Maladie de Still de l’Adulte : mise au point thérapeutique.

La Maladie de Still de l’Adulte (MSA) ou Adult Onset Still’s Disease (AOSD) selon les anglo-saxons est décrite pour la première fois en 1971 par ByWaters qui rapportait une série de 14 jeunes patientes présentant une symptomatologie semblable à celle de la forme systémique des Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI) identifiée initialement par Sir George Frederick Still en 1897 [1,2]. La MSA est une maladie inflammatoire rare caractérisée par une triade clinique (fièvre hectique, arthralgies ou arthrites et éruption cutanée) et un syndrome inflammatoire biologique avec effondrement de la fraction glycosylée de la ferritine. Elle demeure un diagnostic d’exclusion établi grâce à des critères de classification (Tableau 1 et 2) [3,4]. Le pronostic vital peut être engagé essentiellement par la survenue de syndrome d’activation macrophagique (SAM), tandis

que le pronostic fonctionnel peut être compromis par la survenue de destructions articulaires invalidantes. Les traitements classiques font appel à la corticothérapie et au Méthotrexate. Les avancées physiopathologiques récentes ont permis d’actualiser la prise en charge thérapeutique de la MSA en définissant deux phénotypes évolutifs (Tableau 3), une forme systémique et une forme articulaire et de proposer donc de nouvelles thérapeutiques ciblées ainsi qu’une prise en charge personnalisée [5].

PHYSIOPATHOLOGIE

La physiopathologie de la MSA reste en partie obscure et elle est multifactorielle comme pour la plupart des maladies inflammatoires.

Résumé

La Maladie de Still de l’Adulte (MSA) est une maladie auto-inflammatoire polygénique rare, de diagnostic parfois difficile notamment en l’absence de marqueur clinico-bioloique spécifique. Il s’agit d’un diagnostic d’exclusion rendant sa prise en charge thérapeutique parfois empirique. Classiquement traitée par des immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes et les conventional synthetic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (csDMARDs), la meilleure connaissance de la pathogénie de la MSA a permis de définir de nouvelles cibles thérapeutiques incluant ainsi les agents biologiques dans l’arsenal thérapeutique de la MSA. Le but de cet article est de mettre le point sur les différents choix thérapeutiques disponibles pour prendre en charge cette affection. .

Mots clés :

Traitement; Agents biologiques.

Abstract

Adult Onset Still’s Disease (AOSD) is a rare multigenicautoinflammatory disease, which diagnosis is difficult especially in the absence of a specific clinico-biological marker. The diagnosis of AOSD is one of exclusion making its therapeutic management empirical.

Corticosteroids and csDMARDs are usually the first treatments required. A better knowledge of its pathogenesis has led to new therapeutic targets thus including biological agents in AOSD therapeutic’s strategies. The aim of this focus is to discuss different therapeutic approaches of AOSD.

Key words :

Treatment; Biological agents.

Maladie de Still de l’Adulte : mise au point thérapeutique.

Treatement of adult onset Still’s disease : a review.

Meriem Wahb, Wafae Rachidi, Kawtar Nassar, Saadia Janani, Ouafa Mkinsi.

Service de Rhumatologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca - Maroc.

Rev Mar Rhum 2015; 32: 32-8

Correspondance à adresser à : Dr. M. Wahb

Un terrain génétique prédisposant impliquant les antigènes HLA DR2 et Bw35, plus particulièrement chez les patients ayant respectivement une forme articulaire chronique et systémique de la maladie, a été incriminé [6]. Certains polymorphismes particuliers de gènes codant pour l’Interleukine 18 (IL18) et l’Interleukine 6 (IL6) ainsi qu’une fréquence plus élevée du haplotype S01/S01semble également intervenir [7].

La piste d’une infection virale ou bactérienne déclenchante a été soulevée par certains auteurs sans véritable lien de causalitéétabli [8]. Des travaux récents évoquent la responsabilité de néoplasies, cancer du sein, du poumon et lymphome notamment, dans le déclenchement de poussées de pseudo-MSA [9].

