09 Leucémie myéloïde chronique

Leucémie myéloïde chronique 09

09-01 Le spliceosome : un autre mécanisme de régulation des gènes impliqués dans l'hétérogénéité intraclonale de la leucémie myéloïde chronique ?

B. Lebecque*¹, C. Bourgne², T. Tassin³, J. Berger⁴, LT. Dannus³, C. Pierson³, A. Conesa³, C. Tournebize³, A. Guerci⁵, P. Cony-Makhoul⁶, H. Johnson-Ansah⁷, G. Etienne⁸, P. Rousselot⁹, D. Guyotat¹⁰, E. Hermet¹¹, S. Saugues², C. Munje¹², M. Copland¹², M. Berger¹³

1Laboratoire d'hématologie, CHU Estaing, Clermont-Ferrand, EA 7453 CHELTER, Université Clermont Auvergne ;²Hématologie biologique, CHU Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand ;³Hématologie biologique, CHU Estaing, Clermont-Ferrand ;⁴Hématologie biologique, CHU CRBAuvergne, Clermont-Ferrand ;⁵Hématologie clinique, CHU Brabois, Vandóuvre-lès-Nancy ;⁶Centre de recherche clinique, CH Annecy Genevois, Metz-Tessy ;⁷Hématologie, CHU, Caen ;⁸Laboratoire de biologie médicale, Institut Bergonié, Bordeaux ;⁹Hématologie et Oncologie, CH de Versailles, Versailles ;¹⁰Hématologie, Institut de Cancérologie de la Loire - Lucien Neuwirth, Saint-Priest-en-Jarez ;

11Hématologie clinique adulte, CHU Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand ;

12Hematology, Paul O'Gorman Leukaemia Research Centre, Glasgow, Royaume Uni ;¹³Hématologie biologique, CHU Estaing, Clermont-Ferrand

Introduction.Comprendre l'hétérogénéité intraclonale de la leucémie myéloïde chronique (LMC) à la phase chronique est un enjeu majeur pour identifier les mécanismes de persistance des cellules souches leucémiques (CSL) sous ITK. Notre étude du méthylome des cellules CD34+CD15- au diagnostic (Maupetit-Méhouas S. et al., 2018) a identifié des cibles correspondant à des gènes à épissage alternatif.

Nous avons donc réalisé cette première étude du spliceosome des cellules de LMC.

Matériels et méthodes.Nous avons testé l'impact de molécules ciblant certains composants du spliceosome puis recherché des mutations ou des variations d'expression des acteurs du spliceosome.

Résultats.Nous avons évalué l'impact fonctionnel de trois molécules (SRPIN340, TG003, EPZ015666) ciblant des composants du spliceo- some sur les lignées K562 et KCL22. A 72 h, les trois molécules affectent la viabilité cellulaire avec des IC50 de l'ordre dumM (e.g., KCL22 : SRPIN340 = 57,5 + 0,6mM, TG003 = 54,0 + 13,5mM, EPZ015666 = 96,1 + 0,1mM), l'apoptose et le cycle cellulaire (e.g., SRPIN340 60mM entraîne en moyenne 45 % d'apoptose vs 12 % chez les témoins, p <0,01, n = 3). Nous avons observé des effets similaires sur des cellules primaires CD34+CD15- LMC triées (n = 3), mais aucun effet significatif sur des cellules CD34+CD15- de cytaphérèse (n = 3).

Puis, nous avons étudié par NGS quatre acteurs du spliceosome mutés dans les SMD et la LLC (SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1). Aucune mutation n'a été retrouvée dans la LMC (n = 10). En parallèle, l'étude de l'expression de 12 gènes du spliceosome sélectionnés à partir de la littérature a été réalisée via une puce Fluidigm ; on observe la dérégulation de cinq gènes (surexpression de hnRNPA1, PRPF8, PRMT5, PTBP1, sous-expression de SRSF1) dans la fraction CD34 +CD15- de LMC triées au diagnostic (n = 15) vs des cellules témoins issues de cytaphérèse (n = 10). Dans la lignée K562, une incubation in vitro avec le nilotinib ou l'imatinib induit des changements d'expression significative pour certains d'entre eux. Enfin, le traitement des cellules KCL22 par les trois molécules (SRPIN340, TG003, EPZ015666) ciblant le spliceosome induit une dérégulation de l'expression de 8/12 gènes pour TG003, 4/12 gènes pour SRPIN340 et 1/12 gènes pour EPZ015666. Sur des échantillons primaires CD34+CD15- (n = 3), nous n'avons pas observé de différence significative.

Conclusion. Les molécules ciblant le spliceosome peuvent avoir un impact fonctionnel sur les cellules de la LMC, et notamment les cellules primaires CD34+CD15-, alors que les anomalies des acteurs du spliceosome correspondent à des variations d'expression plutôt qu'à des mutations. On observe des différences entre les lignées et les cellules primaires en faveur de l'évolution des anomalies du spliceosome au cours des phases agressives de la LMC ; certaines d'entre elles pourraient être dépendantes de BCR-ABL. Ces résultats préliminaires sont en faveur de l'intérêt potentiel d'un traitement ciblant le spliceosome, et dès la phase chronique de la LMC.

09-02 Le programme embryonnaire activé pendant la crise blastique de la leucémie myéloïde chronique implique une liaison à la chromatine coopérative de TCF7L2 et MYC et représente une cible thérapeutique

C. Desterke*¹, S. Pagliaro², P. Hugues³, A. Bennaceur-Griscelli⁴, A. Turhan⁴

1U935, Institut André Lwoff - Université Paris Saclay, Villejuif ;

2U935, Inserm (Institut National de la Santé et Recherche Médicale), Villejuif ;³Inserm U935 - service d'hématologie, Hôpital Bicêtre & Paul Brousse, Le Kremlin-Bicêtre et Villejuif ;⁴Inserm U935 - service d'hématologie, Hôpital Bicêtre & Paul Brousse AP-HP - Université Paris Saclay, Le Kremlin-Bicêtre et Villejuif

Introduction.La leucémie myéloïde chronique (LMC) est caractérisée par une instabilité génétique qui contribue à la progression de la maladie vers une crise blastique (BC). La survenue de cette progression a été entravée par l'utilisation d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI), qui ont modifié cette progression naturelle, mais la BC survient toujours chez les patients résistants au TKI. Plusieurs événements cytogénétiques et génomiques (mutation TP53, délétions p16/INK4A, anomalies de réparation de l'ADN telles que BRCA1, DNA-PKcs, métabolisme hnRNP) ont été associés dans la progression vers la BC. Des données antérieures sur Lin28A ont également suggéré l'implication d'un programme de cellules souches embryonnaires activé dans des cellules de la BC.

Patients et méthodes. Nous avons étudié le transcriptome des progéniteurs hématopoïétiques pour une cohorte de patients en crise blastique (Radichet al.2006) mais également l'épigénétique (immuno- précipitation de la chromatine : CHIP-seq) de TCF7L2 et MYC dans des progéniteurs hématopoïétiques BCR-ABL positifs. La validation fonction- nelle des cibles a été effectuéein vitropar stimulation des cellules avec le LiCl2 et l'inhibiteur 10058-F4.

Résultats.Durant la BC, on a trouvé une corrélation entre le nombre blastes et l'expression du facteur de transcription TCF7L2 dans les CD34+ de BC (test de Pearson, r = 0,56, p-valeur p = 5,2e-4). TFC7L2 est un membre de la famille des protéines TCF qui sont connues pour activer des gènes cibles de WNT tels que la cycline D1. L'implication du TCF7L2 dans la BC et son interaction avec les régulateurs épigénétiques n'ont pas été étudiées jusqu'à présent. L'analyse génomique fonctionnelle « ChromHMM » du promoteur TCF7L2 dans K562 a permis de le classer comme fonctionnellement actif. Les pics épigénétiques de TCF7L2 CHIP-seq K562 ont été trouvés principalement cartographiés dans les promoteurs proximaux (39 % des pics, 3 000 pb en amont Sites de démarrage de la transcription (TSS)). 183 pics uniques dans les promoteurs sont appariés à 144 gènes uniques trouvés comme étant corrélés avec le nombre de blastes dans le sang des patients au cours de la BC. Ce programme actif de la BC a été retrouvé enrichit par des sites de liaison pour l'interaction de MYC/MAX (p = 1,15e^-6). L'analyse CHIP-seq de MYC a confirmé un chevauchement significatif entre les programmes épigénétiques de TCF7L2 et MYC au cours de la BC (enrichissement20,81, p<2,2e^-16).

