Dr Corentin Orvain*
Leucémie myéloïde chronique
Pronostic
Même si le pronostic des patients atteints de leu- cémie myéloïde chronique (LMC) est globalement favorable, certains n’obtiennent pas une réponse optimale malgré le traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK). Plusieurs travaux présentés cette année visaient à préciser les facteurs pro- nostiques identifiés à partir de larges cohortes multicentriques, intégrant pour certains la réponse aux différents ITK selon les facteurs pronostiques.
Dans une étude multicentrique italienne, M. Bonifacio et al. (abstr. 47) se sont intéressés à l’impact pronostique des translocations com- plexes variantes, c’est-à-dire impliquant un ou plusieurs chromosomes additionnels à la translo- cation t(9;22). Un tel événement cyto génétique était observé chez 109 des 3 361 patients ana- lysés (3,2 %). Le type de traitement semblait avoir un impact important, puisque les patients recevant l’imatinib (n = 80) présentaient un taux de réponses optimales moindre que les patients recevant les ITK de 2
egénération (nilotinib : n = 22 ; dasatinib : n = 6 ; bosutinib : n = 1) : 48, 45 et 53 % respectivement pour les patients traités par ima- tinib contre 76, 83 et 76 % respectivement pour ceux recevant un ITK de 2
egénération, à 3, 6 et 12 mois, respectivement. Cette étude confirme l’intérêt de la cytogénétique dans l’établissement du pronostic des patients atteints de LMC. L’intérêt d’un ITK de 2
egénération devra être confirmé chez ces patients.
En génomique, N. Shanmuganathan et al.
(abstr. 49) ont confirmé l’impact pronostique péjoratif des mutations dans les gènes impliqués dans les hémopathies myéloïdes et des variants associés au chromosome Philadelphie (fusion entre d’autres gènes que BCR et ABL situés sur les chromosomes 9 et 22 ou entre les gènes BCR ou ABL et ceux situés sur d’autres chromosomes).
L’équipe australienne a séquencé la majorité des patients (160 sur 210) de l’essai TIDEL II, identifiant 33 variants chez 25 d’entre eux, notamment au niveau des gènes ASXL1, RUNX1, BCORL1, IKZF1 et DNMT3A. Les événements liés au chromosome
Philadelphie étaient présents chez 25 patients. Ces 2 types d’événements étaient associés à une survie sans échec moindre : 55 contre 83 % (p < 0,001) et 63 contre 81 % (p = 0,01), respectivement, selon le type d’événement. L’ajout de ces éléments au score ELTS (EUTOS long-term survival) permettait d’affiner le pronostic des patients.
Les facteurs pronostiques de survie ont été réé- valués dans une large cohorte prospective de 1 206 patients italiens, dont une moitié recevait un traitement par imatinib et l’autre moitié un ITK de 2
egénération (Specchia G et al., abstr. 50).
Après un suivi médian de 24,7 mois, 73 patients (6,1 %) étaient décédés, principalement parmi ceux ayant reçu l’imatinib. La survie globale (SG) à 60 mois était estimée à 86,4 % dans l’ensemble de la cohorte : 75,8 % chez les patients traités par imatinib contre 93,8 % chez ceux traités par ITK de 2
egénération (p < 0,001). Une analyse par modèle de Cox montrait que les facteurs associés à la sur- vie étaient le score ELTS (HR = 5,2 ; p < 0,0001), le type d’ITK (HR = 0,46 ; p = 0,018), l’âge (HR = 1,03 ; p = 0,025) et l’index de comorbidités de Charlson (HR = 1,75 ; p < 0,0001). Cette étude montre que les patients plus âgés ou ayant des comorbidités reçoivent davantage d’imatinib, ce qui semble expliquer la meilleure survie de ceux traités par ITK de 2
egénération, alors que la majorité des décès est liée à une cause autre que la LMC. L’étude confirme également l’impact de l’âge, du score ELTS et des comorbidités sur le pronostic des patients atteints de LMC.
Thérapeutique
Il était surtout question ici de préciser l’utilisa- tion des ITK de 2
egénération en traitement de 1
religne et d’apporter de nouvelles données sur l’utilisation du ponatinib. Les résultats prélimi- naires de nouveaux ITK ont également été pré- sentés : olvérembatinib en cas de mutation T315I (Jiang Q et al., abstr. 651) et vodobatinib après échec d’au moins 3 ITK (Cortes J et al., abstr. 652).
