Elle se caractérise par des céphalées et une atteinte souvent sévère, parfois sélective, des fonctions hormonales antéhypophysaires, avec classique- ment une atteinte préférentielle des cellules corticotropes et thyréotropes, alors que d’autres cellules (somatotropes par exemple) peuvent être préservées [41]. L’IRM montre typiquement une
« masse » hypophysaire homogène englobant toute la glande et captant le produit de contraste de manière intense, avec ou sans atteinte conco- mitante de la neurohypophyse et de l’infundibulum qui peut parfois être elle-même isolée (Figure S21-P01-C06-1d). Un traitement pré- coce par glucocorticoïdes à fortes doses pourrait dans certains cas amé- liorer le pronostic de l’affection, qui est probablement de nature auto- immunitaire [16]. Cependant, dans la grande majorité des cas et quel que soit le traitement, l’inflammation hypophysaire guérit et évolue vers la fibrose mais au prix d’une insuffisance hypophysaire définitive.
Une cause récemment identifiée d’hypophysite et d’hypopituitarisme est l’administration d’ipilimumab, un anticorps monoclonal anti- CTLA-4 (anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), qui est administré dans le traitement de certains cancers, notamment les mélanomes [2].
D’autres molécules similaires (comme le pembrolizumab) peuvent aussi aboutir à cette complication.
Les atteintes hypophysaires granulomateuses peuvent se rencontrer dans le cadre d’une neurosarcoïdose, d’une infection tuberculeuse ou mycotique, d’une granulomatose avec polyangéite inflammatoire (maladie de Wegener) ou après traitement par interféron ou ribavi- rine. L’histiocytose de Langerhans, les maladies d’Erdheim-Chester ou
de Rosai-Dorfman (histiocytoses non langerhansiennes), l’hypophy- site plasmocytaire à IgG4 et l’hypophysite xanthogranulomateuse sont des maladies sévères, qui peuvent donner une infiltration inflamma- toire de la tige pituitaire et de l’infundibulum hypothalamique, en plus d’une atteinte systémique fréquente (osseuse, pulmonaire, cutanée, etc.) [16, 23]. Elles entraînent quasi toujours un diabète insipide cen- tral qui peut en être le signe révélateur.
Chacune de ces maladies inflammatoires ou de surcharge doit être traitée de manière spécifique. Un diagnostic précis est donc indispen- sable. Celui-ci nécessitera parfois une biopsie de l’infiltrat inflamma- toire, ainsi qu’un bilan exhaustif à la recherche de toute autre atteinte systémique de la maladie. Dans ce bilan, la tomographie par émission de positrons au fluoro-D-glucose marqué (18FDG-TEP) pourrait occuper à l’avenir une place de choix [28].
Pour mémoire, l’hémochromatose s’accompagne souvent d’une insuf- fisance gonadotrope et, dans une moindre mesure, somatotrope, par dépôts de fer dans ces cellules antéhypophysaires.
Atteintes vasculaires
Le syndrome de Sheehan est une nécrose ischémique de l’hypophyse (un « infarctus pituitaire ») qui survient généralement après un accou- chement hémorragique avec état de choc ayant nécessité des transfusions sanguines [20]. Son incidence est heureusement en nette diminution grâce à l’amélioration des soins obstétricaux. Sous l’effet des œstrogènes circulants, l’hypophyse antérieure s’hyperplasie progressivement en cours de grossesse et sa vascularisation importante devient parfois cri- tique. Ceci explique l’ischémie tissulaire survenant en cas de collapsus au moment de l’accouchement [20]. Le syndrome de Sheehan est typique- ment responsable d’une absence de montée laiteuse par déficit lacto- trope, de l’absence de retour spontané des cycles menstruels et du développement rapide ou progressif d’une insuffisance antéhypophy- saire le plus souvent globale. Cet hypopituitarisme antérieur est parfois diagnostiqué seulement de nombreuses années après l’accouchement, si les signes initiaux ont été ignorés par le gynécologue traitant.
L’apoplexie hypophysaire ou nécrose hémorragique de l’hypophyse est une complication redoutable qui survient généralement au sein d’un macro-adénome hypophysaire, méconnu ou traité médicalement [11].
