Défi diagnostique des immunodéficiences primaires chez les adultes

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Défi diagnostique des immunodéficiences primaires chez les adultes

JANDUS, Peter

Abstract

Les immunodéficiences primaires (IDP) constituent un groupe hétérogène génétique, causées par des défauts de développement et/ou de fonctionnement du système immunitaire, entraînant une susceptibilité aux infections récurrentes. Les patients atteints d'une IDP présentent une prédisposition au développement de pathologies auto-immunes, lymphoprolifératives, allergiques ou malignes. Les études réalisées au cours de la dernière décennie ont corrigé les sous-estimations de la prévalence des IDP adultes et ont montré que la morbidité n'est pas moins lourde chez les adultes que chez les enfants. Les IDP sont en effet plus fréquentes qu'on ne le pense.

JANDUS, Peter. Défi diagnostique des immunodéficiences primaires chez les adultes. Revue médicale suisse , 2019, vol. 15, no. 645, p. 719-722

PMID : 30942969

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:143423

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Défi diagnostique des immuno­

déficiences primaires chez les adultes

Les immunodéficiences primaires (IDP) constituent un groupe hétérogène génétique, causées par des défauts de développement et/ou de fonctionnement du système immunitaire, entraînant une susceptibilité aux infections récurrentes. Les patients atteints d’une IDP présentent une prédisposition au développement de pathologies auto-immunes, lymphoprolifératives, allergiques ou malignes. Les études réalisées au cours de la dernière décennie ont corrigé les sous-estimations de la prévalence des IDP adultes et ont montré que la morbidité n’est pas moins lourde chez les adultes que chez les enfants. Les IDP sont en effet plus fré- quentes qu’on ne le pense.

The diagnostic challenge of primary immunodeficiencies in adults

Primary immunodeficiencies (PID) constitute a heterogeneous group of genetic disorders caused by defects in the development and/or function of the immune system resulting in an increased susceptibility to recurrent infections. In addition to a predisposi- tion to infections, PID patients present an increased vulnerability to autoimmunity, lymphoproliferation, allergies and malignancies.

Studies performed in the past decade revealed that the prevalence of PID in adults was largely underestimated. These have also demonstrated that the disease burden of PID is not less than in children. PID is more common than generally thought.

INTRODUCTION

Le système immunitaire est un système complexe et haute- ment régulé qui protège notre corps contre des pathogènes et maintient l’homéostasie immunitaire.¹ Lorsqu’une partie du système est absente ou ne fonctionne pas correctement, elle peut entraîner des troubles immunologiques tels que l’immu- nodéficience.²

Il n’y a pas si longtemps, les médecins praticiens considéraient les immunodéficiences primaires (IDP) comme un groupe de maladies rares dont les défauts génétiques sous-jacents étaient inconnus et dont le diagnostic était fondé principalement sur la présentation clinique et des analyses de laboratoire rudi- mentaires. Les dernières décennies ont vu s’améliorer la connaissance, la compréhension et le traitement des IDP.

Plus important encore, des vies ont été sauvées, ce qui est particulièrement remarquable, si l’on considère que ces mala- dies (qui ne touchent que quelques patients) sont souvent

négligées. Dans le cadre de ces développements, l’Office fédéral de la santé publique (OFSP) a décidé d’introduire, à partir du 1^er janvier 2019, le dépistage néonatal de l’immunodéficience combinée sévère (SCID) et de la lymphopénie des lympho- cytes T sévère (www.neoscreening.ch/fr).

Les IDP constituent un groupe hétérogène génétique, et sont causées par des défauts de développement et/ou de fonction- nement du système immunitaire, entraînant une susceptibilité accrue aux infections récurrentes. Les patients atteints d’une IDP présentent une prédisposition pour développer des mala- dies auto-immunes, lymphoprolifératives, allergiques ou ma- lignes.² Nous discutons du défi que représente le diagnostic des IDP chez l’adulte.