Mais les résultats les plus importants concernent l’asciminib, inhibiteur STAMP (specifically targe- ting the ABL myristoyl pocket), qui se lie au site de myristoylation. A. Hochhaus et al. (LBA-4) ont
* Service des
maladies du
sang, CHU
d’Angers.
rapporté les résultats d’une étude de phase III randomisant 233 patients atteints d’une LMC en phase chronique, résistants ou intolérants à au moins 2 ITK, entre un bras bosutinib (500 mg × 1/j) et un bras asciminib (40 mg × 2/j). Les patients intolérants devaient avoir un transcrit BCR-ABL supérieur à 0,1 % ; les patients avec mutations pré- disant une résistance au bosutinib (T315I, V299L) étaient exclus. Au dernier point de suivi, 61,8 % des patients du bras asciminib ont poursuivi le traite- ment, contre 30,3 % dans le bras bosutinib. Le taux d’obtention d’une réponse moléculaire majeure (RMM) à 24 semaines était supérieur dans le bras asciminib : 25,5 versus 13,2 % (p = 0,029), et cette supériorité était observée dans l’ensemble des sous-groupes d’intérêt (figure 1). Des effets indési- rables de grade 3-4 ont été rapportés chez 50,6 % des patients recevant l’asciminib et chez 60,5 % de ceux recevant le bosutinib, avec moins d’interrup- tions de traitement liées à la toxicité dans le bras asciminib (5,8 %, versus 21,1 % dans le bras bosu- tinib). Les effets indésirables incluaient les throm- bopénies (17,3 versus 6,6 %), les neutropénies (14,7 versus 11,8 %), les diarrhées (0 versus 10,5 %) et les cytolyses hépatiques (0,6 versus 14,5 %).
L’asciminib apparaît ainsi comme une alternative sérieuse chez les patients en cas d’échec ou d’in- tolérance de 2 ITK.
Alors qu’il a été montré que les ITK de 2
egéné- ration (le dasatinib et le nilotinib) permettaient d’obtenir un meilleur taux de réponses molécu- laires profondes en traitement de première ligne que l’imatinib, aucune comparaison directe n’a été effectuée entre ces 2 molécules. I. Matsumura et al. (abstr. 45) ont rapporté les résultats d’une étude multicentrique incluant 454 patients traités en 1
religne, randomisés entre un bras dasatinib (100 mg/j) et un bras nilotinib (300 mg × 2/j).
L’incidence cumulée d’obtention de RM
4.5à 18 mois était similaire dans les 2 groupes : 30,8 % dans le bras dasatinib versus 33 % dans le bras nilotinib (p = 0,62) (figure 2). À 18 mois, autant de patients poursuivaient le traitement (79,6 versus 75,9 %).
Cette étude confirme l’équivalence des 2 traite- ments, dont le choix semble reposer davantage sur le profil de tolérance.
T. Brümmendorf et al. (abstr. 46) ont rapporté les résultats définitifs de l’étude Bfore, qui a permis l’enregistrement du bosutinib pour le traite- ment de 1
religne de la LMC. Dans cette étude, 536 patients ont été randomisés entre un bras bosutinib et un bras imatinib, à la même poso-
logie de 400 mg/j. Après une durée médiane de traitement de 55,2 mois, respectivement 59,7 et 57,4 % des patients poursuivaient le traitement.
L’incidence cumulée de RMM à 60 mois était plus élevée dans le bras bosutinib (73,9 %) que dans le bras imatinib (64,6 %), notamment en cas de score de Sokal élevé (figure 3). La survie sans
Figure 1. Réponses moléculaires à 24 semaines dans les bras asciminib et bosutinib.
30
20
10
0 RMM RM RM
4.5(%) Asciminib
Bosutinib
Figure 2. Taux de réponses moléculaires profondes de type RM
4.5dans les bras nilotinib et dasatinib.
50
30 40
20 10
0 12 mois 24 mois 36 mois (%)
Nilotinib Dasatinib
Figure 3. Réponses moléculaires à 60 mois dans les bras bosutinib et imatinib.
100
20 40 60 80
0 RMM RM RM
4.5(%) Bosutinib
Imatinib
sous bosutinib et 12,5 % sous imatinib, étaient la première cause d’arrêt du bosutinib ; l’absence de réponse, qui a concerné 4,9 et 16,2 % des patients, respectivement, était la première cause d’arrêt de l’imatinib. Après un suivi prolongé, il n’est apparu aucun nouvel effet indésirable, et on observait plus fréquemment des effets indésirables de grade 3-4 dans le bras bosutinib (73,5 %, versus 57 % dans le bras imatinib). Ces résultats confirment l’avantage du traitement par bosutinib, au prix d’effets indésirables un peu plus fréquents.