Le saignement induit une augmentation brutale du volume tumoral, une forte augmentation de la pression intrasellaire et une irritation méningée par extravasation de sang. L’apoplexie hypophysaire est res- ponsable d’un tableau méningé brutal avec céphalées violentes, photo- phobie, troubles de la conscience et signes neurologiques déficitaires par atteinte des nerfs oculomoteurs (diplopie, ptosis, etc.). Une insuf- fisance hypophysaire définitive se développe dans trois quarts des cas [11]. L’insuffisance corticotrope peut conduire à un collapsus cardio- vasculaire avec hyponatrémie et décès si elle n’est pas rapidement trai- tée. Le diagnostic repose sur la clinique, la tomodensitométrie (en phase aiguë) et l’IRM hypophysaire qui montre typiquement une tumeur hémorragique dont les caractéristiques en pondérations T1 et T2 vont évoluer en fonction du temps et de la formation de méthémo- globine et désoxyhémoglobine (Figure S21-P01-C06-1e) [9]. Une décompression neurochirurgicale urgente est de mise en cas de symp- tômes neurologiques ou de signes méningés sévères ainsi que l’instau- ration d’emblée d’une corticothérapie à visée à la fois substitutive et anti-inflammatoire (hydrocortisone par voie intraveineuse, 200 mg/
24 h en continu ou 50 mg/6 h). Dans certains cas moins sévères, un traitement conservateur peut être envisagé, surtout si le diagnostic a été tardif et que la phase aiguë est passée [11].
Abcès hypophysaire
L’abcès hypophysaire est exceptionnel [18]. Il peut être primaire, compliquer une chirurgie hypophysaire ou être une des manifestations d’une infection systémique. Le germe n’est pas retrouvé dans près de la
moitié des cas. Typiquement, il se présente comme une masse doulou- reuse, nécrotique avec coque très inflammatoire (Figure S21-P01- C06-1f). Un panhypopituitarisme est quasi la règle dans ces lésions infectieuses aiguës.
Nous n’aborderons pas ici les autres infections rares de la région hypothalamo-hypophysaire (tuberculose, mycose, etc.).
Traumatisme crânien
La survenue fréquente d’une insuffisance hormonale hypophysaire après traumatisme de la base du crâne (accident de la route, chute de cheval…) est aujourd’hui bien reconnue [5, 29]. Le traumatisme crâ- nien est souvent sévère (score de Glasgow 8), parfois plus modéré (score de Glasgow entre 9 et 12). Le type et la sévérité des déficits hor- monaux dépendent du moment de l’évaluation par rapport à l’acci- dent. Durant les premières semaines, les déficits hypophysaires sont fréquents (50 à 75 % des cas) et touchent principalement les fonctions corticotrope et gonadotrope, ainsi que l’hypophyse postérieure (dia- bète insipide). À distance du traumatisme (après 3 mois), une récupé- ration au moins partielle a lieu et l’hypopituitarisme est plus rare, retrouvé seulement dans 10 à 40 % des cas selon les études [5, 29, 33].
C’est principalement la sécrétion en hormone de croissance qui est touchée, ainsi que les sécrétions des gonadotrophines, alors que la per- sistance d’un déficit en ACTH, en TSH ou en vasopressine est plus rare (< 10 %).
Bien qu’il n’y ait pas de facteur prédictif fiable de l’atteinte hypophy- saire post-traumatique, celle-ci est plus fréquente si le trauma a été sévère, si le patient est plus âgé, s’il a souffert de fracture du crâne, d’épilepsie post-traumatique, ou si l’imagerie a démontré des plages d’hémorragie ou de contusion cérébrale focale [33, 47]. La physiopa- thologie est encore mal comprise, mais fait certainement intervenir la fragilité du réseau capillaire porte irriguant la base de l’hypothalamus ainsi que la tige pituitaire et l’hypophyse antérieure. Le traitement de ces insuffisances hypophysaires post-traumatiques semble améliorer la qualité de vie de ces patients et accélérer leur convalescence et réinser- tion socioprofessionnelle. Toutefois, la grande variabilité des déficits hypophysaires post-traumatiques en fonction des études doit aussi sus- citer certaines questions concernant de potentiels biais méthodolo- giques dans l’évaluation de ces patients [30].