Des données récentes de la littérature avancent le rôle charnière des voies de l’immunité innée impliquant deux intervenants : les cellules immunitaires et les cytokines pro-inflammatoires :

• L’activation des macrophages est l’élément central dans la pathogénie de la maladie, comme en témoignent les concentrations sériques des médiateurs d’activation macrophagique (Interféron γ, IFNγ), Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF), élevées au cours de la MSA et corrélées à son activité. Dans certains cas, ce processus pourrait être responsable de complications viscérales graves tel que le SAM. Une dysfonction de la cytoxicité des cellules Natural Killer (NK), notamment une diminution deleur activité anti- infectieuse, a été également mise en évidence [6,8].

• Le profil cytokinique de la MSA est particulièrement riche et constitue la cible des traitements biologiques émergents, avec des taux élevés de l’IL1β, l’IL6, TNFα et l’IL18. Cette dernière semble être le pivot de l’immunopathogénie de la MSA [10].

Ainsi, et à la lumière de ces données physiopathologiques, la MSA peut être classée comme étant une maladie auto-inflammatoire polygénique ou complexe.

TRAITEMENT

Le traitement de la MSA reste empirique du fait qu’il s’agit d’une pathologie peu fréquente et que les principales données thérapeutiques reposent sur des séries rétrospectives de faible échantillonnage.

Au cours de ces dernières années, les modalités de prise en charge thérapeutique ont largement bénéficié de l’efficacité des biothérapies ciblées [5].

Tableau 1 : Critères de classification de Yamaguchi et al pour la maladie de Still de l’adulte [3].

Critères majeurs :

1- Fièvre≥39°C, pendant au moins 1 semaine.

2- Arthralgies évoluant depuis au moins 2 semaines.

3- Eruption cutanée typique (maculeuse ou maculo-papuleuse non- prurigineuse, rose-saumon habituellement fugace, contemporaine des poussées fébriles).

4- Leucocytose (au moins 10000/mm3) avec au moins 80% de polynucléaires neutrophiles.

Critères mineurs : 1- Douleurs pharyngées.

2 Adénopathies (d’apparition récente et de volume significatif) et/ou splénomégalie (confirmée par la palpation ou par une échographie).

3- Perturbations du bilan hépatique biologique (élévation des transaminases et/ou des lacticodéshydrogénases en rapport avec la maladie, en excluant une toxicité médicamenteuse ou une autre cause).

4- Absence d’anticorps antinucléaires et de facteur rhumatoïde (négativité sur les tests usuels permettant de dépister les facteurs rhumatoïdes IgM et les anticorps antinucléaires par immunofluorescence).

Critères d’exclusion :

I- Infections (tout particulièrement les sepsis et la mononucléose infectieuse).

II- Néoplasies (tout particulièrement les lymphomes).

III- Maladies systémiques (tout particulièrement la périartérite noueuse et la polyarthrite rhumatoïde avec signes extra-articulaires).

Au moins 5 critères sont nécessaires, dont au moins 2 critères majeurs, en l’absence de tout critère d’exclusion.

Critères majeurs : - Fièvre élevée≥39°C.

- Arthralgies.

- Eruption évanescente.

- Pharyngite.

- Polynucléaires neutrophiles ≥ 80%.

- Ferritine glycosylée ≤ 20%.

Critères mineurs : Eruption maculopapuleuse.

Hyperleucocytose ≥ 10000/mm3.

Au moins 4 critères majeurs ou 3 critères majeurs plus 2 critères mineurs sont nécessaires.

Tableau 2 : Critères de classification de Fautrel et al pour la maladie de Still de l’adulte [4].

Tableau 3 : Phénotypes évolutifs de la maladie de Still de l’adulte [5].

Forme systémique Forme articulaire

Profil immunologique

Taux sériques élevés de l’IL1β et de l’IL18.

Autoinflammation majeure.

Dysfonction majeure des cellules Natural Killer (NK).

Taux sériques élevés de l’IL17, l’IL18, IL 6 et TNFα.

Autoinflammation modérée.

Dysfonction modérée des cellules Natural Killer (NK).

Profil clinique

Fièvre élevée.

Sérites.

Cytolyse hépatique.

Risque majeur de syndrome d’activation macrophagique.

Arthralgies.