J. Cortes et al. (abstr. 48) ont rapporté les résultats de l’essai OPTIC, une étude de phase II randomisée comparant 3 doses de ponatinib à l’instauration du traitement (cohorte A : 45 mg, cohorte B : 30 mg et cohorte C : 15 mg) chez 283 patients résistants ou intolérants à au moins 2 ITK ou avec mutation T315I. La posologie était réduite à 15 mg/j dès l’obtention d’un transcrit BCR-ABL inférieur ou égal à 1 %. Une posologie initiale de 45 mg était associée à l’obtention d’un transcrit BCR-ABL inférieur ou égal à 1 % à 12 mois chez davantage de patients (48 %) que dans les 2 autres bras (34 et 24 % dans les cohortes B et C, res- pectivement). Cette posologie était bénéfique quel que soit le statut mutationnel, mais un effet plus important était observé en cas de mutation T315I, avec l’obtention d’un transcrit inférieur à 1 % à 12 mois chez 60, 25 et 6 % des patients des cohortes A, B et C, respectivement. La supériorité de la posologie initiale de 45 mg était confirmée quel que soit le nombre de lignes antérieures.
Les événements artériels étaient rares dans les 3 cohortes (≤ 6 %).
Les résultats des patients de la cohorte A (n = 92) ont ensuite été comparés à ceux des patients de l’étude PACE (n = 254) par H. Kantarjian et al. (abstr. 647). Le taux d’obtention d’un transcrit BCR-ABL inférieur ou égal à 1 % s’est amélioré avec le temps, avec 42 % dans l’étude PACE contre 52 % dans l’étude OPTIC. On note également une amé- lioration de la survie sans progression (SSP) (52 ver- sus 81 %) et de la SG (73 versus 93 %). Le nombre d’effets indésirables vasculaires était moins important dans la seconde étude. L’adaptation de la posologie du ponatinib en fonction de la réponse semble donc être associée à une efficacité au moins comparable et à une toxicité artérielle moindre.
Philadelphie
Ce congrès a été marqué par 2 présentations importantes dans le domaine de la biologie des syndromes myéloprolifératifs (SMP), l’une concer- nant l’implication du gène STK11 dans la trans- formation leucémique des SMP, l’autre portant sur l’identification du moment où la mutation JAK2 est acquise chez les patients atteints de SMP. Ces études montrent que les SMP consti- tuent des modèles importants pour la compré- hension des mécanismes de la leucémogenèse et de l’évolution clonale.
Même si certains événements oncogénétiques, comme la perte de TP53, ont été incriminés dans la transformation leucémique des myélofibroses, ils restent méconnus actuellement. C. Marinaccio et al. (abstr. 1) ont identifié le rôle du gène STK11, codant pour la protéine LKB1, impliquée dans de nombreuses voies de signalisation, dont l’activa- tion d’AMPK, après un screening (Crispr/Cas9) des gènes suppresseurs de tumeurs dans des cellules souches hématopoïétiques murines avec mutation JAK2V617F ou MPLW515L. La délétion de STK11 va notamment permettre la stabilisation d’HIF1a.
La délétion de STK11 dans un modèle murin de SMP induit une létalité rapide avec majoration de la fibrose médullaire et du nombre de blastes. L’analyse de l’expression de STK11 dans les échantillons de patients avant et après transformation montre une diminution dans 5 prélèvements sur 7.
N. Williams et al. (LBA-1) ont effectué un séquen-
çage du génome entier de colonies dérivées de
cellules hématopoïétiques uniques (n = 952) chez
10 patients atteints de SMP afin d’identifier le délai
d’apparition des mutations promotrices chez
ces patients et de décrire l’évolution clonale au
cours du temps. Ils ont identifié 448 553 variants,
ce qui permet d’établir un arbre phylogénique de
l’hémato poïèse. Chez les patients avec mutation
promotrice de type JAK2 comme seule muta-
tion promotrice, il est montré que son acquisi-
tion remonte à la vie embryonnaire ou au cours
de l’enfance chez tous les sujets. Le délai moyen
entre l’acquisition de la mutation et l’appari-
tion du SMP est de 34 ans. Les cellules souches
hématopoïétiques normales acquéraient environ
18 variants par an alors que les clones mutés JAK2
en acquéraient 1,5 à 5,5 de plus par an et avaient
des télomères plus courts, ce qui reflète la division
cellulaire accrue au cours de l’expansion clonale. Le rythme de l’expansion clonale était extrêmement variable d’un individu à l’autre et chez un même individu. Après modélisation, le rythme de l’ex- pansion permettait de prédire la survenue du SMP.