Conséquences des cancers durant l’enfance et leur traitement
Les personnes ayant survécu à un cancer de l’enfance développent diverses complications endocriniennes et métaboliques à l’âge adulte [15]. Parmi celles-ci, une insuffisance antéhypophysaire peut être la conséquence d’un traitement par radiothérapie cérébrale (tumeur céré- brale), craniospinale (leucémie lymphoblastique aiguë, lymphome) ou par irradiation corporelle totale avant greffe médullaire ou de cellules souches pour un cancer solide ou une leucémie sévère [49]. Ainsi, dans une cohorte de 748 sujets ayant survécu à un cancer de l’enfance traité par radiothérapie cérébrale et suivis pendant une période moyenne de 27 ans, la prévalence estimée du déficit en GH était de 47 %, celle du déficit en LH/FSH de 11 %, celle du déficit en TSH de 8 % et celle du déficit en ACTH de 4 %, et ces fréquences continuaient à progres- ser dans le temps. De plus, la majorité de ces insuffisances n’étaient pas traitées. Ces patients doivent donc être régulièrement évalués après rémission de leur cancer afin de dépister et traiter précocement ces déficits [15].
Causes congénitales et génétiques
Celles-ci ne seront pas discutées dans ce chapitre. Environ 10 % des patients adultes traités pour un hypopituitarisme ont une cause géné- tique ou congénitale. Ces patients doivent être réévalués de manière exhaustive au moment de la transition entre l’adolescence et l’âge
adulte et suivis ensuite régulièrement. En fonction de l’étiologie, cer- tains déficits peuvent parfois se corriger partiellement (exemple : l’insuffisance somatotrope), alors que dans d’autres cas, l’un ou l’autre déficits peuvent s’ajouter au fil du temps. Ainsi, en cas de mutation du gène PROP-1, une atteinte corticotrope peut survenir tardivement par rapport aux atteintes des lignées GH, PRL, TSH et LH/FSH déjà pré- sentes chez l’enfant [38].
Manifestations cliniques et diagnostic de l’insuffisance hypophysaire antérieure
La présentation clinique de l’hypopituitarisme antérieur est la résul- tante de la combinaison des symptômes et des signes liés aux déficits éventuels de chacune des hormones hypophysaires et de leurs hor- mones cibles périphériques. Celles-ci s’influencent toutefois mutuelle- ment, les symptômes sont le plus souvent non spécifiques et beaucoup d’insuffisances hypophysaires restent longtemps pauci-symptoma- tiques, surtout chez les sujets âgés.
Dans tous les cas où une insuffisance hypophysaire est suspectée, il est recommandé de tester chaque axe hormonal individuellement, car l’atteinte peut être variable en fonction des diverses lignées, et il n’y a pas de règle absolue concernant la séquence des atteintes successives.
Les indications de réaliser cette évaluation hormonale systématique concernent toutes les causes potentielles d’hypopituitarisme vues pré- cédemment ainsi que certains symptômes ou signes cliniques qui doivent attirer l’attention du clinicien : oligo- ou aménorrhée chez la femme pré-ménopausée, dysfonction érectile et perte de libido brutale chez l’homme, retard de croissance ou de puberté chez l’enfant, signes d’hypothyroïdie ou d’hypocorticisme avec hormones hypophysaires normales ou basses.
Nous reverrons ci-après les principales manifestations cliniques des divers déficits antéhypophysaires ainsi que leur exploration. Habituel- lement, le diagnostic du déficit se base sur l’observation de taux abais- sés des hormones périphériques (par exemple, T4 et T3) en présence de concentrations non augmentées de l’hormone hypophysaire corres- pondante (par exemple TSH). Dans certains cas, un test dynamique de stimulation de l’hormone hypophysaire peut être nécessaire pour affir- mer le déficit.