CLASSIFICATION DES IMMUNODÉFICIENCES PRIMAIRES

Au cours de la dernière décennie, les améliorations apportées au diagnostic moléculaire et au séquençage génétique ont per- mis de mieux comprendre le système immunitaire et d’amélio- rer le diagnostic, avec la caractérisation de 354 IDP en 2017.³ Les IDP sont actuellement classées en groupes, en fonction de la partie du système immunitaire affectée. En octobre 2017, le comité d’experts de l’Union internationale des sociétés immunologiques (IUIS) a mis à jour la classification des IDP.³ Avec la découverte de nouveaux déficits immunitaires, la classification se modifie. Cette dernière représente une réfé- rence actuelle des connaissances de ces pathologies (tableau 1). En raison de la découverte des défauts des neutrophiles, la mucoviscidose a nouvellement été incluse dans la classification.

Cette classification prête à confusion car elle inclut également certaines maladies métaboliques héréditaires. De manière plus générale, elle reflète le fait que le système immunitaire est souvent impliqué dans le développement de différentes maladies, quelle que soit leur origine.

ÉPIDÉMIOLOGIE DES IMMUNODÉFICIENCES PRIMAIRES

On estime que six millions de personnes vivent avec une IDP dans le monde, alors que seulement 60 000 ont été identifiées à ce jour (tous les registres nationaux et le Jeffrey Modell Centers Network, respectivement).⁴ Pour l’Europe, on estime environ 638 000 cas⁴ et actuellement seulement plus de 24 000 sont enregistrés (www.ESID.org). Des estimations avec des modèles statistiques optimistes considèrent que 1-2 % de la population générale pourraient être atteints d’IDP.⁵

Dr PETER JANDUS^a Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 719-22

a Service d’immunologie et d’allergologie, Département de médecine interne, HUG, 1211 Genève 14

peter.jandus@hcuge.ch

Les études réalisées au cours de la dernière décennie ont corrigé les sous-estimations courantes de la prévalence des IDP chez les adultes. Une étude compilant et analysant divers registres nationaux pour extrapoler la prévalence mondiale des IDP a révélé que, même si l’incidence estimée des IDP était plus élevée chez les enfants (atteignant 21,9/100 000 dans la tranche des 0-4 ans), 69,4 % des cas mondiaux d’IDP sont diagnostiqués chez les plus de 15 ans et plus de 50 % à des âges dépassant 25 ans.⁴ Dans une enquête téléphonique auprès de ménages américains, il a été constaté que parmi les patients vivant avec une IDP, plus de la moitié (57 %) ont plus de 18 ans.⁶ Ce pourcentage est plus élevé chez les patients occidentaux comme en témoignent différentes cohortes.^7-9 Par conséquent, on estime qu’un pourcentage élevé (> 30 %) des médecins de premier recours auront rencontré un sujet présentant une IDP dans un délai de 5 ans.¹⁰

PATHOMÉCANISME CHEZ L’ADULTE

Chez l’adulte, le système immunitaire, y compris l’immunité innée et l’immunité adaptative, a normalement mûri. Par conséquent, les infections récurrentes ne doivent pas être considérées comme normales. Le diagnostic d’une IDP au- delà de l’enfance se produit généralement selon deux hypo- thèses :¹¹

1. la maladie se manifeste plus tard dans la vie avec les sub-

dans la vie ;

• des maladies qui ont tendance à être diagnostiquées au cours des premières années mais qui ne se manifestent parfois qu’à l’âge adulte.

2. Les symptômes et les signes apparaissent dans l’enfance, mais les phénotypes cliniques et immunologiques sont si mal définis que la possibilité d’une IDP n’est pas envisagée ou explorée.

