6 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 32 - n° 1 - janvier-février-mars 2018
DOSSIER
Nouveautés sur l’azathioprine dans les MICI
Perspective historique : qu’a changé l’arrivée
de l’azathioprine
dans notre pratique ?
Historical perspective: what has changed the arrival of azathioprine in our practice?
X. Hébuterne*
* Service de gastroentérologie et nutrition clinique, CHU de Nice.
© La Lettre de l’Hépato-gastro- entérologue 2018;XXI (1, Suppl. 1):6-8.
La 6-mercaptopurine (6-MP) a été synthétisée en 1951 par George Hitchings et Gertrude Elion (figure 1) [1]. Ces chercheurs, qui travaillaient pour les laboratoires Burroughs Wellcome basés à New York, théorisent qu’avec des antagonistes des acides nucléiques, il serait possible d’inhiber la crois- sance des cellules cancéreuses. Après qu’il eut été démontré que la molécule inhibe la croissance tumo- rale sur des modèles animaux, elle fut testée chez les enfants atteints de leucémie par J.H. Burchenal et al., qui publient des résultats positifs (2). La même année, la Food and Drug Administration (FDA) auto- risait son utilisation pour le traitement des leucé- mies de l’enfant. L’un des buts de ces chercheurs fut ultérieurement de développer une prodrogue de la 6-MP possédant une toxicité plus faible et une
demi-vie plus longue, ce qui aboutit, en 1957, à la synthèse de l’azathioprine (AZA). L’AZA était plus efficace pour bloquer la réponse immunitaire et a été utilisée avec succès à partir de 1963 chez les transplantés rénaux (3). Ces travaux valurent à leurs auteurs ainsi qu’à Sir James Whyte Black, du King’s College Hospital Medical School, qui a découvert entre autres le propranolol et la cimétidine, le prix Nobel de médecine en 1988 (4).
L’idée d’utiliser l’AZA et la 6-MP dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) a germé après la démonstration de leur efficacité dans des maladies auto-immunes, comme le lupus et la polyarthrite rhumatoïde (5). Brooke et al. publièrent les premiers, en 1969, le résultat d’un traitement de quelques patients atteints de la maladie de Crohn (MC) par l’AZA à une dose de 4 mg/kg pendant 10 jours, puis celui d’un traitement d’entretien de 2 à 3 mg/kg/j (6).
L’efficacité des thiopurines au cours de la maladie de la MC et de la rectocolite hémorragique (RCH) a été largement documentée dans des études contrôlées contre placebo, qui ont démontré leur efficacité pour induire la rémission, la maintenir, éviter la récidive post opératoire et prévenir le cancer colorectal (7). Alors que 2 études négatives, publiées simultanément dans le même numéro de la revue Gastroenterology en 2013, ont remis en cause l’intérêt des thiopurines introduites précocement chez des patients atteints de MC (8, 9), l’étude SONIC (Study Of patients with crohn’s disease Naive to Immunomodulators and biologiC therapy) leur a donné un bain de jouvence, en montrant qu’en association à l’infliximab (IFX) l’AZA permettait une augmentation significative du pourcentage de malades en rémission clinique et endoscopique, comparative- ment à l’AZA seul ou à l’IFX seul, chez des malades naïfs d’immuno suppresseurs ou de biothérapie (10).
Figure 1. George H. Hitchings et Gertrude B. Elion, Burroughs Wellcome Research Laboratories, ont synthétisé la 6-mercaptopurine et l’azathioprine.
© LD.
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100 80
SONIC (maladie de Crohn) SUCCESS (rectocolite hémorragique)
AZA + placebo p < 0,001
p < 0,017 p < 0,032 p < 0,813 p = 0,009
31 %
52/170
44 %
75/169
57 %
96/169
24 %
18/76
22 % 17/77
40 %
31/78 p = 0,022
Patients (%) Patients (%)
60
20 40
0
100 80 60
20 40
0
IFX + placebo IFX + AZA
Figure 2. Rémission sous AZA + IFX comparativement à l’AZA + placebo ou à l’IFX + placebo au cours de la MC et de la RCH dans les essais SONIC et SUCCESS (12, 13).