Ce programme BC épigénétique de TCF7L2 a été trouvé indépendant de celui des facteurs de transcription hématopoïétiques RUNX1 et GATA2. Dans ce programme de la BC, des cibles épigénétiques ont été confirmées réguléesin vitropar le traitement LiCL2 qui augmente l'expression de PRMT1 (arginine N- méthyltransférase) de 6,3 fois (p = 8,49e^-13), de RUVBL1 (ATPase et ADN helicase) de 1,66 fois (p = 1,67e^-6) et de WDR77 (composant du méthylosome) de 2 fois (p = 4,97e^-7), mais également réprimées par MYC/MAX inhibiteur 10058-F4, respectivement 1,6 fois (p = 6,52e^-5) ; 2 fois (p-value = 2,71e^-5) et 1,4 fois (p = 0,0000643).

Conclusion. Ces résultats montrent pour la première fois un rôle coopératif de TCF7L2 et de MYC pendant la crise blastique de la LMC dont l'épigénétique montre une empreinte embryonnaire dans les blastes possiblement pouvant être ciblée par des inhibiteurs d'interaction MYC/

MAX tels que 10058-F4.

09-03 L'imatinib dans la leucémie myéloïde chronique en phase chronique chez l'enfant : résultats sur le long terme de l'essai national franc¸ais de phase IV

H. Deustch*¹, A. Baruchel², J. Guilhot³, A. Petit⁴, T. Leblanc⁵, Y. Bertrand⁶, B. Nelken⁷, C. Paillard⁸, C. Vérité⁹, Y. Réguerre¹⁰, F. Méchinaud¹¹, F. Guilhot¹², F. Millot¹³

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doi:10.1684/hma.2020.1531

1Oncologie Hématologie Pédiatrique, CHU de Poitiers, Poitiers ;

2Hématologie et immunologie pédiatrique, hôpital Robert Debré, AP-HP, Paris ;³Inserm 1402, CHU de Poitiers, Poitiers ;⁴Service d'oncologie et hématologie pédiatrique, Hôpital pour enfants Trousseau, Paris ;

5Hématologie pédiatrique, Hôpital Robert-Debré AP-HP, Paris ;⁶Service d'hématologie et immunologie pédiatrique, Institut d'hématologie et d'oncologie pédiatrique, Lyon ;⁷Hématologie pédiatrique, CH Régional Universitaire de Lille, Lille ;⁸Hémato-pédiatrie, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg ;⁹Hématologie pédiatrique, CH Universitaire de Bordeaux, Bordeaux ;¹⁰Service d'oncologie et d'hématologie pédiatrique, CHD de Bellepierre, Allée des Topazes, Bellepierre, Saint Denis, Réunion, Saint- Denis, Réunion ;¹¹Hématologie pédiatrique, Hôpital Robert-Debré AP-HP., Paris ;¹²Inserm CIC 1402, CHU de Poitiers, Poitiers ;¹³Oncologie pédiatrique, CHU de Poitiers, Poitiers

Introduction.Du fait de la rareté de la leucémie myéloïde chronique (LMC) chez les enfants et adolescents, seules quelques études ont rapporté l'efficacité et la tolérance de l'imatinib dans la population pédiatrique, d'autant plus concernant le suivi à long terme. Nous avons évalué celles-ci, sur le long terme, chez les enfants atteints de LMC, en phase chronique (PC), inclus dans l'essai clinique franc¸ais multicentrique GLIVEC¹ de phase IV.

Patients et méthodes.Les enfantsagés de 0 à 18 ans atteints de LMC,^ en PC, nouvellement diagnostiquée, étaient éligibles à recevoir 260 mg/

m²/j d'imatinib.

Résultats.Entre mars 2004 et décembre 2008, 44 patients (pts) ont été inclus (^age médian : 13,4 ans). En avril 2019, avec un suivi médian de 10,6 ans, deux pts avaient progressé vers une crise blastique et un seul décès avait été enregistré.A la date des dernières nouvelles, la durée médiane de traitement par l'imatinib était de 10,5 ans.A ce jour, 13 pts (29,5 %) sont toujours traités par imatinib. Trente et un pts (70,5 %) ont arrêté l'imatinib, après une période médiane de traitement de 2,4 ans. Les raisons de cet arrêt sont les suivantes : 10 pts n'ont pas obtenu de réponse moléculaire majeure (RMM), un pt a progressé en crise blastique, deux pts avaient un niveau insatisfaisant de réponse moléculaire (MR), 10 pts avaient perdu leur réponse (perte de réponse hématologique complète n = 1, de réponse cytogénétique complète [RCC] n = 6 et de RMM n = 3), quatre pts pour un arrêt sans traitement en rémission profonde (TFR), trois pts pour une intolérance de l'imatinib et un pt pour grossesse. Parmi ces 31 pts qui ont arrêté l'imatinib, deux sont toujours en TFR et 29 sont passés à un traitement de deuxième ligne : inhibiteurs de tyrosine kinase de seconde génération (2 ITK) (n = 25), allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) (n = 3), polychimiothérapie (n = 1). Seize de ces 31 pts ont nécessité des lignes de traitement ultérieures. Au total, 11 pts (25 %) ont rec¸u une allogreffe.A la date des dernières nouvelles, 43 pts sur 44 étaient en vie : trois pts en RCC, 12 pts en RMM, six pts en MR4 et 22 pts en MR4.5. Parmi les 13 pts toujours traités par imatinib, un pt était en RCC, six pts en RMM, trois pts en MR4 et trois pts en MR4.5. Parmi les 11 pts allogreffés, tous les pts sont en vie sauf un, et au dernier recul, ils étaient tous en MR4.5. Le décès était lié à une complication infectieuse post-greffe.

En intention de traiter, la survie globale des 44 pts traités initialement était de 97,7 % (IC 95 % 93,3-100) et la survie sans progression était de 95,5 % (IC 95 % : 89,3-100). La survenue d'effets indésirables hématologiques ou extra-hématologiques était rare après quatre ans d'imatinib. Nous avons observé une diminution de la fréquence des effets indésirables après la quatrième année par rapport à celle rapportée au cours de la première année de traitement par imatinib : événements musculo-squelettiques 80 % vs 24 % (p<0,0001), douleurs abdominales 44 % vs 16 % (p = 0,03), nausées 48 % vs 16 % (p = 0,02), diarrhées 24 % vs 0 % (p = 0,01) et neutropénie 84 % vs 28 % (p<0,0001). Une lymphopénie est apparue chez 16 % des 25 pts traités plus de quatre ans par imatinib (p = 0,04). En cours de traitement par imatinib, l'incidence d'un retard de croissance et d'une prise de poids était toutes les deux de 13,6 %.

Conclusion. Après plus de 10 ans de suivi, nous avons montré que l'imatinib restait efficace chez un tiers des enfants inclus dans notre étude avec un faible impact dans le temps. Malgré la proportion notable de patients ayant changé de traitement, la survie globale et la survie sans progression restent satisfaisantes dans cette cohorte pédiatrique.

09-04 Quinze années d'expérience chez 128 patients atteints de leucémie myéloïde chronique ayant essayé l'arrêt des inhibiteurs de tyrosine kinase : suivi à long terme, rechutes moléculaires tardives et tentatives ultérieures d'arrêt de traitement

P. Rousselot*¹, D. Marc², JM. Cayela³, M. Spentchian⁴, Avec le soutien du groupe FiLMC

1Hématologie et Oncologie, CH de Versailles, Versailles ;²Drci, CH de Versailles André Mignot, Le Chesnay ;³Laboratoire d'hématologie, Hôpital Saint-Louis (AP-HP), Paris ;⁴Laboratoire d'hématologie, CH de Versailles André Mignot, Le Chesnay

Introduction.L'arrêt intentionnel du traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en réponse moléculaire profonde est devenu un des objectifs de la prise en charge des patients. Les études STIM (1,2) ont ouvert la voie avec un recul sur les premiers patients en rémission sans traitement de plus de 15 ans.

Patients et méthodes. Dans le cadre du registre des arrêts de traitement A-STIM (NCT02897245) les patients suivis par le même clinicien sur les sites de St Louis (Paris) et du Centre Hospitalier de Versailles (Le Chesnay) pendant 15 ans ont été analysés. Les critères d'éligibilité étaient le diagnostic de LMC en phase chronique, l'^age de 18 ans ou plus, la réponse moléculaire profonde au moment de l'arrêt de traitement et l'arrêt intentionnel des ITK. Les patients présentant un historique de résistance aux ITK n'étaient pas éligibles. La rechute moléculaire est définie dans le registre A-STIM comme la perte de la réponse moléculaire majeure (RMM).