Insuffisance corticotrope
Le déficit en ACTH est habituellement responsable d’une asthé- nie, d’un amaigrissement lié à l’inappétence, d’une hypotension arté- rielle et d’une tendance à l’hypoglycémie (surtout chez l’enfant et en cas de déficits multiples). Il existe aussi en cas d’insuffisance secon- daire une pâleur par dépigmentation cutanée (déficits en ACTH et en hormone mélanotrope [MSH]) alors que la diminution des androgènes surrénaliens entraîne une diminution de la pilosité axil- laire et pubienne, ainsi qu’une diminution de la libido chez la femme. Contrairement à l’insuffisance corticosurrénalienne primaire (maladie d’Addison), il n’y a pas de déficit chronique en minéra- locorticoïdes et donc pas de syndrome de perte de sel. Sur le plan bio- logique, l’hyponatrémie est le signe cardinal, sans hyperkaliémie associée. Elle est secondaire à un syndrome de sécrétion inappropriée en hormone antidiurétique (ADH) lui-même secondaire au déficit en cortisol [19].
Même s’il est parfois bien toléré et peu symptomatique, le diag- nostic d’un déficit corticotrope est capital car une décompensation aiguë (la « crise surrénalienne » potentiellement mortelle) peut surve- nir en cas de stress sévère (infection, traumatisme, intervention chirurgicale, etc.), conduisant à un collapsus circulatoire. Une inci- dence annuelle de 3 à 6 épisodes de décompensation aiguë par 100 patients avec insuffisance surrénalienne secondaire a été rappor- tée récemment [26].
Le diagnostic d’insuffisance en ACTH se fonde sur une cortisolémie matinale basse en présence de taux d’ACTH endogènes bas ou nor- maux. Le diagnostic ne peut toutefois être affirmé que si le cortisol matinal est inférieur à 5 g/dl (140 nmol/l) et il est exclu si le cortisol est supérieur à 18 g/dl (500 nmol/l). Entre ces valeurs (5-18 g/dl), un test de stimulation est nécessaire. Le test d’hypoglycémie insuli- nique est le test de référence, car il est très bien corrélé à la réponse au stress [40] et a l’avantage d’interroger en même temps la réponse de l’hormone de croissance. Il doit entraîner une réponse du cortisol dépassant 20 g/dl (550 nmol/l). Ce test doit être réalisé sous surveil- lance médicale et est contre-indiqué en cas de problème cardiaque ou d’épilepsie. Le test à la métopirone peut le remplacer dans les pays où ce médicament inhibiteur de la 11-hydroxylase est disponible. Il induit normalement une augmentation nette du désoxycortisol après administration de 3 g de métyrapone par jour pendant 2 jours [34]. Le test de stimulation par ACTH (250 g en intraveineux) peut égale- ment être utilisé (réponse normale du cortisol > 20 g/dl). Le principe du test repose sur l’atrophie corticosurrénalienne secondaire au déficit chronique en ACTH. Il existe des discordances entre les résultats de ce test et l’hypoglycémie insulinique. Toutefois, il semble que les patients passant avec succès le test à l’ACTH n’ont guère de risque de dévelop- per une insuffisance corticosurrénalienne clinique au cours des années ultérieures [1].
Le taux de DHEA (déhydroépiandrostérone) sulfate est toujours très bas en cas d’insuffisance en ACTH [6]. Il faut cependant tenir compte de grosses variations interindividuelles et de la diminution importante des concentrations de cette hormone avec l’âge, rendant ce paramètre très peu spécifique.
Insuffisance en TSH
Le diagnostic d’hypothyroïdie centrale est probablement le plus dif- ficile à poser. La sémiologie clinique est celle de toute hypothyroïdie en général [45] : fatigue et ralentissement des fonctions cognitives et du flux verbal, frilosité et intolérance au froid, constipation, bradycardie, sécheresse cutanée et troubles des phanères, tendance à la prise pondé- rale surtout chez les patients adultes, retard ou arrêt de croissance et retard pubertaire chez les enfants, myalgies, crampes musculaires et paresthésies, troubles du cycle menstruel chez la femme préménopau- sée. Ces symptômes sont souvent peu marqués et d’installation très progressive, ce qui retarde le diagnostic. La présence d’œdèmes, d’un faciès bouffi ou d’un gonflement de la langue, caractéristiques du myxœdème sévère, sont rarement présents en cas d’hypothyroïdie cen- trale et il n’y a habituellement pas de goitre.
