Résonance Magnétique Nucléaire : du spin à l’imagerie fonctionnelle ...

Résonance Magnétique Nucléaire : du spin à l’imagerie fonctionnelle ...

1 Laboratoire de Chimie de la Matière Condensée de Paris

UMR CNRS 7574 – Université P. et M. Curie, Paris

christian.bonhomme@upmc.fr Christian BONHOMME

Terminales S – Ecole Alsacienne – 4 février 2013

Enseignant - chercheur à l’UPMC

■ 1984 : BAC C

■ Math. Sup.

Math. Spé. P’

■ 1990 : ingénieur ENSCP – DEA Chimie des Matériaux RMN !

2

■ 1994 : Doctorat en Chimie de l’UPMC

■ 1994 : Maître de Conférences à l’UPMC

■ 2002 : Habilitation à Diriger des Recherches (HDR)

■ 2003 : Professeur de Chimie à l’UPMC

■ 2009 – 2011 : Invited Professor à l’Université de Warwick RMN !

Enseignant - chercheur à l’UPMC

Enseignement

■ L1 →→→→ M2

■ chimie et spectroscopie

…

Recherche

■ expériences / théorie

Responsabilités pédagogiques

■ filière

■ commissions / conseils

…

3

■ encadrement de masters / doctorants

■ jurys de thèse / HDR

■ congrès

■ articles (rédaction et reviewing)

■ appels à projets (!)

■ recherche avec les industriels

…

Responsabilités en recherche

■ comités AERES

■ comités ANR

…

Plan

Données fondamentales

■ spin nucléaire

■ magnétisme nucléaire

■ ordres de grandeur

RMN et Chimie

4

RMN et Biologie

RMN et Médecine

Tendances actuelles et futur

5

Physique fondamentale : le spin

G. Uhlenbeck

les "pères" du spin de l’électron (~ 1925)

S. Goudsmit

6

S = ½ et m

= ± ½

in: Foundations of Modern EPR, G. R. Eaton et al., 1999

Equation de Schrödinger

ex.: l’atome d’hydrogène

→→

→→ niveaux d’énergie, états stationnaires

7

n →→→→ entier (nombre quantique principal)

l →→→→ 0, 1, …, n – 1 (nombre quantique secondaire) m_l →→→→ - l à + l (nombre quantique magnétique) m_s →→→→ ± ½

Qu’est ce que le spin ?

l’électron tournant sur lui-même ?

moment cinétique

« intrinsèque », typiquement quantique

! Pas d’analogue classique !

8

… non ….

! Pas d’analogue classique ! (le traitement mathématique du spin est néanmoins maîtrisé…)

moment angulaire total : [S(S + 1)]^1/2

h

Particules élémentaires et spin

électron : ½

proton : ½ neutron : ½

photon : 1

9 nucléons n et p

in: Spin Dynamics, M. H. Levitt., 2002

voir conférence sur le boson de Higgs (4 février 2013)

Nuclear (Magnetic Resonance)

Z X

A

soit un noyau X

1H : I = 1/2

A impair →→→→ I demi-entier A pair, charge paire →→→→ I = 0

A pair, charge impaire →→→→ I entier

noyaux "organiques ou biologiques" 10

1H : I = 1/2

13C : I = 1/2

14N : I = 1

15N : I = 1/2

17O : I = 5/2

31P : I = 1/2

RMN : une technique

spectroscopique locale

Plan

Données fondamentales

■ spin nucléaire

■ magnétisme nucléaire

■ ordres de grandeur

RMN et Chimie

11

RMN et Biologie

RMN et Médecine

Tendances actuelles et futur

Nuclear Magnetic (Resonance)

moment

moment angulaire de spin

… une propriété fondamentale en physique …

µµµµ = γ γ γ γ h Î

^

^

12

magnétique moment angulaire de spin

rapport gyromagnétique (caractéristique du noyau,

en rad. s^-1. T^-1 !)

Nuclear Magnetic Resonance !

→

→

→

→ jets atomiques

« … In this method, developed independently by two research groups headed respectively by F. Bloch and E. M. Purcell, the detection of

the passage through the resonance is based on a modification occuring at resonancein

the electromagnetic device itself that

« drives » the resonant transition of interest… »

13

→ matière condensée ! (gaz sous pression, solutions, solides)

in: Principles of Nuclear Magnetism, A. Abragam, 1961

Expériences pionnières (1946) : deux visions ?