Résultats. Cent vingt-huit patients ont été analysés soit 23 % de la population prévalente. L'^age médian était de 48 ans avec autant d'hommes que de femmes. Le score de Sokal au diagnostic était majoritairement faible ou intermédiaire. La durée médiane d'exposition aux ITK avant arrêt était de 7,1 années, l'ITK rec¸u au moment de l'arrêt étant l'imatinib dans 61 % des cas et un ITK de seconde génération (ITK2G) sinon. Au moment de l'arrêt, tous les patients étaient en MR4 (durée médiane quatre ans), stable dans 81 % des cas et 85 % des patients étaient en MR4.5 (durée médiane trois ans), stable dans 67 % des cas. La survie sans rechute moléculaire est de 45,7 % à 15 ans avec un suivi médian en arrêt de traitement de 6,7 ans. Les facteurs classiques (durée des ITK et durée de la MR4) ont été retrouvés associés avec le maintien en RMM après arrêt. La majorité des rechutes moléculaires ont été observées dans les 24 premiers mois de suivi post-arrêt mais dans neuf cas (13,8 %) la perte de la RMM est survenue après la seconde année définissant ainsi des rechutes moléculaires tardives. Les caractéristiques de ces patients sont indissociables des cas de rechutes moléculaires précoces.

En analyse en landmark après deux ans post-arrêt, la proportion des patients en RMM sans traitement à 15 ans augmente à 82 %. Toutefois, cette courbe est significativement différente si on considère les patients en RM4.5 persistante (45 % des cas) des patients présentant desfluctuations du BCR-ABL sous le seuil de la RMM. La probabilité de rester en RMM à 15 ans est de 96,5 % pour les premiers contre 67,3 % pour les seconds (p = 0,02). Trente-deux patients ont tenté un second arrêt (49 % de la population prévalente) après une exposition totale aux ITK de 9,5 ans. La moitié de ces patients étaient sous imatinib, l'autre moitié sous ITK2G. La probabilité de RMM sans traitement est alors de 31 % à neuf ans, avec pour seuls facteurs prédictifs la durée totale de la MR4 et la durée du premier arrêt. Chez ces patients aussi des rechutes tardives après deux ans sont observées (trois cas soit 14,3 %).

Conclusion. Le suivi à long terme des patients LMC en arrêt des ITK montre qu'il n'y a pas de véritable plateau pour la persistance de la RMM sans traitement, avec 13 % des rechutes moléculaires qui sont tardives après deux ans. Une réponse moléculaire profonde stable à deux ans d'arrêt de traitement est associée à une probabilité de succès à 15 ans de plus de 96 %. Même si desfluctuations du BCR-ABL sont observées, les chances de succès restent encore importantes (67 % à 15 ans) mais des rechutes moléculaires tardives surviennent chez ces patients et justifient le maintient d'une surveillance moléculaire trois à quatre fois par an sur le long terme.

09-05 Evaluation à deux ans d'un essai de désescalade des doses d'imatinib suivi d'un arrêt de traitement dans la leucémie myéloïde chronique

N. Abdennebi*¹, F. Harieche², F. Boukhemia¹, N. Ait Ameur¹,

F. Tensaout¹, H. Moussaoui¹, F. Belhadri¹, F. Zerhouni¹, R. Ahmed-Nacer¹, RM. Hamladji¹

1Hématologie-gmo, CPMC, Alger, Algérie ;²Laboratoire hématologie- GMO, CPMC, Alger, Algérie

Introduction.Le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) a été révolutionné par l'avènement des thérapies ciblées : les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) en chef defile l'Imatinib. Ces ITK ont permis l'obtention de réponses moléculaires profondes et durables proposant ainsi des arrêts de traitement : dans l'arrêt brutal près de la moitié des patients (pts) perdaient la RM majeure (RMM). L'essai Britannique DESTINY a montré la possibilité d'une désescalade de moitié de la dose d'Imatinib pendant 12 mois puis arrêt chez les pts en RMM persistante.

Patients et méthodes.D'octobre 2017 à octobre 2019, un essai de désescalade thérapeutique selon les critères de l'étude Destiny a été réalisé, il a concerné 90 pts atteints de LMC en première phase chronique traités par Imatib* 400 mg par jour depuis plus de trois ans, il s'agit de 53 hommes et 37 femmes (sex-ratio : 1,4), avec un^age médian de 44 ans (13 à 76). Parmi ces pts 25/90 (28 %) sont en RM3 (ratio BCR-ABL/ABL

<0,1 % mais>0,01 %) après une durée médiane de traitement de 4,3 ans (4 à 12) et 65/90 (72 %) sont en RM4 (ratio du transcrit BCR-ABL

100

<0,01 % ou indétectable) après une durée médiane de traitement de 5,6 ans (4 à 12,5). L'évaluation a été faite le 30 octobre 2019 avec un recul médian de 23 mois (1-24).

Résultats.Au cours de la désescalade, 13 pts/90 (14,6 %) ont présenté une rechute moléculaire (ratio>0,1 %) sur deux points moléculaires à un mois d'intervalle après un délai médian de quatre mois pour les RM3 (cinq pts/25 : 20 %) et de six mois pour les RM4 (huit pts/65 : 12,3 %) en RM4. Les 13 pts ont bénéficié d'une reprise de l'Imatib* à 400 mg/jour avec un recul médian de 10 mois (5-17) : Une RM3 est obtenue chez 12 pts/13 après un délai moyen de 4,5 mois (03-12) et un pt est sous Imatib*

600 mg car pas de RM3 à 12 mois de 400 mg d'Imatib. Soixante-cinq pts (72 %), 12 pts en RM3 et 53 pts en RM4 ont atteint 12 mois de désescalade et sont en arrêt de traitement et 12 pts sont en cours de désescalade. Parmi les 65 pts, 24 (37 %) ont perdu la RMM après un délai médian de deux mois pour les RM3 (neuf pts/12 : 75 %) et de quatre mois pour les RM4 (15 pts/53 : 28 %). L'Imatib* a été repris à 400 mg chez les 24 pts avec un recul médian de six mois (1-9) : 20 pts/24 pts ont atteint trois mois d'Imatib* 400, 15 pts (75 %) sont en RM3 à trois mois, trois en RM3 à six mois et deux pts ne sont pas en RM3 à trois mois et n'ont pas encore atteint six mois d'Imatib* 400 mg.

Discussion.Sur les 41 pts/90 (45,5 %) qui sont en RMM persistante après l'arrêt de l'Imatib, trois pts/25 (12 %) sont en RM3 et 38 pts/65 (58 %) sont en RM4 (p<0,01), le recul médian de suivi à partir de la désescalade est de 22 mois.

Conclusion.La comparaison de nos résultats à ceux de l'étude Destiny montre une répartition identique des pts en fonction de la profondeur de la réponse moléculaire : On ne note pas de différence significative en termes de rechute pendant les 12 mois de désescalade pour les RM3 : 19 % versus 20 % respectivement mais cette différence existe pour les RM4 : 2,4 % dans l'essai Destiny versus 12 % dans notre étude (p<0,01).

09-06 Evaluation de l'imatinib (Imatib^W) 400 mg dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en première phase chronique : résultats à long terme

N. Abdennebi*¹, F. Boukhemia², F. Harieche³, F. Tensaout², N. Ait Ameur², F. Belhadri², H. Moussaoui², F. Zerhouni², R. Ahmed-Nacer², RM. Hamladji²

1Hématologie, CPMC, Alger, Algérie ;²Hématologie-gmo, CPMC, Alger, Algérie ;³Laboratoire hématologie-GMO, CPMC, Alger, Algérie

Introduction.Le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) a été révolutionné par l'avènement des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) en chef defile l'Imatinib qui ont permis l'obtention de réponses moléculaires profondes et durables. Nous rapportons les résultats obtenus chez 233 patients (pts) atteints de LMC en 1re phase chronique, traités par Imatinib (Imatib¹) 400 mg, durant la période 2005 à 2019.

Patients et méthodes.Il s'agit de 119 hommes et 114 femmes (sex- ratio : 1,04) avec unage médian de 44 ans (13-79). Selon Sokal les^ scores faible, intermédiaire et haut risques sont respectivement de 16,5 %, 59 % et 24,5 % et un score selon ELTS de 45,5 %, 33 % et 21,5 %. Le type de transcrit est précisé par RT-RCR chez 223 pts (96 %) de type b2a2 : 98 pts (42 %), b3a2 : 120 pts (51,5 %), un double transcrit b2a2-b3a2 : trois pts et un variant BCR-ABL : deux pts (c3a2 et e1a2). La réponse moléculaire majeure (RMM) évaluée par RT-PCR ou GeneXpert est définie par un ratio BCR-ABL/ABL <0,1 %. Tous les patients ont été traités par Imatib* 400 mg après un traitement par hydroxyurée chez 216 pts (93 %) etde novochez 14 pts (6 %).A noter que trois ptes ont rec¸u de l'interféron pégylé car diagnostic sur grossesse au premier trimestre.