Points forts
Ces données ont été confirmées au cours de la RCH (11) [figure 2]. L’effet de l’AZA au cours de la combothérapie est essentiellement lié à une réduction de l’immuno- génicité de l’anti-TNF et, dans l’étude SONIC (10), à la semaine 30, l’infliximabémie résiduelle des malades en combothérapie était de 3,5 μg/ml versus 1,6 μg/ ml chez les malades sous IFX seul (p < 0,001). On notait également une réduction de l’incidence des anticorps anti-infliximab (0,9 versus 14,6 %) et de moindres réactions d’hypersensibilité au médicament. Dans une revue générale récente, le niveau de preuve des thiopurines dans les différentes situations cliniques a été discuté. Il est présenté dans le tableau (8).
L’utilisation de l’AZA en pratique clinique a été lente et progressive. En effet, de nombreux gastroentéro- logues étaient réticents et ont tardé à y recourir. Les arguments des opposants à l’AZA étaient nombreux.
Les quatre principaux étaient les suivants :
➤ l’AZA peut être responsable de complications graves : aplasie, cancer, infection, etc. ;
➤ entre 15 et 20 % des malades sont intolérants à l’AZA : intolérance digestive, pancréatite aiguë, toxicités hématologique et hépatique, etc. ;
➤ entre 20 et 30 % des malades ne répondent pas au traitement ;
➤ l’effet du traitement n’est que suspensif et les malades récidivent à l’arrêt.
Il a fallu des années, de nombreuses publications et de multiples séances de formation médicale continue pour que les gastroentérologues se lancent et com- mencent à utiliser l’AZA. D’abord, le traitement s’est progressivement imposé dans la MC. Son utilisation dans la RCH a été beaucoup plus tardive. En effet, d’une part, cette maladie est souvent bien contrôlée par les
Tableau. Niveau de preuve de l’utilisation des thiopurines dans les différentes situations cliniques des MICI (d’après 16).
Indication des thiopurines Mono/combothérapie Niveau de preuve
Traitement d’attaque de la MC Monothérapie
Combothérapie
Faible Fort
Traitement d’entretien de la MC Monothérapie Fort
Prévention des récidives post-opératoires de la MC Monothérapie Fort
Traitement d’attaque de la RCH Monothérapie
Combothérapie
Faible Fort
Traitement d’entretien de la RCH Monothérapie Faible
Prévention du cancer colo-rectal des MICI Monothérapie Faible
Prévention de l’immunogénicité des anti-TNF alpha Monothérapie Fort
» Les chercheurs qui ont synthétisé les thiopurines ont été récompensés par le prix Nobel de médecine en 1988.
» Le parcours des thiopurines est émaillé de progrès constants, qui ont permis de mieux les utiliser et profondément fait évoluer nos pratiques.
» L’utilisation des thiopurines a été très progressive. Ce n’est que récemment, en association avec l’infliximab, qu’elle est devenue consensuelle.
Mots-clés
Azathioprine 6-mercaptopurine Maladie de Crohn Rectocolite hémorragique Combothérapie
Highlights
»The 1988 Nobel Prize in Med- icine rewarded the researchers who synthesized thiopurines in 1988.
»The story of thiopurines is marked by constant progress which improved their use and deeply changed our practices.
»The use of thiopurines has been very progressive and it is only recently that, in combi- nation with infliximab, this use became consensual.
Keywords
Azathioprine 6-mercaptopurine Crohn’s disease Ulcerative colitis Combination therapy
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Nouveautés sur l’azathioprine
dans les MICI Perspective historique : qu’a changé l’arrivée de l’azathioprine dans notre pratique ?