Arthrites.

Peu de symptômes systémiques.

Risque majeur de destructions articulaires.

Traitements classiques

a. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Largement efficaces au cours de la forme systémique des AJI, les AINS sont peu efficaces au cours de la MSA comme le rapporte Franchini et al en 2010 et Gerfaud- Valentin et al en 2014 dans leurs études rétrospectives où ils notent un taux d’échappement thérapeutique de 80% et jusqu’à 20% d’effets secondaires [11,12]. La balance bénéfices/risques étant défavorable, les AINS ne doivent plus être considérés comme traitement de première ligne de la MSA et sont plutôt à privilégier durant le processus du diagnostic et comme « support

» thérapeutique quand les autres traitements s’avèrent insuffisants. L’indométacine à fortes doses (150 et 250 mg/j)est la molécule la plus utilisée [10].

b. Corticostéroïdes

Considérés comme traitement de première ligne de la MSA, les corticostéroïdes permettent de contrôler la maladie dans 65% des cas avec une efficacité supérieure dans la forme systémique [11] . La dose initiale recommandée est de 0,8 à 1mg/Kg/j d’équivalent prednisone en dose d’attaque de 4 à 6 semaines avant d’entamer une dégression progressive.

Le recours aux assauts intraveineux de methylprednisolone peut être envisagé en cas de manifestations viscérales graves (SAM, défaillance multiviscérale, syndrome de détresse respiratoire aigue) [10,12]. Kong et al avaient noté dans une série de104patients suivis pour MSA et traités par une dose de prednisone ≥ 0,8mg/Kg/j une rémission plus rapide avec moins de rechutes par rapport à ceux traités par une dose moindre, rejoignant ainsi les résultats récemment publiés de l’étude de Kim et al [13,14]. En outre, en cas de réponse partielle avec une prise unique de prednisone, Koizumi et al suggèrent de répartir les prises au cours de la journée ou d’avoir recours à la Dexamethasone comme alternative thérapeutique [15].

Une corticodépendance survient dans 45% des cas surtout en cas de splénomégalie, VS accélérée, taux effondré de la ferritine glycosylée et âge jeune associés [5, 10] . 75% des patients souffrent des effets secondaires d’où l’intérêt d’introduire précocement un traitement d’épargne cortisonique [12] .

c. Conventional syntheticDisease-Modifying Anti- Rheumatic Drugs (csDMARDs)

• Méthotrexate

Traitement d’épargne cortisonique de choix, le méthotrexate

semble efficace aussi bien dans les formes articulaires que systémiques [8, 12]. Fautrel et collaborateurs ont rapporté 26 cas de MSA cortico-dépendantes ou cortico-résistantes traités par méthotrexate avec une rémission complète dans 69% des cas, l’arrêt de la corticothérapie dans 39% des cas et la réduction de la dose quotidienne moyenne de prednisone de 21,5 mg [16] .Un contrôle de la maladie sous méthotrexateest obtenu dans 40 à 70% des cas en cas de corticodépendance à des doses variant de 10 à 25mg/semaine [11,12].

Cependant, il n’existe pas de données claires concernant son rôle dans la prévention ou l’arrêt de la progression des destructions articulaires. La cytolyse hépatique pré- existante ne contre indique pas l’utilisation du méthotrexate et incite à une surveillance rigoureuse des enzymes hépatiques [17] .

• Autres csDMARDs :

Quelques données rétrospectives rapportent une potentielle efficacité de la Ciclosporine A dont l’étude de Marchesoni qui a porté sur 6 MSA corticodépendantes traitées par Ciclosporine A à la dose de 3 à 5 mg/Kg/j, avec une rémission complète dans 4 cas [18] . Toutefois sa mauvaise tolérance la réserve aux formes compliquées après échec des assauts intraveineux aux corticoïdes.