→

→

→

→ Phys. Rev. 69, 474 (1946)

→

→

→

→ Phys. Rev. 69, 37 (1946)

N.B.: le contexte de WWII… 14

Expériences pionnières (1946) : deux visions ?

■ transitions entre 2 niveaux d’énergie ?

■ absorption d’énergie dans le

domaine des radio-fréquences (RF) ?

■ méthode de résonance !

15 domaine des radio-fréquences (RF) ?

■ différence de « population » très faible ? 1

H dans la paraffine

Expériences pionnières (1946) : deux visions ?

■ on superpose un champ oscillant ?

■ une précession de l’aimantation ?

■ faible aimantation nucléaire dans un champ magnétique constant ?

16

■ on mesure une induction dans une bobine ?

1

H dans l’eau

Réconciliation – Principe de l’expérience RMN

B₀ (~10T)

m_I=-1/2

m_I=+1/2

∆∆∆∆E = γγγγhB₀ / 2ππππ νννν₀= γγγγB₀/2ππππ

∆∆∆∆m_I = ±±±± 1

S = ½ et m

= ± ½

■ rappel :

I = ½ et m

= ± ½

■ ici :

fréquence de Larmor !

17

■ équation de Boltzmann

■loi de Curie

M= N γγγγ² h² B₀ I(I+1) 12 ππππ² kT

M

M_y

in: P. Man, Encyclopedia of analytical chemistry, 2000, 12228. B₁(RF) "à la résonance" !

l’idée :

impulsion RF (B₁)

FID (Free Induction Decay) (domaine temporel)

retour à l’équilibre N fois !

attendre ~ 5 T₁

TF

RMN impulsionnelle et par transformée de Fourier

TF

R. Ernst

18 spectre

(domaine des fréquences Hz)

position (shift) largeur de raie intensité

Signal/Bruit ~ √√√√ N

Levitt, Spin dynamics, 2002.

ω ωω

ω_osc=(L C_T)^-1/2

B₁

(L)

La chaîne de mesure

■ convertisseur analogique-numérique (CAN)

■ SW : « spectral width » →→→→gamme de fréquences à échantillonner

■ DW : « dwell time » →→→→pas d’échantillonnage dans le domaine temporel

■critère de Shannon !

19

matching tuning

(L)

RF signal RMN

amplification

digitalisation

traitement

(accord) (adaptation)

La chaîne de mesure

■ transformation de Fourier (TF)

■ Fast Fourier Transform (FFT)

■ algorithme de Cooley-Tuckey (1965)

■ troncature éventuelle…

ω ωω

ω_osc=(L C_T)^-1/2

matching tuning

B₁

(L)

S

∫∫∫∫

0

∞

∞∞

∞

Spectre

20 J. Fourier (1768-1830)

RF signal RMN

amplification

digitalisation

traitement

(accord) (adaptation)

voir TP du 8 février 2013

in: Spin Dynamics, M. H. Levitt., 2002

Une avancée majeure

21

Une autre passion !

http://www.chab.ethz.ch/personen/emeritus/rernst/publications 22

Plan

Données fondamentales

■ spin nucléaire

■ magnétisme nucléaire

■ ordres de grandeur

RMN et Chimie

23

RMN et Biologie

RMN et Médecine

Tendances actuelles et futur

Ordres de grandeur

B₀ (T) νννν₀ (¹H) (MHz)

7 14 21

300 600 900

1H : 400 MHz

champ terrestre

~ 50 µµµµT

24

1H : 400 MHz

13C : 100 MHz

15N : 40 MHz ... _{νννν0= γγγγB0/2ππππ}

voir conférence sur la supraconductivité

(8 février 2013) !! millions d’€ !!

unités : eV, kJ.mol^-1, cm^-1 fréquence νννν (Hz)

longueur d’onde λλλλ = c/ν ν ν ν (m) nombre d’onde ν ν ν ν = 1/λ λ λ (cmλ ^-1) énergie hνννν (J)