Le diagnostic d’hypothyroïdie centrale doit essentiellement se baser sur la présence d’une valeur abaissée de la T4 libre en présence d’une TSH basse (15 % des cas), normale (75 % des cas), ou même parfois légèrement élevée, mais cependant inférieure à 10 U/ml (10 % des cas) [3]. Dans certains cas, la T4 libre peut encore se situer dans le quartile inférieur de l’intervalle normal. L’absence de pics sécrétoires de la TSH en début de nuit est une caractéristique fondamentale de l’insuffisance thyréotrope et probablement le meilleur test diagnos- tique. Ce test est cependant peu pratique à réaliser en clinique cou- rante et n’est donc guère utilisé. Le test de stimulation par la thyréolibérine (TRH) n’est pas utile au diagnostic [45]. Il a été sur- tout proposé pour établir le diagnostic différentiel entre une atteinte hypothalamique et une atteinte hypophysaire. En pratique, cette dis- tinction reste difficile, beaucoup d’insuffisances hormonales ont une cause mixte, et le traitement et le suivi des patients n’est de toute façon pas affecté par ce critère.
Insuffisance en LH et FSH
Les manifestations cliniques de l’hypogonadisme hypogonadotrope dépendent du sexe et de l’âge du sujet affecté [48]. Si le déficit sur-
vient pendant l’adolescence, un retard pubertaire est observé dans les deux sexes. Chez l’homme adulte, le déficit en gonadotrophines est responsable d’une diminution de la spermatogenèse avec infertilité et volume testiculaire réduit, ainsi que d’une insuffisance de la sécrétion en testostérone. Celle-ci peut entraîner une diminution de la libido, de la fonction sexuelle et de l’énergie globale, une anémie et, à long terme, une diminution des caractères sexuels secondaires, une réduc- tion de la masse musculaire et de la densité minérale osseuse. Chez la femme pré-ménopausée, les manifestations cliniques sont évidentes pour autant qu’elle ne prenne pas une pilule œstroprogestative : amé- norrhée parfois précédée de cycles irréguliers, infertilité par anovula- tion et symptômes de carence œstrogénique. À long terme, les caractères sexuels secondaires involuent et la densité minérale osseuse est réduite. Assez logiquement, aucun symptôme n’est présent si l’hypogonadisme hypogonadotrope survient chez la femme en post- ménopause. Au contraire, les bouffées de chaleur sont souvent moins présentes.
Chez l’homme, le diagnostic se base sur l’observation de concentra- tions franchement basses en testostérone totale le matin, généralement inférieures à 2,4 ng/ml (8,0 nmol/l), en présence d’une LH normale ou basse. Chez la femme pré-ménopausée, l’association d’une aménor- rhée ou oligoménorrhée, d’un dosage d’œstradiol constamment bas et de concentrations normales ou basses de LH et de FSH doit faire évo- quer le diagnostic. Après la ménopause, le diagnostic est fait sur base des concentrations anormalement basses des gonadotrophines (parfois dissociées en cas de gonadotrophinome). Le test de stimulation par gonadolibérine (GnRH) est de peu d’intérêt, tant pour le diagnostic d’insuffisance gonadotrope que pour le diagnostic différentiel entre une atteinte hypophysaire ou hypothalamique. Enfin, signalons que le diagnostic différentiel entre l’hypogonadisme hypogonadotrope de l’enfant et le retard pubertaire simple est parfois très difficile. Le dosage de l’inhibine B pourrait être intéressant dans ce contexte, mais un suivi attentif est toujours nécessaire ainsi que parfois un traitement transi- toire par hormones sexuelles [27].
Insuffisance en hormone de croissance (GH)
Alors que le déficit de sécrétion en GH se traduit ouvertement par un retard de la croissance longitudinale chez l’enfant, ses manifesta- tions cliniques sont assez peu évidentes chez l’adulte. Les principales caractéristiques du syndrome de déficit en GH de l’adulte (AGHD) sont reprises dans le tableau S21-P01-C06-II[4].
Le diagnostic d’insuffisance en GH se base tant chez l’enfant que chez l’adulte sur la démonstration d’une réponse insuffisante de la GH (< 5 g/l chez l’enfant, < 3 g/l chez l’adulte) à au moins un des tests de provocation validés : hypoglycémie insulinique, stimu- lation par glucagon (1 mg intraveineux ou intramusculaire), argi- nine (0,5 g/kg intraveineux) ou arginine combinée à la somatolibérine (GH-RH, 1 g/kg intraveineux) [4]. Ce diagnostic est hautement probable en cas d’insuffisance hypophysaire multi- ple. Chez l’enfant ou en cas de déficience en GH à début infantile, les concentrations en IGF-I sont habituellement très basses [13].