Résultats.Evaluation en mars 2019 après un suivi médian de 83 mois (3- 180) : 13 pts non évaluables (deux pts indisciplinés, trois perdus de vue et huit toxicités à l'Imatib) et 220 pts/233 (94,5 %) sont évaluables.A trois mois, la réponse hématologique complète (RHC) est obtenue chez tous les pts (100 %) dont 91 pts (41 %) sous hydroxyurée et 129 pts (59 %) sous Imatib. La RMM est appréciée chez 218/220 pts (deux variants) : elle est respectivement à 6, 12, 18 et 24 mois de 30 % (59 pts/197) ; 51,4 % (93 pts/181) ; 64 % (104 pts/163) et 75,5 % (111 pts/147).

Une résistance au traitement est observée chez 62 pts/220 (28,5 %) : résistance primaire 37 pts (60 %) (pas de RMM au moins à 12 mois chez 35 pts et ratio>10 % à six mois : deux pts) et résistance secondaire 25 pts (40 %) (perte de RMM chez 10 pts, rechute hématologique chez 15 pts). Une acutisation est observée chez 14 pts (7 %) après un délai moyen de 16 mois (5-74). Vingt-trois pts/220 (10,5 %) sont décédés dont 12 d'acutisation (52 %).A 14 ans, sur les 197 pts qui sont vivants, 67 sont toujours traités par Imatib* 400 mg, 31 par Imatib* 600 mg, huit par Imatib* 800 mg et 15 pts sous ITK 2.A noter qu'un pt est sous hydroxyurée après retour en phase chronique postacutisation et 73 pts sont inclus dans le protocole de désescalade thérapeutique en vue d'un arrêt de traitement.

Discussion.Les survies actuarielles globale (SG), sans événement (SSE) et sans progression (SSP) sont respectivement de 76 %, 62 % et 92 % à 14 ans.A 10 ans la SG est comparable à celle de l'étude IRIS : 87 % versus 83 %.

Conclusion. Avec un recul de 14 ans d'utilisation nous avons pu confirmer que l'efficacité de l'Imatib est comparable à celle de la molécule princeps à un co^ut dix fois moindre avec possibilité de désescalade thérapeutique en vue d'un arrêt du traitement.

09-07 Impact des anomalies cytogénétiques additionnelles sur le pronostic et la survie des patients non répondeurs au cours de la leucémie myéloïde chronique au service d'hématologie clinique du CHN Dalal Jamm

FS. Ndiaye*¹, S. Fall², D. Fatma¹, C. Lolita¹

1Hématologie clinique, CHU Dalal Jamm, Dakar ;²Hématologie, CHU Aristide Le Dantec, Dakar, Sénégal

Introduction.La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif associé à une anomalie génétique récurrente : la translocation (9 ; 22) ou chromosome Philadelphie. Elle représente 15 à 20 % des leucémies de l'adulte et 2 à 5 % des leucémies de l'enfant.

L'objectif de cette étude était d'étudier l'impact des anomalies cytogéné- tiques additionnelles (ACA) sur le pronostic et la survie des patients non répondeurs.

Patients et méthodes.Il s'agissait d'une étude rétrospective au service d'hématologie clinique du centre hospitalier National Dalal Jamm de Guédiawaye (Sénégal) sur une période de trois ans à propos de 98 cas de leucémie myéloïde chronique.

Résultats.Nous avons colligé 98 cas de leucémie myéloïde chronique dont 51 femmes et 47 hommes (sex-ratio = 0,92). L'^age moyen était de 37,6316,26 ans au diagnostic. La découverte de la maladie était fortuite chez 56,1 % des patients et 58,2 % présentaient une splénomé- galie à l'examen clinique. L'hyperleucocytose était supérieure à 100 G/L dans 61,7 % des cas. Le chromosome Philadelphie était présent chez tous les patients et 13 d'entre eux portaient des ACA. Les ACA mineures regroupaient les translocations complexes, la délétion de l'ABL résiduel, l'inversion du chromosome 7 et l'inversion péricentrique du chromosome 9. Le score de Sokal était à haut risque chez 48,90 % (n = 24). La survie des patients avec anomalies cytogénétiques additionnelles était de 61,5 %. La présence des ACA n'était pas corrélée ni avec le score de Sokal ni avec la rémission moléculaire par contre il existait une corrélation entre les ACA et la réponse cytogénétiques (p = 0,001).

Conclusion. Ces ACA mineures n'ont aucun impact négatif sur le pronostic et la survie des patients lorsqu'elles apparaissent au cours de la phase chronique (p value = 0,693) La duplication du chromosome Philadelphie était seule ACA majeure. Cette duplication ne modifie pas la survie globale des patients mais est associée à une diminution de la survie sans progression.

09-08 L'imatinib en première ligne et les anti-tyrosines kinases de deuxième génération en deuxième ligne dans la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique de l'enfant et l'adolescent

Y. Bouchakor Moussa*, S. Taoussi, S. Oukid, F. Lamraoui, N. Rekab, KM. Benlabiod, C. Guezlane, A. Rebouh, AA. Ziani, MT. Abad, M. Bradai Hématologie, EHS, ELCC, université Blida, laboratoire de recherche sur les hémopathies malignes, et les hémoglobinopathies, faculté de médecine, BP 270, route de Soumaa, Blida, Algérie, Blida, Algérie

Introduction.La leucémie myéloïde chronique (LMC) de l'enfant et de l'adolescent représente pour ces tranches d'^age moins de 10 % des leucémies ; les antityrosine kinases (ITK), qui ont révolutionné la prise en charge de la LMC de l'adulte sont utilisés en pédiatrie avec même des arrêts du traitement avec peu de recul par rapport à ce qui est observé chez l'adulte.

Patients et méthodes.Sur 420 LMC suivis, 21 (5 %) avaient unage^ 20 ans ; nous illustrons la fréquence chez l'enfant et l'adolescent, le profil hématologique, et la réponse à l'imatinib (IM) en 1re ligne et les ITK2 en deuxième ligne avec un recul moyen de 39 mois (1-114).

Résultats.Il s'agit de sept enfants (1,6 %), cinq M/2 F ; unage moyen^ de 10,5 ans et 14 adolescents (3,3 %), 11 M/3 F, unage moyen de 18^ ans, un délai diagnostic moyen de cinq mois (1-24), une splénomégalie chez 20 pts (95,2 %) ; une hyperleucocytose majeure chez 100 % ; l'anémie chez 18 pts (85,7 %), une thrombocytose chez 10 pts (47,6 %), la myélémie20 % chez 100 % ; les Blastes périphériques en moyenne de 4,8 % ; les Blastes médullaires5˂20 % chez cinq pts (23,8 %),˃ 20 % chez deux pts (9,5 %) ; Ph+ dans 100 %, une del du der 9 chez trois pts (14,2 %), un variant et un Ph+ dupliqué. Statut : 17 en PC (81 %), une PA (4,7 %), trois en PB (14,2 %). le Sokal faible = 38%(huit pts), intermédiaire = 14,2% (trois pts) et élevé = 47,6% (10 pts). L'IM en 1re ligne chez les 21 pts ; IM+ chimiothérapie chez les (trois PB) suivis de GMO.Tolérance :tous les pts ont présenté des événements : ódèmes (23,8 %), douleurs osseuses (33,3 %), crampes musculaires (23,8 %) ; rash cutané (4,7 %) ; neutropénie G3 (14,2 %) ; anémie G4 (4,7 %),

101

thrombopénie G4 (09,5 %) ; une gynécomastie et un cancer de l'ovaire après trois et huit ans de l'IM. L'évaluation : à trois mois (n = 21) : La RHC chez 20 pts (95,2 %), la Réponse optimale chez 13/21 pts (62 %) : RCyC = 7 pts (33,3 %) ; RCyMajeur = 14 pts (66,6 %) ; RM précoce = 9 pts (42,8 %).A six et à 12 mois : la réponse optimale chez 15/20 (75 %).