Des cas traités par hydroxychloroquine, sulfasalazine, léflunomide et azathioprine ont été rapportés sans preuve d’efficacité [5].

d. Immunoglobulines Intra-Veineuses (IgIV)

La place des IgIV dans l’arsenal thérapeutique de la MSA reste controversée. Deux principaux essais ouverts ont été menés dans ce sens. Le premier est celui de Permal et al qui a concerné 7 cas de MSA retenue selon les critères de Yamaguchi [19] . Les traitements antérieurs étaient variables: AINS seuls, AINS et corticoïdes, AINS, corticoïdes et méthotrexate. Le nombre de cures d’IgIV variait de 1 à 6 à la posologie de 2 g/kg administrées sur 2 jours consécutifs. Tous les patients avaient une réponse objective au traitement avec disparition de la fièvre, des arthrites et de l’éruption cutanée, ainsi qu’une amélioration voire normalisation des marqueurs biologiques de l’inflammation. Le délai de réponse était compris entre 24 heures et deux mois, avec un effet se prolongeant jusqu’à deux ans. Vignes et al ont traité 7 MSA réfractaires aux AINS dont 6 formes articulairesnaïves de corticothérapie par des cures d’IgIV à raison de 2 g/Kg sur deux à cinq jours toutes les 4semaines. La réponse positive était définie par la

disparition de la fièvre et des arthrites 15 jours après la première perfusion. 5 patients/7 (71%)étaient jugés bons répondeurs après 4 à 6 perfusions, 3 patients étaient asymptomatiques après deux ans de recul (20). Cependant, Kim et al jugent que ces molécules n’ont qu’une action suspensive sans conséquences sur l’évolution ou le pronostic de la maladie, avec toutefois un bon profil de tolérance [21]. Leur potentiel pouvoir d’épargne cortisonique reste à préciser. Leur effet bénéfique a été rapporté essentiellement au cours des MSA réfractaires aux AINS, des SAM et en cas de poussée pendant la grossesse [8,10]. Ils sont utilisés à la dose de 2g/Kg sur 2 à 5 jours, la durée est en fonction de la réponse clinique initiale (4 à 6 cures] .

BIOTHéRAPIES

Les traitements biologiques représentent une grande avancée thérapeutique dans la prise en charge de la MSA réfractaire aux traitements conventionnels. Trois agents biologiques se sont révélés efficaces à différents niveaux : Anti-TNFα

a. Infliximab

L’Infliximab a été le premier biomédicament utilisé dans la MSA réfractaire aux corticoïdes et aux csDMARDs [22]. En 2001, Kraetsch et al ont rapporté une première série desix cas de MSA réfractaires [23]. Les résultats concluent que l’Infliximab est efficace, aussi bien sur les manifestations articulaires que systémiques,avec normalisation des paramètres inflammatoires biologiques.

Cette efficacité rapide a été rapportée dès la première perfusionet soutenue durant 28 mois de suivi, avec un effet d’épargne cortisonique marqué. Deux autres petites séries incluant sept patients suivis pour MSA réfractaires au Méthotrexate viennent consolider ces résultats.

En 2005, le Club Rhumatisme et Inflammation (CRI) publie la principale étude évaluant l’intérêt desAnti- TNFα (Infliximab et Etanercept) dans le traitement de la MSA réfractaire aux csDMARDs conventionnels, portant sur 20 MSA articulaires chroniques [24]. La rémission complète était définie par la résolution totale de l’ensemble des manifestations clinico-biologiques de la MSA à l’exception des dommages articulaires, la rémission partielle par la persistance de un ou plusieurs symptômes de MSA alors que l’échec était défini par l’absence d’amélioration significative un à

trois mois après l’initiation des Anti-TNFα. Après un suivi moyen de13 mois, et parmi les 15 patients ayant reçu l’Infliximab (certains patients ont reçu successivement l’Infliximab et l’Etanercept), seuls quatre patients (27%) sont parvenus à la rémission complète, neuf (60%) étaient en rémission partielle et deux patients étaient en échec. Dix des 15 patients ont arrêté l’Infliximab au bout de neuf mois dont six pour échappement thérapeutique et trois pour effets secondaires.