Par contre chez l’adulte déficient, le dosage d’IGF-I reste normal dans la moitié des cas et ne peut donc être utilisé comme critère dia- gnostique [50].
Insuffisance en prolactine
Le déficit de la fonction lactotrope n’a qu’une seule conséquence cli- nique évidente : l’absence de montée laiteuse après l’accouchement. En pratique, le dosage de prolactine peut être utile pour distinguer une cause hypophysaire (prolactine normale ou basse) d’une cause hypo- thalamique (prolactine élevée). De plus, un taux bas de prolactine serait associé à une insuffisance hypophysaire plus sévère et en particu- lier à un déficit systématique en GH [36].
Traitement de l’insuffisance hypophysaire de l’adulte
Le traitement d’une insuffisance hypophysaire multiple est la somme des traitements de chacune des déficiences hormonales, en tenant compte des interactions connues entre les diverses hormones administrées. Le traitement des déficiences en ACTH, en TSH et en gonadotrophines est, de manière générale, fort similaire à celui des insuffisances primaires de leur glande cible respective. Le traitement par hormone de croissance est particulier à l’hypopituitarisme.
Comme déjà mentionné dans l’introduction, le traitement hormonal substitutif de l’hypopituitarisme doit être optimal pour espérer corri- ger au long cours l’excès de mortalité cardio- et cérébrovasculaire lié à l’insuffisance hypophysaire [8, 31, 42].
Traitement de l’insuffisance en ACTH
Le traitement de l’insuffisance en ACTH est le plus important sur le plan vital et doit toujours être commencé en premier lorsqu’il est indi- qué. Il peut aussi occasionnellement démasquer un diabète insipide, jusque-là peu symptomatique et méconnu. Ce traitement consiste essentiellement en l’administration de glucocorticoïdes visant à mimer la production normale de cortisol, tout en essayant d’éviter à la fois le risque d’insuffisance aiguë et celui d’un surdosage chronique [25].
Notre production physiologique de cortisol est de l’ordre de 8 à 11 mg/m2 de surface corporelle/jour, la majeure partie étant sécrétée entre 5 h et 18 h. La préférence sera donnée à l’hydrocortisone (corti- sol), directement active, plutôt qu’à l’acétate de cortisone, qui doit être encore métabolisée en cortisol par l’activité variable de la 11-déshy- drogénase hépatique.
Les doses quotidiennes d’hydrocortisone habituellement nécessaires sont un peu plus basses que celles utilisées traditionnellement dans la maladie d’Addison : 10 à 20 mg/j chez la femme ; 15 à 25 mg/j chez l’homme, en fonction du poids et de la surface corporelle [25]. Cette dose sera donnée le plus souvent en deux prises (deux tiers de la dose dès le lever et le tiers restant entre 13 et 16 heures). La dose et son frac- tionnement doivent être adaptés plutôt en fonction de l’évolution cli- nique que des dosages de cortisol obtenus sous traitement. Il est capital de bien informer le patient de la nécessité d’augmenter cette dose
d’hydrocortisone en cas de stress intercurrent. Ainsi, la dose sera dou- blée ou triplée pendant 3 à 4 jours en cas d’événement mineur (état fébrile, gastro-entérite, extraction dentaire, etc.). En cas de stress majeur (opération, accouchement, accident de la route, maladie grave), il sera nécessaire d’administrer de l’hydrocortisone par voie parentérale (Solucortef IV ou IM), à la dose de 200 mg/j soit en per- fusion IV continue, soit en injections multiples toutes les 6 à 8 heures.
Contrairement à la maladie d’Addison, l’insuffisance en ACTH ne requiert pas de traitement en minéralocorticoïdes (fludrocortisone).
L’administration de DHEA à faibles doses (20 à 30 mg/j) peut être bénéfique, surtout chez la femme, pour améliorer le manque d’énergie et la baisse de libido liés à la carence en androgènes [6].