RMN

noyaux Spin e^-

Le spectre électromagnétique

25 B₀ (T) νννν₀ (¹H) (MHz)

7 14 21

300 600 900

Bref retour vers le spin électronique…

µµµµ^ = γ γ γ γ h Î γ γ

γ γ h = g_N ββββ_N g_N = 5,5855 ββββ_N = eh/(2m_P)

■ cas de l’électron g_e = 2,0023

ββββ_e = eh/(2m_e)

■ cas du proton

= 5,051.10^-27 J.T^-1

= 9,274.10^-24 J.T^-1

g_e ββββ_e B

26

■ ordre de grandeur : B ≈ 0,3 T

νννν = 9 GHz = 9.10⁹ Hz ; λλλλ ≈ 3 cm

microondes

= 5,051.10^-27 J.T^-1

Résonance Paramagnétique Electronique (RPE)

N.B.: le contexte de WWII…

Y. Zavoiski (~ 1943)

10¹⁸ spins: matrice densité

ρρρρρρρρ^{(t)(t) = =}

Approche quantique : outils nécessaires et … suffisants

■ nombres complexes

■ matrices (dites de Pauli, pour I = ½)

■ équation de Liouville −−−− von Neumann

Hamiltonien

I

équation de Liouville-von Neumann

observable ex: I_y relations fondamentales de commutation →→→→[A,B] = AB −−−− BA 27

I

I

I

RMN et … poésie

(!)

28

« … There the snow lay around my doorstep – great heaps of protons quietly precessing in

the Earth’s magnetic field. To see the world for a moment as something rich and strange is the private reward of many discovery … »

in: Spin Dynamics, M. H. Levitt., 2002

Plan

Données fondamentales

■ spin nucléaire

■ magnétisme nucléaire

■ ordres de grandeur

RMN et Chimie

29

RMN et Biologie

RMN et Médecine

Tendances actuelles et futur

Revenons un instant à la fréquence de Larmor…

considérons un noyau X et un champ B₀ fixé …

constante constante

30

? ^{νννν 0 =- γγγγ B 0 /2 ππππ}

constante

L’explication : le déplacement chimique (δδδδ)

B_j^loc = B₀ + B_j^induit

shielding constant

(constante d’écran) référence ¹H, ¹³C, ²⁹Si (0 ppm) ω )

ω ω

δ (

TMS 0,

TMS 0, 0 −

=

ppm champ induit par le « mouvement » des électrons

in: Spin Dynamics, M. H. Levitt., 2002

31 (ppm)

σσσσ blindage déblindage

νννν

= γγγγB

(1 – σσσσ) /2ππππ

tétraméthylsilane (TMS)

le déplacement chimique est caractéristique de la

fonction chimique !

La découverte du déplacement chimique (δδδδ)

■ … par hasard ! ■ la théorie : N. F. Ramsay

Phys. Rev., 78, 699 (1950)

32

Facteurs influençant le déplacement chimique (δδδδ) : ¹H

électronégativité – effets inductifs

effets mésomères

donneur +M

effets d’anisotropie (ppm)

33 accepteur -M

courants de cycle

A retenir en RMN ¹H : peu de choses en fait …

Hydrures (ppm)

(ppm) (ppm) (ppm)

http://www.cem.msu.edu/~reusch/OrgPage/nmr.htm 34

RMN ¹H : des exemples

■ butan−−−−2−−−−one

1,06 ppm 2,14 ppm

2,45 ppm

■ dérivés du benzène C₆H₆

7,27 ppm

o m

p

35

Courtieu et coll., l’actualité chimique, 2012, 33.

RMN ¹³C : l’exemple d’un stéroïde

13C −−−− {¹H}

■ zone de δδδδ ∈∈∈∈ [0,60] ppm

mode

découplage

13 C

36

C_3,4,5,17 très « déblindés » : δδδδ_13C >> 60 ppm

Spectre de la butan−−−−2−−−−one : une interaction supplémentaire ?

Courtieu et coll., l’actualité chimique, 2012, 33. 37

4 raies (1:3:3:1)

1 raie (1)

3 raies (1:2:1)

?