Administré selon un schéma semblable à celui de la polyarthrite rhumatoïde (3-5 mg/Kg en S0, S2, S6 puis toutes les 6 à 8 semaines), l’Infliximab est bien toléré dans l’ensemble avec toutefois un cas d’hépatite fulminante chez un patient ayant une MSA avec un antigène Hbs positif survenue après la deuxième perfusion avec recours à la transplantation hépatique [22, 25] .

b. Etanercept

Le premier essai prospectif ouvert évaluant l’Etanercept au cours de la MSA est celui de Husni et al [26] incluant 12 MSA réfractaires dont 9 formes articulaires, administré à la dose de 25mg deux fois par semaine en injection sous-cutanée, augmentée à trois fois par semaine chez quatre patients jugés non répondeurs après huit semaines de traitement. L’évaluation de la réponse thérapeutique était définie selon les critères ACR (American College of Rheumatology). Après six mois de suivi moyen, sept patients étaient en rémission partielle selon les critères ACR20 et aucun cas de rémission complète n’avait été noté. Parmi les trois patients présentant des manifestations systémiques associées, seul un patient a rapporté une amélioration de ceux-ci.

Au cours de l’étude du CRI sus-citée [24] , seul un patient parmi les dix traités par Etanercept avait atteint la rémission complète et sept patients ont arrêté le traitement au bout de 13 mois pour échappement thérapeutique ou effets secondaires. Le deuxième volet de cette étude a consisté à comparer l’Etanercept à l’Infliximab chez cinq patients dont quatre recevaient l’Etanercept et un patient l’Infliximab et devant le manque d’efficacité de l’un ou de l’autre, un switch entre les deux agents a été réalisé sans aucun bénéfice notable après six mois de suivi.

c. Adalimumab

Seules quelques observations ont été rapportées concernant l’Adalimumab sans réelle efficacité, avec en plus, deux cas compliqués de SAM [8, 12, 22] . Ainsi, et au vu des données de la littérature, les Anti-TNF-α semblent parfois efficaces au cours des formes articulaires

de la MSA réfractaires aux traitements conventionnels.

L’infliximab parait être la molécule de choix lorsqu’un traitement par Anti-TNFα est indiqué. Des études contrôlées sont nécessaires afin de préciser la place de cette classe thérapeutique.

Anti-IL1 a. Anakinra

De 2003 à 2005, six patients ont été traités avec succès par Anakinra (anti-IL1Ra) pour une MSA réfractaire à la fois aux traitements classiques et aux Anti-TNFα (Infliximab et Etanercept) [27-29]. Cet antagoniste des récepteurs de l’IL1 permettait une rémission clinique portant essentiellement sur la symptomatologie systémique ainsi qu’uneffet d’épargne cortisonique.

En 2007, Kotter et al ont dosé le taux des cytokines pro- inflammatoires (IL1β, IL18, IL6 et TNFα) dans le sérum de quatre patients ayant une MSA réfractaire aux DMARDS et aux Anti-TNFα [30]. Tous les patients avaient un taux sérique élevé de l’IL18 et deux un tauxélevé del’IL1β qui s’est normalisé après administration d’Anakinra.

Les principaux travaux évaluant l’intérêt de l’Anakinra dans le traitement de la MSA réfractaire ont été menés par le CRI. L’étude de Lequerré et al réalisée en 2008 avait inclu 15 patients suivis pour des formes articulaires chroniques dont 13 avaient des manifestations systémiques associées, toutes réfractaires aux Méthotrexate et aux Anti-TNFα [31] . Neuf patients avaient atteint une rémission complète et deux une rémission partielle après un suivi moyen de 17,5 mois. La dose quotidienne de corticothérapie a été considérablement diminuée. En 2013, Giampietro et al testent l’Anakinra dans une cohorte de 28 cas de MSA systémique réfractaires aux DMARDs, dont 14 en échec d’une autre biothérapie [11 Etanercept, 9 Infliximab, 3 Adalimumab et 2 Rituximab] [32] . Initialement, tous les patients ont répondu à l’Anakinra. Après un suivi moyen de 23 mois, 12 patients avaient atteint la rémission complète avec une épargne cortisonique de 20mg/j sur les six premiers mois. Toutefois, l’Anakinra semblait plus efficace sur les symptômes systémiques.

En cas de cortico-dépendance, une introduction plus précoce d’Anakinra a été suggérée par certains auteurs à l’exemple de la forme systémique des AJI où il est considéré comme traitement de seconde ligne [33] .