Traitement de l’insuffisance en TSH
Le traitement de l’insuffisance en TSH consiste à administrer de la L-thyroxine, à des doses similaires à celles données dans l’hypothyroï- die primaire, soit de l’ordre de 1,6 0,3 g/kg/j, le matin à jeun [39].
Ces doses sont un peu plus élevées chez les patients jeunes, ceux dont l’insuffisance en TSH a débuté pendant l’enfance, et chez les patients avec un plus grand nombre d’autres déficits hormonaux [3].
L’adaptation du traitement est plus difficile que dans l’hypothyroï- die primaire car le dosage de la TSH ne peut pas être utilisé comme paramètre pour ajuster la dose d’hormones thyroïdiennes. Ce taux est en effet logiquement abaissé sous traitement adéquat par thyroxine : il est inférieur à 0,2 U/ml chez la majorité des patients dont les concen- trations en T4 libre sont normalisées [3]. Il faut donc se baser surtout sur l’évaluation clinique des patients et sur la concentration en T4 libre qui doit se situer idéalement dans la moitié supérieure de l’intervalle normal. Il faut en effet tenir compte de l’absence de production thy- roïdienne directe de T3 (qui contribue pour 20 % des taux circulants en T3) et d’une diminution de la conversion périphérique de T4 en T3 en cas d’insuffisance hypophysaire. Il a d’ailleurs été démontré, chez des enfants avec hypothyroïdie centrale et retard de croissance, qu’il est nécessaire d’obtenir des taux sériques de T4 libre proches du tertile supérieur de l’intervalle normal pour accélérer la vélocité de croissance de manière significative [43].
Traitement de l’insuffisance en gonadotrophines
Le traitement de l’insuffisance en LH et FSH varie selon le sexe et l’éventuel désir de fertilité. Chez l’homme ne désirant pas procréer, le traitement habituel consiste en l’administration de testostérone selon les modalités utilisées dans l’hypogonadisme primaire. Le traitement le plus souvent utilisé consiste en l’injection intramusculaire de 250 mg d’un ester de testostérone toutes les 2 à 4 semaines selon l’âge, le poids et d’autres facteurs influençant les concentrations d’hormones obtenues durant la semaine précédant l’injection suivante [44]. On peut aussi pro- poser l’injection d’une demi-ampoule tous les 10 à 14 jours, ce qui per- met d’éviter des fluctuations trop importantes de la testostéronémie circulante ou l’administration IM d’undécanoate de testostérone 1 000 mg toutes les 10 à 15 semaines. Les gels de testostérone à usage transdermique constituent une alternative intéressante et permettent d’obtenir des taux physiologiques plus constants [24]. Cependant, ce traitement est plus coûteux, il ne parvient pas toujours à obtenir des concentrations thérapeutiques de l’hormone et il n’est pas remboursé dans tous les pays.
En l’absence de désir de grossesse, les femmes avec insuffisance gona- dotrope sont traitées par œstrogènes à doses substitutives, associés à un progestatif pour éviter l’hyperplasie endométriale (sauf antécédents d’hystérectomie). Il peut s’agir d’un des nombreux traitements hormo- naux substitutifs classiques de la ménopause (exemple gel d’œstradiol 25 jours par mois et progestérone du 16e au 25e jour) ou d’une pilule faiblement dosée de deuxième génération chez la femme jeune, traite- ment moins physiologique mais parfois mieux accepté socialement.
Tableau S21-P01-C06-II Principaux symptômes et caractéristiques du syndrome de déficience en hormone de croissance chez l’adulte [4].
Symptômes Caractéristiques cliniques
Caractéristiques biologiques Fatigue chronique masse grasse IGF-I normale ou Manque d’énergie
et diminution
de la résistance à l’effort
masse maigre et
masse musculaire sensibilité à l’insuline
Intolérance au froid capacité à l’effort (VO2 max)
Profil lipidique athérogène Problèmes psychosociaux Peau fine et sèche cholestérol total Anxiété et dépression densité minérale
osseuse
LDL-cholestérol
Labilité émotionnelle masse ventriculaire gauche
HDL-cholestérol
Manque de confiance triglycérides
Isolement social fibrinogène, CRP
ultrasensible, PAI-1 Troubles du sommeil
CRP : protéine C réactive ; IGF : insulin-like growth factor ; PAI-1 : inhibiteur de l’activateur du plasminogène 1.