Au-delà : La RHC est maintenue chez 18/20, la RCyC chez 15/20 (75 %), la RMM chez 11/20 (55 %) dont quatre RMM4.5, trois RMM4 et quatre RMM3. La progression : deux acutisations à un et à 12 mois de l'IM, deux rechutes après la GMO (PB),3 pertes de la RCyC à 12 et 66 mois de l'IM. Le dasatinib prescrit chez six pts : une seule RMM obtenue et cinq échecs dont la PA et les troisPB et le nilotinib chez un pt : en échec, switché vers le dasatinib en troisième ligne en RHC sans RMM.Devenir : 17 pts (81 %) sont vivants, quatre décédés par acutisation (trois PB et 1 PC), 14 sous IM, une médiane de SG NA, 2 sous dasatinib une SG de 152 et137 mois et un greffé une SG de 128 mois. L'arrêt du traitement chez une patiente avec néo de l'ovaire secondaire, la RMP maintenue après trois mois de TFR, une SG de 100 mois.

Conclusion.L'imatinib est efficace chez l'enfant et l'adolescent, la RMM est obtenue dans 55 %, la RMP dans 33 % et la tolérance est acceptable ; les ITK2 peuvent rattraper la résistance secondaire, l'acutisation reste péjorative comme chez l'adulte même après greffe. Il serait intéressent d'évaluer les ITK2 en première ligne dans les hauts risques ainsi que l'arrêt du traitement chez l'enfant ; la surveillance au long cours des ITK est nécessaire pour détecter les événements indésirables tardifs en vue d'une meilleure prise en charge.

09-09 Evaluation au long cours d'une copie de l'imatinib dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique à l'ère des génériques

Y. Bouchakor Moussa*, S. Taoussi, S. Oukid, F. Lamraoui, N. Rekab, KM. Benlabiod, C. Guezlane, A. Rebouh, AA. Ziani, MT. Abad, M. Bradai Hématologie, EHS, ELCC, université Blida 1, laboratoire de recherche sur les hémopathies malignes, et les hémoglobinopathies, faculté de médecine, BP 270, route de Soumaa, Blida, Algérie

Introduction.Depuis 2007 à ce jour, nos patients atteints de LMC, ont bénéficié en 1re ligne d'une molécule copie de l'imatinib princeps (IMc), moins co^uteuse qui a révolutionné le pronostic de la LMC. Notre objectif est de rapporter les résultats de l'efficacité moléculaire au long terme de l'IMc dans la prise en charge de la LMC.

Patients et méthodes.Trois cent trente-sept (337) patients sous IMc en 1re ligne ont bénéficié d'un suivi moléculaire régulier réalisé par PCR automatisée (GeneXpert ultra) à la recherche du transcrit Mbcr/abl. L'^age médian de 44,7 ans (3-85), 191 H/146 F ; 333 (99 %) en PC et quatre en PA, le score de Sokal : faible (F) chez 62 pts (18,5 %), intermédiaire (I) chez 135 pts (40 %) et élevé (E) chez 140 pts (41,5 %) ; un recul moyen sous IMc de 54 mois (3-152).

Résultats. La RHC obtenue chez 315 pts (93,5 %) et l'échec hématologique chez 22 pts (6,5 %) dont 20 pts en PC et deux en PA ; la réponse moléculaire (RM) :à trois mois chez 130/337 pts : la RM précoce obtenue = 76 pts (58,4 %) dont six pts (8 %) avec une RMM.A six moisseuls 86/130 ont été évalués : 52 RCyC (60,4 %) dont 20 RMM (23,2 %).A 12 mois sur les 90/130 pts évalués, la RCyC est obtenue chez 56 pts (62,2 %) et la RMM chez 32 pts (35,5 %) (22 RMM3, cinq RMM4 et cinq RMM4.5) dont les 24 pts (75 %) qui avaient atteint la RM précoce à trois mois.A 18 mois 107 pts ont été évalués : la RMM obtenue chez 57 pts (53,3 %) (31 RMM3, sept RMM4, 19 RMM4.5) et 23 pts (22 %) sont restés en RCyC.Après 18 mois [2-12 ans],270 pts sont évalués : 143 pts (53 %) ont atteint la RMM :[2-5 ans] d'IMc : laRMM est obtenue chez 46/77 pts (60 %) (19 RMM3, 11 RMM4 et 16 RMM4.5), à plus decinq ans [6-12]d'IMc : la RMM est obtenue chez 97/193 pts (50 %) (35 RMM3,28 RMM4 et34 RMM4.5), 19 pts (7 %) sont restés en RCyC et 93 pts (34,4 %) en échec dont 51 pts (55 %) des risques (E) y compris les quatre PA, 37 pts (39 %) de risque (I) et 5 % de risque (F). Le switch vers l'ITK2 a concerné 97 pts (28,7 %) : pour intolérance chez huit pts (8,2 %), une progression chez 19 pts (15,4 %), un échec chez 44 pts (45,3 %) et une résistance secondaire chez26 pts (26,8 %).Le devenir :308 pts (91,4 %) sont vivants et 29 pts (8,6 %) sont décédés dont 26 pts (90 %) par acutisation. Une SG et SSP Non atteinte et une SG et SSP à 10 ans de 90 % et de 88 % et à 12 ans de 88 %.

Discussion.La réponse moléculaire sous IMc a été optimale chez 205 pts (61 %), en comparaison avec l'imatinib selon la littérature (IRIS et ENESTnd), une RM précoce sous IMc chez 58,4 % vs 64 % (ENESTnd), la RCvC à 12 mois est de 62,2 % vs 65 % (IRIS), la RMM à 12 mois est de 35,5 % vs 27 %, à cinq ans et plus, la RMM est de 53 % vs 60 % et la RMP (RMM4.5) est de 35 % vs 31 % (ENESTnd) ; 240 pts (71,2 %) sont maintenus sous IMc vs 63 % (IRIS), le switch a concerné 97 pts (28,7 %) vs 40 % dont la RMM a été rattrapée chez 37 pts (38 %) et la RCyC chez huit pts ; 62 pts (32 %) sont en RMM 4 et RMM4.5 depuis plus de cinq ans, ce qui nous a permis d'entreprendre l'essai d'arrêt du traitement chez huit pts actuellement.

Conclusion.Dans notre expérience, la copie de l'Imatinib (IMc), dans la vraie vie à long terme a démontré qu'à posologie équivalente est aussi

efficace et bien toléré que le princeps surtout dans les risques faible et intermédiaire en termes de RM précoce (p = 0,3), de la RCyC (p = 0,7), de la RMM (p = 0,1) et de la RMP (p = 0,4), la SG et la SSP se rapprochent d'une survie normale en cas de réponse ce qui nous a permis dès l'année 2007 d'instituer ce traitement dix fois moins cher que l'imatinib chez tous les patients atteints de LMC. Nos résultats confirment ainsi ceux de deux autres études nationales.

09-10 Observatoire de la leucémie myéloïde chronique : un outil unique pour une étude multicentrique dans la « vraie vie » en France

S. Saugues*¹, D. Guyotat², H. Johnson-Ansah³, A. Turhan⁴, F. Huguet⁵, A. Guerci⁶, A. Tchirkov⁷, L. Veronese⁷, D. Hamroun⁸, E. Hermet⁹, M. Berger¹⁰

1Hématologie biologique, CHU Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand ;

2Hématologie, Institut de Cancérologie de la Loire - Lucien Neuwirth, Saint- Priest-en-Jarez ;³Hématologie, CHU, Caen ;⁴Inserm U935 - service d'hématologie, Hôpital Bicêtre AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre ;⁵Hématologie, Institut Universitaire du Cancer Toulouse Oncopole, Toulouse ;

6Hématologie clinique, CHU Brabois, Vandóuvre-lès-Nancy ;

7Cytogenetique médicale/EA 4677 Ertica, CHU Estaing, Clermont-Ferrand, France, Clermont-Ferrand ;⁸Direction de la recherche et de l'innovation, CHRU de Montpellier, Montpellier ;⁹Hématologie clinique adulte, CHU Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand ;¹⁰Hématologie biologique, CHU Estaing, Clermont-Ferrand

Introduction.L'efficacité des inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase (ITK) permet d'obtenir un contrôle à long terme de la leucémie myéloïde chronique (LMC) qui évolue comme une maladie chronique chez la majorité des patients. Considérée comme un modèle de thérapie ciblée, un enjeu majeur pour la LMC est la pertinence et la temporalité d'utilisation de l'arsenal thérapeutique pour augmenter la proportion de patients candidats à un arrêt de traitement. Pour cela, des connaissances de la

« vraie vie » sur grande cohorte sont nécessaires. Dans ce but, nous avons développé un outil informatique adapté au suivi longitudinal multicentrique de la LMC.

Patients et méthodes.La base de données est une base relationnelle au sein d'un environnement de développement intégré (société 4D). Elle permet de collecter les caractéristiques longitudinales (cliniques, biologi- ques et thérapeutiques) des patients. L'Observatoire LMC dispose des autorisations réglementaires, est hébergé sur la plateforme MIPIH. Il est accessible via un simple navigateur internet, à l'aide d'une connexion sécurisée cryptée (délivrée aux professionnels de santé).