5-aminosalicylates. D’autre part, dans les formes modérées à sévères, il était considéré que le risque du traitement n’était pas acceptable puisque, après tout, “il suffisait d’enlever le rectum et le côlon pour guérir le patient” ! Dans une revue générale publiée en septembre 1968, Geoffrey Watkinson estimait que l’AZA était trop dangereuse pour être utilisée dans la RCH, alors même qu’il considérait la lobotomie comme un traitement à envisager dans les formes rebelles (14) ! En France, l’autorisation de mise sur le marché du médicament pour la MC, la RCH et de nombreuses maladies dysimmunitaires n’est intervenue que le 22 avril 2004. Dans le cadre de l’étude CESAME, qui a recruté 19 486 patients entre mai 2004 et juin 2005, 57 % des malades atteints de MC et 27 % de ceux souffrant d’une RCH avaient reçu ou recevaient des thiopurines (15). Plus récemment, à partir des données du Système national d’informa- tion interrégimes de l’Assurance maladie (SNIIRAM), sur 189 289 patients, 44,7 % de ceux atteints de MC recevaient ou avaient reçu des thiopurines, dont 10,6 % en combothérapie. De même, 23,4 % des patients por- teurs d’une RCH recevaient ou avaient reçu des thiopu- rines, dont 4,3 % en combothérapie (12).
L’AZA a profondément modifié notre perception de ces maladies ainsi que nos pratiques. Il a été le premier traitement immunologique des MICI qui étaient encore considérées, il y a seulement 30 ans, comme des maladies psychosomatiques. Son utili- sation a contribué au fait que les malades atteints de MICI soient pris au sérieux ; ils avaient une maladie auto-immune, comme les patients atteints de mala- dies rhumatologiques, ainsi qu’un traitement lourd mais efficace nécessitant une surveillance régulière, clinique et biologique. Les gastroentérologues ont également appris à gérer le traitement, à mieux l’uti- liser, à adapter la posologie à chaque malade et à prévenir et prendre en charge ses effets indésirables.
Avant l’AZA, les traitements des MICI étaient le plus souvent limités à celui de la crise (corticoïdes, assis- tance nutritionnelle, traitements symptomatiques) ou à la chirurgie. L’AZA a introduit la notion de traitement de fond, poursuivi sur une période prolongée, dans
1. Elion GB, Burgi E, Hitchings GH. Studies on condensed pyrimidine systems. IX. The synthesis of some 6-substituted purines. J. Am Chem Soc 1952;74:411-4.
2. Burchenal JH, Murphy ML, Ellison RR et al. Clinical evalua- tion of a new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treat- ment of leukemia and allied diseases. Blood 1953;8:965-99.
3. Woodruff MF, Nolan B, Wilson TI, Robson JS, Lambie AT, Clark JG. Homotransplantation of kidney in patients treated
by preoperative local irradiation and postoperative adminis- tration of an antimetabolite (Imuran). Report of six cases.
Lancet 1963;28:675-82.
4. Elion GB. The purine path to chemotherapy. Science 1989;244(4900):41-7.
5. Brocteur J, Moens C. Treatment of rheumatoid arthritis with immunosuppressive drugs. II. Immunological study.
Acta Rheumatol Scand 1965;11:221-30.