Il n’est pas rare qu’une IDP entraîne des symptômes après une enfance normale. Cela se produit le plus souvent avec un déficit en anticorps, en particulier un déficit tel que l’immu- nodéficience commune variable (IDCV). Mais on peut aussi retrouver des déficits en cellules T avec une immunodéfi- cience combinée, toutefois beaucoup moins fréquemment.¹¹ Le mécanisme sous-jacent des déficits en cellules T n’est pas clair, bien que diverses explications soient discutées : des mutations hypomorphiques ou hétérozygotes composées dans les gènes, l’involution thymique liée à l’âge, les biais de l’inactivation aléatoire du chromosome X, des mutations somatiques, des maladies polygéniques ou des facteurs envi- ronnementaux qui influencent l’expression phénotypique.^12,13 Dans le contexte de ces hypothèses, le ratio hommes-femmes des IDP durant l’enfance est de 5:1, mais ce ratio approche 1:1 chez les adultes.¹³ Il y a peu de signes spécifiques, mais on observe plus fréquemment des maladies auto-immunes chez les adultes atteints d’IDP. A noter que des infections chro- niques chez les adultes peuvent déclencher des maladies auto-immunes en raison de mimétisme moléculaire, de libé- ration antigénique à partir de sites cachés et de l’influence des hormones sexuelles chez les adultes.¹³

Les IDP liées au déficit d’anticorps représentent plus de 50 % de toutes les IDP¹⁴ ce qui est aussi observé dans le registre suisse (figure 1).¹⁵ La IDCV est l’immunodéficience sympto- matique la plus courante des adultes et représente 11,7 à 36,3 % de toutes les IDP.¹⁴ L’incidence et la prévalence estimées de l’IDCV sont de 2-10/100 000 et de 1-10/100 000, respectivement.¹⁴ La prévalence de l’IDCV varie considérablement d’un pays à l’autre : 30,2/100 000 aux Etats-Unis, 1,3/100 000 au Royaume- Uni, 0,7/100 000 en France et 0,25/100 000 au Japon.¹⁴ L’accès au système de santé, la fréquence du diagnostic correct des IDP ou les différences génétiques d’une population peuvent contribuer à cette diversité géographique apparente de l’inci- dence/prévalence.¹⁶

SIGNAUX D’ALARME

Les patients atteints d’une IDP sont plus à risque de dévelop- per des infections fréquentes ou difficiles à traiter. Etant donné que le diagnostic précoce d’une IDP est crucial pour améliorer la qualité de vie et pour prévenir des dégâts d’organes, il est intéressant d’avoir un outil à disposition qui facilite l’évaluation rapide des caractéristiques cliniques des immunodéficiences. Aux Etats-Unis, les signaux d’alarme pour une immunodéficience ont été élaborés en 1994 par un consensus d’experts et publiés par la Jeffrey Modell Foun- dation (JMF) et demeurent un guide pour les médecins de Catégories des IDP

I. Immunodéficiences en cellules T et en anticorps : SCID, déficit CD40 ligand, déficit CD40, déficit CD8…

II. Immunodéficiences combinées associées avec des syndromes bien définis : Syndrome Wiskott-Aldrich, syndrome de DiGeorge, syndrome de Kabuki…

III. Déficits principalement en anticorps :

Agammaglobulinémie de Bruton, IDCV, déficit sélectif en IgA…

IV. Maladies de dysrégulation immunologique :

Lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale, APECED, IPEX…

V. Défauts congénitaux du nombre ou de la fonction (ou des deux) des phagocytes :

Neutropénie congénitale, granulomatose septique chronique, mucoviscidose…

VI. Défauts de l’immunité innée : PMIM, syndrome WHIM, déficit IL-17RA…

VII. Maladies auto-inflammatoires :

Interféronopathies, fièvre méditerranéenne familiale, syndrome de Muckle- Wells…

VIII. Déficits en complément :

Déficit C1 inhibiteur, déficit C1 – C9, déficit CD55…

IX. Phénocopies des IDP :

ALPS-SFAS, Good syndrome, protéinose alvéolaire pulmonaire…

(Adapté de réf. ³).

TABLEAU 1 par l’IUIS avec exemple d’IDP non exhaustive

ALPS-SFAS : syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunité associé avec mutation somatique ; APECED : syndrome de polyendocrinopathie auto-immune- candidose-dystrophie ectodermique ; IDCV : immunodéficience commune variable ; IPEX : syndrome d’immunodérégulation, polyendocrinopathie, entéropathie auto-immune liée au chromosome X ; IDP : immunodéficiences primaires ; PMIM : prédisposition mendélienne aux infections

mycobactériennes ; SCID : déficit immunitaire combiné sévère ; WHIM : verrues, hypogammaglobulinémie, infections, myélokathexis.