Résultats.L'Observatoire LMC compte à ce jour 751 patients (H/F : 1,15 ;age médian du diagnostic : 57 ans (9-95 ans), suivi médian : sept^ ans (0-33 ans)) dont 657 patients vivants, 73 décédés et 21 perdus de vue, issus du CHU Clermont-Fd (32 %), Institut de Cancérologie de la Loire (23 %), CHU Caen (20 %), Hôpitaux Universitaires Paris-Sud (13 %), Institut Universitaire du Cancer Toulouse (9 %) et CHRU Nancy (3 %). On dénombre 97 % de phase chronique (678/699) et 3 % de phases blastiques (21/699). Les sous-groupes de score Sokal et ELTS (faible/

intermédiaire/élevé) sont respectivement de 32,4/36,4/18,9 % et 84,2/

5,3/2,7 %. 739 patients ont été exposés à un ITK en première ligne : Imatinib (79,4 %), Nilotinib (16,8 %), Dasatinib (3,2 %), Ponatinib (0,3 %) et Bosutinib (0,3 %) ; 252 (34,1 %) patients ont rec¸u au moins deux lignes d'ITK. Le délai médian d'exposition aux ITK est de 72 mois (1-247 mois) ; 94 (12,7 %) patients ont arrêté le traitement pour bonne réponse (dont 27 dans un protocole d'arrêt ITK), dont 75 (80 %) après traitement de 1re ligne (A), 13 (14 %) après une 2de ligne de traitement (B) et six (6 %) après3 lignes d'ITK (C). Après un recul médian de 57 mois (4-150 mois), la proportion de patients en TFR est globalement de 77 %, avec 72 %, 92 % et 100 % (mais n = 6) pour les groupes A, B et C respectivement.

Conclusion.L'Observatoire LMC est adapté aux études multicentriques.

La proportion de patients en TFR après arrêt des ITK est évaluée à 77 %.

L'inclusion des patients est en cours (potentiel global : 1 500 patients), ce qui génère pour l'instant un biais significatif. Cet outil permet déjà des études épidémiologiques et permettra de modéliser des trajectoires de patients à partir de données de la vie réelle.

09-11 Résultats thérapeutiques des inhibiteurs de

tyrosine kinase dans la leucémie myéloïde chronique étude régionale de l'Ouest algérien

N. Siali*¹, M. Benlazar¹, Z. Z. zouaoui²

1Hématologie, CHU Hassani Abdelkader, Sidi Bel Abbès, Algérie ;

2Hématologie, CHU Bel Abbès, Sidi Bel Abbès, Algérie

Introduction. Les traitements historiques de la leucémie myéloïde chronique (LMC) étaient des agents non spécifiques à visée palliative, exceptée l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques qui constitue un

102

traitement à visée curative. Malgré les bons résultats obtenus par l'utilisation de l'imatinib inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de 1re généra- tion, certains patients atteints de LMC ont une faible réponse à ce traitement ou résistent d'ou l'utilisation des ITK2.

Matériels et méthodes.Il s'agit d'une étude rétrospective, multicen- trique concernant six centres d'hématologie de l'Ouest Algérien. Les patients^agés de plus de 15 ans ayant une LMC traités par dasatinib ou nilotinib en deuxième intention ont été inclus. L'analyse des différents facteurs pronostiques et l'étude des réponses thérapeutiques : réponse hématologique complète RHC réponse moléculaire RMM ainsi que l'échec s'est faite selon les critères ELN 2013. L'analyse de la survie sans événement (SSE) la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ont été calculées selon la méthode de Kaplan Meyer en analyse univariée (Test de log rank) et multivariée (cox model).

Résultats.Entre 2007 et 2017 nous avons colligé 435 malades atteints de LMC et dont 152 ont été traités par des ITK2, l'age médian est de 45 ans (extrêmes 16-83 ans), le sex-ratio est 0,87, le débord splénique moyen est 8 (extrêmes 0-22), le taux moyen des GB 100 000/mm³, le taux moyen d'Hb = 10 et le taux moyen des PLQ = 355 000/mm³. La répartition des patients selon les scores pronostiques est la suivante : pour le score d'EUTOS : haut risque n = 32 soit 20 % et faible risque n = 120 soit 80 % Pour le score de Sokal : élevé n = 55 soit 38 % intermédiaire n = 60 soit 42 % et faible n = 30 soit 20 %, répartition selon la phase de la maladie : P. myélocytaire n = 132 soit 86 % la phase accélérée n = 19 soit 13 % et la P d'accutisation n = 1 soit 1 %.

Indications aux ITK2 en fonction de la phase : La phase accélérée : 70 %, l'échec aux ITK1 : 25 %, intolérance : 4 % score de Sokal élevé : 1 % L'utilisation des ITK2 : DASA n = 75 soit 50 %, NILO n = 44 soit 30 % et DASA+NILO n = 33 soit 20 %

Sur les 435 patients, seulement 410 sont évaluables : Dasatinib : RHC = 46% (n = 75), RMM = 32%(n = 48), échec = 10% (n = 15), Nilotinib : RHC = 3% (n = 5), RMM = 24% (n = 35), échec = 6% (n = 9), Dasa +Nilo : RHC = 2% (n = 4), RMM = 5% (n = 7), échec = 14% (n = 22).

On a 41 décès au total dont 25 ont été mis sous ITK2, par ailleurs on a 25 PDV.

La cause principale du décès est l'accutisation n = 29.

1 malade a été greffé pour accélération de sa maladie.

La toxicité des traitements est essentiellement : ódème et myalgies, toxicité cardiaque et hépatique ainsi que des cytopénies.

La médiane de survie globale n'est pas atteinte, et la survie est de 80 % à cinq ans.

Conclusion.L'utilisation des ITK2 EN deuxième intention nous a permis de rattraper 62 % des patients intolérants ou en échec après utilisation de l'Imatinib au prix d'une toxicité cardiaque, hépatique et hématologique.

Par ailleurs, on n'a pas atteint les Résultats espérés sachant que le NILO permet d'avoir une RMM à 12 mois de 44 % V/S 22 % pour l'imatib tandis que le DASA permet d'avoir une RMM à 12 mois de 52 % V/S 33 % pour l'imatib.

09-12 Efficacité du bosutinib dans la leucémie myéloïde chronique en phase chronique résistante à l'imatinib versus résistante au dasatinib/nilotinib : résultats de l'étude de phase 4 BYOND

A. Charbonnier*¹, P. Rousselot², D. Smith³, TH. Br€ummendorf⁴, JG. Roboz⁵, C. Gambacorti-Passerini⁶, A. Viqueira⁷, E. Leip⁸, F. Giles⁹, T. Ernst¹⁰, A. Hochhaus¹⁰, G. Rosti¹¹

1Hématologie 2, Institut Paoli Calmettes, Marseille ;²Hématologie et Oncologie, CH de Versailles, Versailles ;³Hematology, Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore,Etats-Unis ;

4Hematology, Universit€atsklinikum RWTH Aachen, Aix la chapelle,Etats- Unis ;⁵Hematology, Weill Cornell Medical College, New York,Etats-Unis ;

6Hématologie, San Gerardo Hospital di Monza, Monza, Italie ;

7Hematology, Pfizer (Antes Whyeth), Madrid, Espagne ;⁸Hematology, Pfizer Inc, Andover,Etats-Unis ;⁹Hematology, Developmental Therapeutics Consortium, Chicago,Etats-Unis ;¹⁰Hematology, clinique universitaire d'Iéna, Jena, Allemagne ;¹¹Hematology, University Hospital Paolo Giaccone, Palermo, Italie

Introduction.Le bosutinib est indiqué dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) résistante/intolérante à des traitements antérieurs et des patients nouvellement diagnostiqués en phase chronique (PC).

Patients et méthodes.BYOND est une étude de phase 4 en cours (NCT02228382) chez des patients atteints de LMC résistante/intolérante à un traitement antérieur par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK). Les patients ont rec¸u le bosutinib à la dose de 500 mg une fois par jour (dose d'initiation). Nous rapportons ici les résultats d'efficacité du bosutinib chez les patients atteints de LMC-PC Ph+ résistants à l'imatinib (mais pas au nilotinib ou au dasatinib) versus les patients résistants à 1 ITK de deuxième génération (dasatinib et/ou nilotinib), ainsi que chez les patients intolérants à tous les ITK antérieurs. Les données sont rapportées à1 an

après l'inclusion du dernier patient ; 85 % des patients avaient un suivi minimal de deux ans.