Ces traitements comportent les mêmes risques que chez la femme nor- male, pré- ou post-ménopausée, et doivent toujours être discutés et surveillés en collaboration avec le gynécologue.
Lorsqu’il existe un désir de fertilité, le traitement comprendra l’administration de gonadotrophines (en séquence chez la femme et en association chez l’homme) selon des modalités qui ne seront pas discu- tées ici. L’administration pulsatile de GnRH peut aussi être envisagée lorsque le déficit est clairement hypothalamique.
Traitement de l’insuffisance en hormone de croissance Le traitement de l’insuffisance en GH, indispensable chez l’enfant pour restaurer une courbe de croissance normale, doit aussi être envi- sagé chez le patient adulte car il peut entraîner divers bénéfices princi- palement sur le plan métabolique [4, 21]. Plusieurs hormones de croissance recombinantes humaines sont disponibles en Europe dans cette indication. Leur efficacité est équivalente. Le remboursement de ce traitement coûteux est lié à la démonstration :
– d’un déficit sévère en GH (en fonction des pays, réponse de GH
< 3 g/l à un ou deux tests de stimulation et/ou IGF-I < – 2 déviations standard si le déficit en GH est à début infantile) ;
– et soit d’un déficit congénital déjà traité pendant l’enfance, soit d’une pathologie hypothalamo-hypophysaire s’accompagnant d’au moins un autre déficit hormonal traité.
Les bénéfices démontrés du traitement par GH chez l’adulte sont des modifications positives de la composition corporelle (gain de la masse musculaire, perte de masse adipeuse de l’ordre de 3 à 5 kg) ; une amélioration de la capacité physique à l’effort ; une amélioration du profil lipidique, souvent défavorable chez ces patients ; un gain de la masse osseuse (surtout chez l’homme et après deux ans de traitement), et une amélioration de la qualité de vie qui peut parfois être très signi- ficative (évaluation par questionnaires spécifiques et validés) [4, 21].
Ces effets bénéfiques se maintiennent au cours du temps, mais sont fort variables de patient à patient. Ils sont d’autant plus importants que le syndrome de déficience en GH est marqué au départ.
La dose de GH administrée varie en fonction de divers facteurs, en particulier l’âge (doses plus élevées chez les patients jeunes) et le sexe (doses plus élevées chez les femmes, qui sont plus résistantes aux effets de l’hormone de croissance). Elle est adaptée en fonction de la réponse clinique et du dosage de l’IGF-I qui doit se situer aux environs de la médiane normale pour l’âge. Cette dose de GH admi- nistrée au moyen d’un stylo injecteur est en moyenne de 0,2 à 0,4 mg/j chez l’homme et de 0,4 à 0,8 mg/j chez la femme. Des effets secondaires peuvent survenir, surtout en début de traitement (œdèmes des membres inférieurs, canal carpien, arthralgies, etc.) et sont liés à une rétention hydrosodée. Ils sont réversibles après dimi- nution des doses de GH.
Traitements combinés
Lorsque ces divers traitements hormonaux sont administrés conjoin- tement, des interactions existent entre eux, qu’il faut connaître pour adapter le traitement en conséquence. Ainsi, l’administration de GH ou d’œstrogènes augmente les besoins en L-thyroxine d’environ 25 % [3]. L’instauration d’un traitement par GH ou par L-thyroxine accroît les besoins en hydrocortisone [21]. Les œstrogènes administrés par voie orale mais non par voie transdermique induisent une résistance à l’hormone de croissance et la dose de GH devra souvent être adaptée en fonction de ce traitement [35].
Cela démontre bien la complexité du traitement de l’insuffisance antéhypophysaire chez l’adulte, nécessitant l’administration de plu- sieurs hormones de la manière la plus physiologique possible et des ajustements réguliers en fonction de l’évolution du patient et de l’introduction, la modification ou l’arrêt d’un des traitements hormo-
naux… C’est à ce prix que le patient peut espérer retrouver une qualité de vie satisfaisante et, probablement, une espérance de vie normale. Ce dernier point reste cependant encore à démontrer formellement par des études prospectives à long terme.
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