premier recours afin d’identifier de manière appropriée les patients pour une évaluation immunitaire. Le diagnostic des IDP chez les enfants (tableau 2) et les adultes (tableau 3) exige au moins deux des signaux d’alarme. Des publications ont montré qu’en dépit d’une utilisation répandue, les signaux d’alerte JMF ne sont pas très sensibles et spécifiques pour prédire des IDP chez les enfants et adultes qui présentent des complications concomitantes telles que maladies auto-im- munes, inflammatoires, malignes et allergies.¹⁷ La plupart des publications dans ce domaine sont des études monocen- triques de petit échantillon et se concentrent principalement sur la population pédiatrique. Dans une étude récente mono- centrique rétrospective, 45 % des IDP adultes présentaient deux signaux d’alerte ou plus, tandis que dans la population pédiatrique la sensibilité était de 64 %.¹⁷

En prenant l’exemple de l’IDCV, le retard du diagnostic est dû en partie à l’hétérogénéité de la présentation clinique. Bien que les infections récurrentes (sinusites, bronchites) soient quasi toujours présentes, d’autres manifestations telles que maladies auto-immunes (18-29 %), entéropathies (9-47 %), bronchiectasies (11,2-37 %), granulomateuses (8-14 %) et ma- lignes (5-8,7 %) conduisent souvent à un mauvais diagnostic ou tardif à l’âge adulte.¹⁴

Cependant, lorsqu’un patient adulte fait l’objet d’une évaluation de l’immunodéficience en raison d’infections récurrentes, les immunodéficiences secondaires et certaines anomalies ana-

tomiques devraient toujours être exclues puisqu’elles sont beaucoup plus fréquentes que les IDP dans ce groupe d’âge.¹⁸ Les affections courantes menant à une immunodéficience secondaire chez les adultes comprennent l’infection à VIH, la malnutrition, les tumeurs malignes, les maladies rénales et hépatiques chroniques, les déficits induits par les médica- ments ou les produits chimiques et les maladies métabo- liques. Bien que l’infection à VIH soit le principal diagnostic différentiel à considérer, la présentation clinique des patients adultes atteints de lymphopénie CD4 est un défi. Il s’agit de déficits cellulaires, associés à des mutations hypomorphiques ou hétérozygotes, composées dans des gènes, dont la mani- Immunodéficiences en cellules T

Syndromes d’immunodéficiences bien définies Déficits principalement en anticorps Maladies de dysrégulation immunologique Défauts des phagocytes

Défauts de l’immunité innée Maladies auto-inflammatoires Déficits en complément Autres non définis

7 %

8 % 5 % 1 %

4 % 2 % 9 %

62 % 2 %

(Adaptée de réf. ¹⁵).

TABLEAU 2 Liste des signaux d’alarme d’un déficit immunitaire primaire

Elle a été développée par le comité médical consultatif de la Fondation Jeffrey Modell : www.info4pi.org. Au moins deux des signes d’alarme sont exigés.

Les dix signaux d’alarme des déficits immunitaires primaires chez les  enfants

Au moins quatre épisodes distincts d’otite sur une période d’un an Au moins deux épisodes de sinusite sévère sur une période d’un an Prise d’antibiotiques pendant deux mois ou plus sans effet satisfaisant Au moins deux pneumonies sur une période d’un an

Prise de poids insuffisante ou retard de croissance Abcès à répétition de la peau ou des organes (par ex. le foie)

Mycoses (infection par des champignons) persistant au niveau de la bouche (muguet) ou de la peau

Nécessité d’administrer les antibiotiques par voie intraveineuse pour guérir les infections

Au moins deux infections « profondes » (par ex. infection du sang par une bactérie, méningite…)

Antécédents familiaux de déficit immunitaire primaire

Les dix signaux d’alarme des déficits immunitaires primaires chez les adultes

Au moins deux épisodes distincts d’otite sur une période d’un an

Au moins deux épisodes de sinusite sévère sur une période d’un an, en l’absence d’allergies

Au moins une pneumonie par an sur une période de plus d’un an Diarrhée persistante avec perte de poids