L’interaction de couplage J : les multiplets en RMN

interaction transmise par les e⁻⁻⁻⁻ de liaisons

noyaux

électrons

doublet triplet

1J_13C-1H

38 quadruplet

■théorème 1 :

un spin I couplé à n spins 1/2...

(n + 1) raies, intensités relatives : binôme de Newton

■ théorème 2 : les couplages J à l’intérieur d’un groupe de spins magnétiquement équivalents ne conduisent pas à des multiplets

in: Spin Dynamics, M. H. Levitt., 2002

La découverte du couplage indirect (J)

■ … par hasard ! ■ la théorie : N. F. Ramsay

Phys. Rev., 91, 303 (1953)

39 19

F = I

couplage ¹J_19F-31P n = 1 (³¹P)

doublet pour ¹⁹F

Spectre de la butan−−−−2−−−−one couplés à 2H équivalents : soit … 3 raies →→→→triplet

couplages faibles… : soit … 1 raie →→→→singulet

3J_H1-H3

~ 7 Hz

40

■ interaction J →→→→ connectivités chimiques (au-delà de l’environnement chimique…)

■ interaction J →→→→ sensible à la géométrie 3D des molécules

loi de Karplus

couplés à 3H équivalents : soit … 4 raies →→→→quadruplet

Plan

Données fondamentales

■ spin nucléaire

■ magnétisme nucléaire

■ ordres de grandeur

RMN et Chimie

41

RMN et Biologie

RMN et Médecine

Tendances actuelles et futur

RMN et « objets biologiques » ? (protéines …)

■ le problème en RMN ¹H et ¹³C : résolution ?

1 H

42

13 C

?

Une deuxième avancée majeure (J. Jeener et R. Ernst) : RMN à 2 dimensions

43

Combiner les dimensions

t

t

quelque chose

autre chose

Krob derome canet

44 Derome, Modern NMR techniques

for chemistry research, 1991.

Canet, La RMN: concepts et méthodes, 1991.

évolution en t₁

Spectre 2D COSY (COrrelation SpectroscopY) de la butan−−−−2−−−−one

hors diag.

45 Courtieu et coll., l’actualité chimique, 2012, 34.

diag.

in: Spin Dynamics, M. H. Levitt., 2002

Spectre 2D COSY (COrrelation SpectroscopY) : un autre exemple

B D

E A

1D ¹H

B D E

A

D E E

2D COSY ¹H/¹H 46

3J_1H/1H

BDEA

E

D

D↔↔↔↔E D↔↔↔↔E

A

A B

D

E

Spectre 2D HETCOR : corrélation hétéronucléaire

crotonate d’éthyle

1

H

13

C

1

H

13

C

δδδδ ^et J : sélection, transfert, édition, corrélation...(COSY, INEPT, HETCOR...)

D

15N ¹⁵N

1H

RMN à 3, 4, … dimensions

48

99% ¹⁵N-ubiquitine humaine

15N

15N

RMN des protéines !

A. W. Overhauser

49 d’après: H. Desvaux, GBP, 2005

Nuclear Overhauser Effect

SpectroscopY

2002 : la RMN à nouveau à l’honneur

50

Plan

Données fondamentales

■ spin nucléaire

■ magnétisme nucléaire

■ ordres de grandeur

RMN et Chimie

51

RMN et Biologie

RMN et Médecine

Tendances actuelles et futur

champ inhomogène : B₀ (r)

+ bobines de "shims"

Nb/Sn/...

Champ : homogène ou inhomogène ?

52

imagerie !

RMN "standard" : homogénéité ~ 10^-9 ! Nb/Sn/...

in: Levitt, Spin Dynamics, 2002.

~ 1972

poumons

Imagerie par RMN

53 cerveau

hernie discale... aimant horizontal : B₀ ≈ 2T

Imagerie fonctionnelle

54

réponses à des stimuli…

2003 : la boucle est bouclée …

55

Plan

Données fondamentales

■ spin nucléaire

■ magnétisme nucléaire

■ ordres de grandeur

RMN et Chimie

56

RMN et Biologie

RMN et Médecine

Tendances actuelles et futur

(Quelques) tendances actuelles de la RMN

http://www.lactualitechimique.org/ 57

Deux articles très récents (2013) … la saga continue !

58