Polyglobulie de Vaquez
Alors que son traitement repose habituellement sur l’hydroxyurée et sur l’interféron pégylé, de nou- velles molécules prometteuses sont en cours de développement chez les patients atteints de poly- globulie de Vaquez (PV). L’utilisation sur le long terme du ropéginterféron est également rappor- tée, ainsi que la possibilité d’arrêter le traitement par interféron. Les possibilités thérapeutiques au cours de la PV sont assez restreintes, et de nou- veaux agents thérapeutiques sont nécessaires afin de limiter le risque thromboembolique.
Dans une étude de phase II, J. Mascarenhas et al.
(abstr. 479) ont étudié l’intérêt de l’idasanutline, un antagoniste de MDM2 qui permet une aug- mentation de l’activité de p53, chez 27 patients intolérants et/ou résistants à l’hydroxyurée, dont 7 avaient déjà reçu du ruxolitinib. Une efficacité est rapportée chez 16 patients après au moins 32 semaines de traitement : on observe une réduc- tion de la rate chez 1 des 13 patients présentant une splénomégalie (7,7 %) et une réponse sur l’hématocrite chez 9 patients (56,3 %). Ceux qui avaient reçu un traitement antérieur par ruxoliti- nib obtenaient des résultats similaires. Une modi- fication de dose a été nécessaire chez 63 % des patients, principalement du fait de la toxicité. Trois effets indésirables graves ont été rapportés (fibril- lation atriale, flutter et nausées/vomissements).
Ces résultats montrent l’intérêt de l’idasanutline chez les patients atteints de PV, mais sa toxicité digestive risque d’être un frein à son utilisation sur le long terme.
Au cours de la PV, une réduction de l’hepcidine, principal régulateur du fer dans l’organisme, serait observée en lien avec la carence martiale induite par les saignées et à l’expansion de l’érythropoïèse.
La réduction de l’hepcidine favoriserait ainsi l’ab- sorption du fer et sa disponibilité pour l’érythro- poïèse. L’essai de phase précoce rapporté par M. Kremyanskaya et al. (abstr. 482) a étudié l’effet du PTG-300, un mimétique de l’hepcidine, chez 13 patients atteints de PV qui avaient nécessité au moins 3 saignées dans les 24 semaines précé-
dant l’inclusion et recevant ou non un traitement cytoréducteur (7 patients sur 13). À l’exception de 1 patient, tous sont devenus indépendants des saignées, et l’hématocrite était contrôlé de manière durable chez 11 patients. De plus, une normalisation du bilan martial était observée chez tous les patients en cours de traitement. L’absence d’effet indésirable notable est remarquable.
Les résultats de l’étude PROUD-PV et de l’étude d’extension CONTINUATION-PV, randomisant 257 patients entre ropéginterféron et hydroxyurée, ont été publiés début 2020. Les patients du bras hydroxy urée pouvaient ensuite recevoir le ropég- interféron dans l’étude d’extension. H. Gisslinger et al. (abstr. 481) ont rapporté les résultats de l’étude d’extension incluant 95 patients du bras ropég interféron et 76 patients du bras témoin, dont 88 % continuaient de recevoir l’hydroxy- urée. Après 5 ans de suivi, près de 3 patients sur 4 poursuivaient le traitement. On note un meilleur contrôle de l’hématocrite (< 45 %) dans le bras ropéginterféron (81,8 versus 63,2 % à 5 ans ; p = 0,01) alors que le taux de thromboses était similaire dans les 2 groupes (4,2 versus 6,6 %). On observe également une diminution significative de la charge allélique chez les patients du bras ropég interféron (dont la valeur médiane est passée de 37,3 % à l’inclusion à 7,3 % à 5 ans), alors que celle-ci augmente dans le bras contrôle (médiane de 38,1 à 42,6 % à 5 ans). Aucun nouveau signe de toxicité n’a été rapporté.