Résultats.Sur les 156 patients atteints de LMC-PC Ph+ ayant rec¸u le bosutinib, 52 étaient résistants uniquement à l'imatinib, 31 au dasatinib et/ou au nilotinib et 73 étaient intolérants à tous les ITK antérieurs. La durée médiane de traitement était respectivement de 24,1 (0,2-42,2), 8,9 (0,9- 41,6) et 25,3 (0,4-41,9) mois et la dose-intensité médiane était respectivement de 360 (125-500), 431 (195-561) et 292 (80-500) mg/jour. Au total, 69,2 %, 41,9 % et 53,4 % des patients respectivement résistants à l'imatinib, résistants au dasatinib/nilotinib et intolérants aux ITK continuaient à recevoir le traitement à la date limite de recueil des données. Le motif principal d'arrêt du traitement a été la survenue d'événements indésirables : 10 (19,2 %), huit (25,8 %) et 21 (28,8 %) patients respectivement résistants à l'imatinib, résistants au dasatinib/

nilotinib et intolérants aux ITK. Respectivement deux (3,8 %), cinq (16,1 %) et un (1,4 %) patients ont arrêté le traitement en raison d'une réponse insuffisante. Aucun patient n'a présenté de transformation en cours de traitement en phase avancée ou n'a arrêté le traitement en raison d'une progression de la maladie. Chez les patients sans réponse cytogénétique complète (RCyC) à l'inclusion, les taux de RCyC à un an étaient de 65,0 %, 50,0 % et 72,2 % respectivement chez les patients résistants à l'imatinib, résistants au dasatinib/nilotinib et intolérants aux ITK. Chez les patients sans réponse moléculaire (RM) à l'inclusion, les taux de réponse moléculaire majeure cumulée sur un an étaient de 55,6 %, 28,6 % et 80,6 % chez les patients respectivement résistants à l'imatinib, résistants au dasatinib/nilotinib et intolérants aux ITK. Les taux de RM4 étaient respectivement de 36,1 %, 12,5 % et 59,6 % et les taux de RM4.5 étaient respectivement de 26,7 %, 11,1 % et 33,9 %. Chez les patients résistants à l'imatinib, résistants au dasatinib/nilotinib et intolérants aux ITK, l'estimation selon Kaplan-Meier du taux de survie globale était respectivement de 96,1 %, 100 % et 98,6 % à un an et de 96,1 %, 92,6 % et 97,2 % à deux ans, avec la survenue respective de trois, trois et quatre décès au cours de l'étude.

Conclusion. Les taux de réponse ont été similaires entre les patients résistants à l'imatinib et les patients intolérants aux ITK. Malgré le fait que les patients résistants au dasatinib/nilotinib étaient plus lourdement prétraités et avaient une durée de traitement plus courte, des réponses ont également été observées chez les patients résistants aux ITK de deuxième génération. Ces résultats sont en faveur de l'utilisation du bosutinib chez les patients atteints de LMC-PC Ph+ résistants/intolérants à un traitement antérieur par ITK.

09-13 Impact de la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique par les médicaments inhibiteurs des protéines kinases sur l'activité professionnelle : analyse à partir du système national des données de santé

F. Vayr¹, C. Conte*², M. Pajiep², F. Despas², F. Huguet³, M. Lapeyre- Mestre², M. Gauthier⁴, F. Herin¹

1Service des maladies professionnelles et environnementales, CHU Toulouse, Toulouse ;²Pharmacologie clinique et médicale, CHU Toulouse, UMR 1027 Inserm, Université Paul Sabatier, Inserm CIC 1436, Toulouse ;

3Hématologie, Institut Universitaire du Cancer Toulouse Oncopole, Toulouse ;⁴Hématologie, CHU Toulouse, Institut Universitaire du Cancer, Toulouse

Introduction.La prise en charge de la leucémie myéloïde chronique (LMC) a connu un changement de paradigme depuis le développement des inhibiteurs de protéines kinases (IPK) dans les années 2000. Dans ce contexte, de nouvelles problématiques émergent autour de la réhabilitation professionnelle des patients. Notre objectif principal était d'explorer le retentissement professionnel et ses déterminants dans une population de patients atteints de leucémie myéloïde chronique dans les deux ans suivant la primo prise en charge thérapeutique par IPK.

Matériels et méthodes.Nous avons mené une étude observationnelle de type cas témoin nichée dans une cohorte nationale, reconstituée à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS) sur la période du 1^erjanvier 2010 au 31 décembre 2016. Les interruptions de travail pour raison médicale étaient mesurées comme proxy du retentissement professionnel. Les cas correspondaient aux patients ayant eu au moins un arrêt de travail initié après la première prescription des IPK.

Les témoins étaient appariés sur le sexe et la date d'initiation des IPK au sein de la cohorte LMC constituée. Afin d'étudier les déterminants des arrêts de travail, une analyse de régression logistique conditionnelle multivariée a été effectuée.

Résultats. Parmi les 646 patients incidents pour une LMC, 268 (41,49 %) ont nécessité au moins une période d'arrêt de travail dans les deux ans suivant l'initiation des IPK. Au total, le nombre médian de jours d'arrêts maladie par patient durant la période d'étude de deux ans était de 115 jours [intervalle interquartile (IQR) : 25,5-384,5]. En analyse multivariée, les facteurs associés à un risque supérieur d'interruption du travail pour raisons médicales suivant l'initiation des IPK étaient un traitement par IPK de deuxième génération par rapport à l'imatinib (odds

103

ratio(OR) = 4,11 [1,80-9,38], p = 0,0008) et le nombre de consultations médicales en médecine de ville dénombrées durant les 12 mois précédant l'initiation des IPK (OR = 4,76 [1,77-12,83], OR = 2,96 [1,08-8,14], OR = 7,09 [2,29-21,95], (p = 0,0024)). Les patients qui bénéficiaient de la CMU-c avaient une probabilité plus faible de bénéficier d'un arrêt de travail (OR = 0,07 [0,01-0,28], p = 0,0002).

Conclusion. Ce travail est le premier à explorer le retentissement professionnel et ses déterminants dans une population de patients atteints de leucémie myéloïde chronique dans les deux ans suivant la primo prise en charge thérapeutique par IPK. Il met en évidence la nécessité d'interruption du travail pour raisons médicales pour 41 % des patients dans les deux ans suivant l'initiation des IPK. Cet impact professionnel semble être influencé par des facteurs médicaux, sociaux et thérapeutiques. Les traitements de seconde génération sont associés à des résultats défavorables par rapport à l'imatinib en termes de besoins en arrêts de travail.

09-14 Expérience locale de l'arrêt des inhibiteurs de tyrosine kinases dans la leucémie myéloïde chronique

M. Ghorbel¹, R. Mallek¹, R. Frikha², O. Kassar³, F. Kallel*¹, I. Frikha³, I. Ben Amor¹, M. Charfi³, L. Khalifa⁴, H. Bellaaj⁵, S. Hdiji⁵, M. Medhaffar¹, M. Elloumi⁵

1Hématologie clinique, CHU Hédi Chaker, Sfax, Tunisie ;²Faculté de médecine de Sfax, Laboratoire d'Histologie embryologie, Sfax, Tunisie ;

3Hématologie clinique, CHU Hedi Chaker, Sfax, Tunisie ;⁴Hématologie clinique, CHU Hédi Chaker , Sfax, Tunisie ;⁵Service d'hématologie, CHU Hédi Chaker, Sfax, Tunisie

Introduction.Les objectifs de la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique (LMC) ont évolué au fil des années : de l'obtention d'une espérance de vie normale sous traitement à la rémission complète sans traitement (TFR). L'arrêt des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) est devenu une option thérapeutique chez les malades en réponse moléculaire profonde et durable. Nous rapportons l'expérience locale de l'arrêt des ITK dans le Sud tunisien.

Patients et méthodes.Nous avons inclus les malades ayant une LMC suivis au service d'hématologie clinique du CHU Hédi Chaker de Sfax et qui ont arrêté la prise des ITK depuis le mois d'octobre2015 jusqu'au mois de juillet 2019. Cet arrêt rentre dans le cadre d'un protocole d'arrêt des ITK. Les critères d'éligibilités à l'arrêt sont un^age à l'arrêt supérieur à 18 ans, une LMC en phase chronique, un score de Sokal au diagnostic non élevé, un transcrit BCR-ABL typique de type b2a2 ou b3a2, une durée de traitement par les ITK supérieure à cinq ans et une réponse moléculaire profonde (RMP) stable (RM4.5, BCR-ABL0,0032 % IS) pendant une durée2 ans. Et ceci sans qu'il y ait résistance aux ITK ou progression au cours du traitement. La rechute est définie par la perte de la réponse moléculaire majeure (RMM : BCR-ABL 0,1 % IS). Le suivi moléculaire est mensuel pendant les six premiers mois, puis tous les deux mois entre sept et 12 mois puis tous les trois mois durant la deuxième année puis tous les trois à six mois.