Infections virales à répétition (rhumes, herpès, verrues, condylomes) Nécessité d’administrer les antibiotiques par voie intraveineuse pour guérir les infections

Abcès à répétition de la peau ou des organes (par ex. le foie)

Mycoses (infection par des champignons) persistant au niveau de la bouche (muguet) ou de la peau

Infection due à une bactérie normalement anodine (mycobactéries non tuberculeuses…)

Antécédents familiaux de déficit immunitaire primaire

TABLEAU 3 Liste des signaux d’alarme d’un déficit immunitaire primaire

Elle a été développée par le comité médical consultatif de la Fondation Jeffrey Modell : www.info4pi.org. Au moins deux des signes d’alarme sont exigés.

FIG 1 Répartition des catégories des immunodéficiences primaires

malignes ou des maladies auto-immunes.12,13,19,20

PRISE EN CHARGE

Les IDP liées au déficit d’anticorps représentent plus de 50 % de tous les patients immunodéficients et prédisposent aux infections respiratoires.^14,15 Le diagnostic par le dosage des immunoglobulines sériques (IgG, IgA et IgM, éventuellement IgG sous-classes) est simple et peu coûteux. Cependant, les immunodéficiences cellulaires ne sont pas diagnostiquées par cette analyse. D’autres manifestations cliniques associées aux IDP telles que les entéropathies, maladies auto-immunes, lymphoprolifératives, granulomateuses et malignes doivent être également prises en charge. Un bilan immunologique complet est donc nécessaire et en fonction de la clinique un bilan moléculaire et également génétique. La substitution par des immunoglobulines peut compenser le déficit en anti- corps, et donc réduire la susceptibilité aux infections.¹⁶ Cependant, les IDP avec des infections virales, fongiques ou des bactéries atypiques ne sont pas toujours suffisamment protégées par la substitution d’immunoglobulines. En fonc- tion de la clinique et du déficit immunitaire, une prophylaxie antivirale, antifongique ou antibactérienne doit être consi- dérée. En raison de complications inflammatoires ou auto- immunes des traitements immunosuppresseurs s’imposent parfois, ce qui augmente le risque des infections et conduit souvent à un mauvais pronostic. Dans de rares cas avec des complications réfractaires aux traitements, une transplantation des cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée.¹⁶ Le médecin de premier recours peut aider à raccourcir le délai de diagnostic en gardant à l’esprit la possibilité d’une IDP.

Dans l’idéal, l’immunologue clinique pose le diagnostic, initie le traitement et suit les thérapies des IDP. En fonction de l’atteinte organique, il travaille en étroite collaboration avec

CONCLUSION

Malgré tous les progrès, la sensibilisation des médecins et du grand public aux IDP reste un défi et il est nécessaire d’améliorer la prise en charge adéquate de ces maladies, en particulier chez les adultes. En cas de suspicion d’une IDP, les immunodéficiences secondaires et certaines anomalies ana- tomiques devraient toujours être exclues. La valeur prédictive des signaux d’alarme pour les adultes reste insuffisante. Les IDP sont en effet plus fréquentes qu’on ne le pense, donc il ne faut pas hésiter à évoquer une immunodéficience.

Conflit d’intérêts : Peter Jandus a reçu des honoraires de consultant de GlaxoS- mithKline, Biotest et Shire, un soutien de recherche de CSL-Behring, et un soutien de voyage d’Octapharma, CSL-Behring, Shire et Biotest.

Remerciements : Au Dr Ophélie Marchal pour la lecture critique de cet article.

Les immunodéficiences primaires (IDP) sont classées par groupes, en fonction de la partie du système immunitaire affectée

Les IDP constituent un groupe hétérogène génétique, causées par des défauts de développement et/ou de fonctionnement du système immunitaire, entraînant une susceptibilité accrue aux infections récurrentes

Les patients atteints d’une IDP présentent une prédisposition pour développer des maladies auto-immunes, lymphoproliféra- tives, allergiques ou malignes

Les IDP liées au déficit d’anticorps représentent plus de 50 % de toutes les IDP et sont les plus fréquemment retrouvées chez les adultes

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