R. Daltro de Oliveira et al. (abstr. 483) se sont inté-
ressés à l’identification de facteurs prédictifs de la
réponse persistante après arrêt de l’interféron chez
381 patients (PV : n = 171 ; thrombocytémie essen-
tielle : n = 169 ; myélofibrose primitive : n = 34) ayant
reçu l’interféron pendant au moins 3 mois. Après
un suivi médian de 72,4 mois, le traitement a été
interrompu chez 250 patients pour toxicité (50,4 %),
réponse hématologique complète (29,9 %) ou
échec (6,3 %). Une deuxième rémission complète
hématologique a été obtenue chez 83,6 % des
61 patients ayant repris l’interféron pour perte de
réponse. Une charge allélique supérieure à 10 % à
l’arrêt de l’interféron était associée à un risque accru
de rechute hématologique (HR = 3,06 ; p = 0,001)
(figure 4). Il n’y avait pas de différence de survie
entre les patients ayant interrompu l’interféron
après réponse hématologique complète et ceux
poursuivant l’interféron même s’ils avaient obtenu
une réponse hématologique complète. L’arrêt de
l’interféron semble possible chez certains patients
nue, ce qui devra être confirmé dans des études cliniques dédiées.
Myélofibrose
Chez les patients atteints de myélofibrose, l’effica- cité de l’imételstat et du momélotinib se confirme.
D’autres études se sont davantage focalisées sur l’adjonction de traitements au ruxolitinib, tels que le navitoclax ou les inhibiteurs de BET (bromo- domain and extraterminal domain), afin d’améliorer l’efficacité sans toxicité excessive.
Pour les patients atteints de myélofibrose qui perdent la réponse au ruxolitinib, les options thérapeutiques restent limitées. Dans ce contexte, l’intérêt de l’adjonction du navitoclax, inhibi- teur de Bcl-2, au ruxolitinib a été montré. Cette étude (Pemmaraju N. et al., abstr. 52) a inclus 34 patients traités par ruxolitinib pendant au moins 12 semaines, sans réponse sur la rate. Le ruxoli- tinib était poursuivi avec l’adjonction du navito- clax à doses croissantes. Après 24 semaines, une réduction de la rate d’au moins 35 % était obtenue chez 9 patients sur 34 (26,5 %), une réduction d’au moins 50 % des signes généraux était observée chez 6 patients sur 20 (30 %), le grade de fibrose était amélioré pour 7 patients sur 34 (21 %), et la charge allélique était réduite d’au moins 10 % pour 12 patients sur 26 (46 %). Les résultats étaient simi- laires selon la présence ou l’absence de mutations additionnelles de haut risque ou selon le nombre de mutations. L’adjonction d’inhibiteurs de BET au ruxolitinib semble également bénéfique au moment de l’instauration du ruxolitinib ou en cas de réponse suboptimale au ruxolitinib, avec une tolérance acceptable (Mascarenhas J et al., abstr. 55 et Verstovsek S et al., abstr. 56).
J. Mascarenhas et al. (abstr. 53) ont rapporté les résultats actualisés d’une étude de phase II éva- luant l’intérêt de l’imételstat, inhibiteur des télo- mères, chez 157 patients atteints de myélofibrose, en récidive ou réfractaires à un inhibiteur de JAK, et randomisés entre 2 posologies (9,4 et 4,7 mg/ kg).
La SG était allongée dans le bras 9,4 mg/kg, avec une médiane de 28,1 mois, contre 19,2 mois dans le bras 4,7 mg/kg (figure 5). Une autre présentation (Mascarenhas J et al., abstr. 346) montre que la pré- sence d’anomalies cytogénétiques additionnelles n’a pas d’influence sur la réponse au traitement.
Figure 4. Incidence cumulée de rechute hémato- logique après arrêt de l’interféron selon l’obtention d’une charge allélique > ou < 10 % au moment de l’arrêt.
0,2 0,4 0,6 0,8
0,0
0 5 10 15 20
Temps après l’arrêt de l’iFN (années) VAF driver ≥ 10 % VAF driver < 10 % p = 0,001
Figure 5. Survie globale des patients recevant l’imételstat à la posologie de 4,7 versus 9,4 mg/kg toutes les 3 semaines.
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48
Mois depuis la première dose administrée Imételstat 9,4 mg/kg Imételstat 4,7 mg/kg
Patients, n
48 39 35 28 17 13 8 3 0 59 53 46 42 30 21 14 8 1
Figure 6. Survie globale des patients dans les essais SIMPLIFY-1 et 2.
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
0,0 0 168 365 730 1 095 1 460 1 825
Jours
Traitement MMB
S1RUX / S2 RUX (BAT) Crossover : S1 RUX
➞MMB / S2 RUX (BAT)
➞MMB
S1 MMB S2 MMB
S1 crossover RUX ➞ MMB S2 crossover
RUX(BAT) ➞ MMB
S24 crossover vers MMB
S1 MMB 214 S1 RUX 216 S2 MMB 104 S2 RUX(BAT) 52
162 102 52 9 0
➞ MMB 174 117 61 8 0
57 34 15 0
➞ MMB 27 16 7 0