6. Brooke BN, Hoffmann DC, Swarbrick ET. Azathioprine for Crohn’s disease. Lancet 1969;20:612-4.
Références bibliographiques
le but d’éviter les complications de ces maladies, les hospitalisations ainsi que la chirurgie. Des années d’utilisation ont permis de parfaitement connaître les effets indésirables des thiopurines, notamment le surrisque de lymphome, clairement lié à l’âge (15) et à l’association avec un anti-TNF alpha (12). Ce trai- tement a permis d’introduire la notion d’évaluation du rapport bénéfice/risque dans la pratique médi- cale quotidienne du gastroentérologue qui, avant de commencer ce traitement, ouvre le dialogue avec son patient en lui présentant clairement ses avantages et ses risques. Dans les années 2000, l’arrivée des dosages pharmacologiques des thiopurines (13) a donné lieu à de très nombreuses discussions et controverses, mais a incontestablement contribué à l’amélioration de la prise en charge médicamenteuse des patients atteints de MICI. Il est amusant de voir qu’en 2018 les mêmes controverses et discussions existent pour les dosages pharmacologiques des biothérapies qui ne sont toujours pas consensuelles. Par ailleurs, bien que là aussi controversée, la recherche, préalablement au traitement, des mutations du gène codant pour la thiopurine-S-méthyltransférase (TPMT) qui modifient son activité enzymatique, est un premier pas vers une médecine personnalisée. La désescalade thérapeutique est actuellement discutée chez nos patients sous traite- ment biologique ; elle a été envisagée très tôt avec l’AZA dans une des études qui a marqué l’histoire des MICI et qui a changé nos pratiques (16). Le récent travail de X. Roblin et al. (17), discuté dans ce même numéro de La Lettre de l’Hépato- gastroentérologue, nous montre qu’après tant d’années d’utilisation la connaissance de ce médicament progresse encore et que la question de sa dose optimale n’est toujours pas résolue.
Pionnier de l’immunologie moderne, l’AZA a profondé- ment modifié la perception que les gastroentérologues avaient des MICI et de leurs pratiques. Il est incroyable de penser que ce traitement longtemps controversé aura dû attendre près de 40 ans et le concept de combo thérapie pour s’imposer comme un standard dans la prise en charge des MICI, alors que c’est à la même période que le surrisque de lymphome lié à ce traitement a été clairement identifié et quantifié. ■ L’auteur déclare avoir
des liens d’intérêts avec AbbVie, Arard, Arkopharma, Bristol-Myers Squibb, Ferring, Fresenius Kabi, Janssen, LivaNova, MSD, Nutricia Nutrition Clinique, Pfizer, Takeda.
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DOSSIER
7. Axelrad JE, Roy A, Lawlor G, Korelitz B, Lichtiger S. Thiopurines and inflammatory bowel disease: current evidence and a his- torical perspective. World J Gastroenterol 2016;22:10103-17.
8. Cosnes J, Bourrier A, Laharie D et al. Early administration of azathioprine vs conventional management of Crohn’s disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2013;145:758-65.
9. Panés J, López-Sanromán A, Bermejo F et al. Early azathio- prine therapy is no more effective than placebo for newly dia- gnosed Crohn’s disease. Gastroenterology 2013;145:766-74.
10. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease.
N Engl J Med 2010;362:1383-95.
11. Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, et al. Combina- tion therapy with infliximab and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis.
Gastroenterology 2014;146:392-400.
12. Lemaitre M, Kirchgesner J, Rudnichi A et al. Associa- tion between use of thiopurines or tumor necrosis factor antagonists alone or in combination and risk of lymphoma in patients with inflammatory bowel disease. JAMA 2017;318:1679-86.
13. Dubinski MC, Lamothe S, Yang HY et al. Pharmacogeno- mics and metabolite measurement for 6-mercaptopurine therapy in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000;118:705-13.
14. Watkinson G. The medical treatment of ulcerative colitis.
Postgrad Med J 1968;44:696-707.
15. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM et al. Lymphopro- liferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009;374:1617-25.
16. Bouhnik Y, Lémann M, Mary JY et al. Long-term fol- low-up of patients with Crohn’s disease treated with aza- thioprine or 6-mercaptopurine. Lancet 1996;347:215-9.
17. Roblin X, Boschetti G, Duru B et al. Azathioprine dose reduction in inflammatory bowel disease patients on combi- nation therapy: an open-label, prospective and randomized clinical trial. Alimentary Pharmacol Ther 2017;46:142-49.
Références bibliographiques (suite p. 8)