Résultats.Pour les 152 malades LMC suivis au sud Tunisien, dix patients ont arrêté le traitement. Ils étaient neuf femmes et un homme. L'^age moyen à l'arrêt était de53 (40-76) ans. Le score de Sokal était faible dans huit cas et intermédiaire dans deux cas. Huit patients étaient sous imatinib au moment de l'arrêt. Alors que le traitement a été switché aux ITK de deuxième génération pour une intolérance à l'Imatinib pour deux patients. La durée moyenne du traitement était de 113 mois (extrêmes : 60-180 mois). La Survenue de RMM était au 10e mois (6-26). La durée de la RMP (RM4,5

<0,0032 %) était de 46 mois en moyenne (8-72). Deux ont perdu l'RMM dans les six premiers mois. Cinq patients (50 %) ont maintenu un TFR à un an. La durée du suivi moyenne est de neuf mois.

Conclusion.L'arrêt des ITK est devenu possible. Ceci est conditionné par un respect des recommandations, sus-citées, inspirées de l'NCCN et de l'ESMO. Nos résultats sont proches de celles de la littérature qui montrent un TFR à un an de 29 à 66 %. Toutefois, il faut toujours se rappeler que ce protocole d'arrêt est récemment appliqué et que le recul à l'heure actuelle est court. De ce fait, des évaluations et mises au point perpétuelles de ce protocole sont nécessaires.

09-15 Intolérance croisée avec le bosutinib après un traitement antérieur par inhibiteur de la tyrosine kinase chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique dans l'étude de phase 4 BYOND

A. Charbonnier*¹, F. Huguet², B. Gjertsen³, A. Hochhaus⁴, G. Rosti⁵, J. Watts⁶, G. Orti⁷, P. Le Coutre⁸, E. Leip⁹, A. Viqueira¹⁰, J. Cortes¹¹, F. Giles¹², C. Gambacorti-Passerini¹³

1Hématologie 2, Institut Paoli Calmettes, Marseille ;²Hématologie, CHU Toulouse - Casselardit Ancely, Toulouse ;³Hematology, Hôpital universitaire Haukeland, Bergen, Norvège, Norvège ;⁴Hematology, clinique

universitaire d'Iéna, Jena, Allemagne ;⁵Hematology, University Hospital Paolo Giaccone, Palermo, Italie ;⁶Hematology, Sylvester Comprehensive

Cancer Center, Miami,Etats-Unis ;⁷Hematology, Hôpital universitaire Vall d'Hebron, Barcelone, Espagne ;⁸Hematology, Charité Universitatsmeizin, Berlin, Allemagne ;⁹Hematology, Pfizer Inc, Andover,Etats-Unis ;

10Hematology, Pfizer (Antes Whyeth), Madrid, Espagne ;¹¹Department of leukemia, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, Etats-Unis ;¹²Hematology, Developmental Therapeutics Consortium, Chicago,Etats-Unis ;¹³Hématologie, San Gerardo Hospital di Monza, Monza, Italie

Introduction.Les patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) peuvent développer une intolérance au médicament et nécessiter le passage à un autre ITK. Le bosutinib est indiqué dans le traitement de la LMC en phase chronique (LMC-PC) Ph+ nouvellement diagnostiquée et de la LMC Ph+ résistante/intolérante au traitement antérieur et il a un profil d'événements indésirables (EI) différent de celui des autres ITK utilisés pour traiter la LMC Ph+.

Patients et méthodes.Dans l'étude de phase 4 en cours BYOND (NCT02228382), 156 patients atteints de LMC-PC Ph+ résistante/

intolérante à un traitement antérieur par imatinib, dasatinib et/ou nilotinib ont rec¸u le bosutinib (dose initiale 500 mg une fois par jour). L'intolérance croisée (arrêt définitif à la fois de l'ITK antérieur et du bosutinib en raison du même EI ou groupe d'EI) et les EI récidivants ont été évalués (la date limite de recueil des données était1 an après l'inclusion du dernier patient).

Résultats. Au total, 63 patients atteints de LMC-PC Ph+ étaient intolérants à l'imatinib, 70 au dasatinib et 60 au nilotinib ; la durée médiane de traitement (intervalle) avec le bosutinib a été respectivement de 23,8 (0,4-41,9), 23,7 (0,2-42,2) et 23,6 (0,2-41,9) mois. Les causes les plus fréquentes d'intolérance à l'imatinib étaient une douleur musculo- squelettique (n = 19), une asthénie (n = 10) et un ódème périorbitaire (n = 9), lesquelles ont récidivé au cours du traitement par le bosutinib chez respectivement 10, six et un patient ; ces EI ont récidivé au grade 1/

2, à l'exception d'un patient avec une douleur musculo-squelettique de grade 3/4. Seul un (2 %) patient intolérant à l'imatinib a développé une intolérance croisée avec le bosutinib (due à une anémie). Les causes les plus fréquentes d'intolérance au dasatinib étaient l'épanchement pleural (n = 36), qui a récidivé chez 14 patients (grade 3/4 chez quatre patients), puis la dyspnée (n = 8), qui a récidivé chez quatre patients.

Cinq (7 %) patients intolérants au dasatinib ont développé une intolérance croisée avec le bosutinib (due à un épanchement pleural, une dyspnée, une anémie, des nausées et une hypertension artérielle pulmonaire [n = 1 chacun]). Les causes les plus fréquentes d'intolérance au nilotinib étaient une douleur musculo-squelettique, une ischémie périphérique et une éruption cutanée (n = 6 chacune) ; un patient a présenté une récidive de douleur musculo-squelettique de grade 1/2 et un patient a présenté une récidive d'ischémie périphérique de grade 3/4 sous traitement par le bosutinib. Aucun cas d'intolérance croisée avec le bosutinib n'a été rapporté parmi les patients intolérants au nilotinib.

Parmi les 15 patients ayant arrêté>1 ITK antérieur en raison du même EI, seul un patient avec une intolérance antérieure à l'imatinib et au dasatinib due à une anémie a développé une intolérance croisée au bosutinib. Aucun décès n'est survenu en raison d'une intolérance croisée entre le bosutinib et un ITK antérieur.

Conclusion.Certains EI ayant entraîné une intolérance à un ITK antérieur ont récidivé au cours du traitement par le bosutinib (dont un épanchement pleural chez 39 % des patients intolérants au dasatinib et relié au traitement), mais ils ont été largement gérables et n'ont que peu fréquemment entraîné une intolérance croisée. Ces observations sont en faveur de l'utilisation du bosutinib chez les patients atteints de LMC-PC Ph+

intolérants à un traitement antérieur par ITK.

09-16 Efficacité et sécurité d'emploi du bosutinib selon l'indice de comorbidité de Charlson chez des patients précédemment traités atteints de leucémie myéloïde chronique : résultats de l'étude de phase 4 BYOND

A. Charbonnier*¹, G. Etienne², C. Gambacorti-Passerini³,

TH. Br€ummendorf⁴, B. Gjertsen⁵, C. Abboud⁶, G. Rosti⁷, E. Abruzzese⁸, E. Leip⁹, A. Viqueira¹⁰, V. GarcÙa-Gutiérrez¹¹, F. Giles¹², A. Hochhaus¹³

1Hématologie 2, Institut Paoli Calmettes, Marseille ;²Laboratoire de biologie médicale, Institut Bergonié, Bordeaux ;³Hématologie, San Gerardo Hospital di Monza, Monza, Italie ;⁴Hematology, Universit€atsklinikum RWTH Aachen, Aix la chapelle,Etats-Unis ;

5Hematology, Hôpital universitaire Haukeland, Bergen, Norvège, Norvège ;⁶Hematology,Ecole de médecine de l'université de Washington, Saint-Louis,Etats-Unis ; ⁷Hematology, University Hospital Paolo Giaccone, Palermo, Italie ;⁸Hematology, Hôpital S. Eugenio, Université Tor Vergata, Rome, Italie ;⁹Hematology, Pfizer Inc, Andover,Etats-Unis ;¹⁰Hematology, Pfizer (Antes Whyeth), Madrid, Espagne ;¹¹Servicio hematologia y hemoterapia, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Espagne ;

12Hematology, Developmental Therapeutics Consortium, Chicago,Etats- Unis ;¹³Hematology, clinique universitaire d'Iéna, Jena, Allemagne

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