L’Anakinra semble être un traitement efficace essentiellement dans la forme systémique, avec un effet d’épargne cortisonique. Le taux de rémission complète

prolongée atteint 50 à 80% des cas contre seulement 25% des cas sous Anti-TNFα [10] . Néanmoins, son action parait purement suspensive avec unrisque accru de rechute à l’arrêt du traitement [8, 32] . La posologie recommandée est de 100mg/j en injection sous-cutanée avec comme principal effet indésirable une réaction inflammatoire au site de l’injection.

b. Canakinumab

Anticorps monoclonal anti-IL1β en plein développement actuellement, l’efficacité du Canakinumab est bien établie au cours des syndromes auto-inflammatoires et des AJI systémiques [22] . Il a été utilisé avec succès dans quelques cas de MSA résistants à l’Anakinra [34] . Du fait de sa demi-vie longue [26 jours] , son administration est préconisée toutes les 8 semaines à la dose de 150mg en injection sous-cutanée.

c. Rilonacept

Il s’agit d’une protéine de fusion administrée en injections sous-cutanées hebdomadaires de 160mg après une dose de charge de 220mg. Il a été utilisé avec efficacité chez quatre patients avec une MSA réfractaire [35] .

Anti-IL6 ou Tocilizumab

Après quelques cas isolés soulignant l’efficacité du Tocilizumab au cours de la MSA réfractaire [8, 22] , Puéchal et al rapportent une première série de 14 cas de MSA articulaires chroniques réfractaires, toutes en échec de Méthotrexate et d’Anakinra, avec 12 patients en échec d’au moins un Anti-TNFα[36]. Le Tocilizumab était administré à la dose de 5 à 8mg/Kg toutes les 2 à 4 semaines. La réponse thérapeutique était évaluée par le Disease Activity Score 28 [DAS28] et les critères de rémission de l’European League Against Rheumatism [EULAR] . A six mois de suivi, le DAS28 était abaissé de 5,61 à 2,1 avec une rémission EULAR [DAS28<2,6]

obtenue dans 57% des cas, une disparition des manifestations systémiques dans 86% des cas ainsi qu’une réduction de la dose quotidienne de prednisone de 56%.

En 2014, Ortiz-Sanjuán et al rapportent la principale série rétrospective multicentrique portant sur 34 patients atteints de MSA articulaire réfractaire [37] . 50%

des patients étaient en échec d’une biothérapie [Anti- TNF-α ou Anakinra] . Une disparition des symptômes articulaires a été notée chez 68% des patients avec une nette amélioration des signes systémiques associés, une normalisation des marqueurs biologiques de l’inflammation et une épargne cortisonique à 12 mois de traitement.

Dans l’ensemble, une quarantaine de cas de MSA réfractaire traitée par Tocilizumab a été rapportée dans la littérature [10] . L’efficacité de cet anticorps monoclonal humanisé semble meilleure au cours des MSA articulaires et supérieure à celle des Anti-TNFα,avec une amélioration des symptômes systémiques associés ainsi qu’un effet d’épargne cortisonique. Il est administré en perfusion intraveineuse à la dose de 5 à 8mg/Kg toutes les 4 à 8 semaines. Son profil de tolérance est généralement satisfaisant, avec cependant deux cas de SAM notés.

A l’opposé de l’Anakinra, le Tocilizumab possède un effet rémanent d’au moins six mois après l’arrêt du traitement.

CONCLUSION

La MSA est une maladie complexe à profil évolutif polymorphe. L’identification de cytokines pro-inflammatoires impliquées dans la pathogénie de la maladie constitue une avancée thérapeutique majeure définissant les cibles thérapeutiques des agents biologiques émergents.

La corticothérapie et le Méthotrexate représentent les thérapeutiques de première ligne. Le Tocilizumab et dans un second temps les Anti-TNFα seraient plus efficaces dans la forme articulaire de la maladie tandis que la forme systémique répondrait mieux à l’Anakinra. De nouveaux biomédicaments ciblés tel que l’Anti IL18 sont en cours de développement.

DéCLARATION D’INTéRêT

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.

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