Mélanomes de l'enfant

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Mélanomes de l’enfant

Children’s melanomas

A. de la Fouchardière (Département de biopathologie, centre anticancéreux Léon-Bérard, Lyon)

E xceptionnel, le mélanome de l’enfant représente seulement 1 % de tous les mélanomes. Comme dans toutes les formes de mélanomes, il faut considérer en premier lieu qu’il s’agit d’un groupe hétérogène de tumeurs malignes des mélano- cytes cutanés. Les variations portent à la fois sur les données cliniques, génétiques et histologiques, et sur le pronostic. Les signes cliniques faisant soupçonner un mélanome de l’adulte (selon la règle dite ABCDE, pour A : asymétrie, B : bordure irrégulière, C : couleur inhomogène, D : diamètre supérieur à 6 mm et E : évolutivité) ne semblent pas directement appli- cables chez l’enfant prépubère. En effet, chez les enfants, les mélanomes ne sont souvent que peu pigmentés, voire pas du tout. En relief et symétriques, ils sont le plus souvent confondus avec des processus vasculaires (botryomycome, etc.) ou viraux (verrues). Cela peut encore entraîner l’utilisation de traitements locaux inappropriés (application d’azote liquide ou laser), mais, surtout, un retard au diagnostic et la découverte de métastases synchrones lors du bilan d’extension initial. Des critères ABCD spécifiquement adaptés aux enfants ont été proposé par K.M. Cordoro et al. (A : achromique ; B : bosse, saignement ; C : couleur homogène, D : de novo quel que soit le diamètre) [1]. La topographie élective est le visage chez l’enfant prépubère.

À l’adolescence, il n’y a pas de différence de topographie avec les adultes, avec une prédominance au tronc. Autre différence : alors que les mélanomes de l’adulte sont surtout développés chez les hommes, une prédominance féminine est retrouvée dans une population plus jeune, notamment après l’adolescence.

Par ailleurs, si, chez l’adulte, la principale cause de mélanome est associée à l’exposition solaire, chez l’enfant, les éléments génétiques et embryologiques prédominent. Les ultraviolets (UV) sont cependant en partie impliqués dans la mélanomage- nèse dès l’adolescence. Ainsi, les principaux facteurs de risque de mélanome restent d’actualité chez l’adolescent (multiplicité des nævus, coups de soleil, phototype clair).

Les grands groupes histologiques sont, par fréquence décrois- sante :

▶ le mélanome sur nævus congénital préexistant : – forme géante,

– transformation conventionnelle d’un petit nævus ;

▶ le mélanome spitzoïde ;

▶ le mélanome nævoïde ;

▶ le mélanome inclassé ;

▶ le mélanome lié à une prédisposition oncogénétique.

Concernant les critères histopronostiques, l’indice de Breslow moyen est plus élevé chez l’enfant que chez l’adulte, et les ulcérations plus fréquentes, sans impliquer un pronostic plus défavorable (1).

Mélanome sur nævus congénital préexistant

On distingue 2 formes de mélanome sur nævus congénital préexistant.

La transformation sur nævus géant

C’est le type de nævus dont le risque de se transformer est le plus élevé. Cette transformation peut avoir lieu très tôt, dans la petite enfance, et le risque, estimé entre 2 et 9 % (2), perdure toute la vie. Une mutation de l’exon 3 de NRAS est le plus souvent déjà présente dans le nævus et persiste dans la tumeur maligne (mutation de type “driver”). L’amplification de l’allèle muté de NRAS pourrait représenter le premier pas vers la transforma- tion maligne (3, 4). Il peut s’agir d’une transformation conven- tionnelle, généralement en mélanome de type SSM (superficial spreading melanoma), développé latéralement, en bordure de la lésion. On observe alors les aspects morphologiques cyto-ar- chitecturaux classiques du SSM (infiltration pagétoïde de l’épi- derme, cytoplasme ballonisé chargé d’un pigment poussiéreux).

Il y a généralement une rupture d’architecture avec le nævus adjacent ainsi qu’une réaction stromale inflammatoire, le plus souvent lichénoïde. Il peut aussi s’agir d’une transformation pro- fonde se manifestant sous la forme d’un nodule augmentant de taille, possiblement ulcéré en surface et/ou induré. Cette forme, plus rare, est souvent plus grave. Sur le plan histologique, la densité cellulaire est élevée, et il peut y avoir des plages de nécrose tumorale ; la tumeur détruit le nævus avoisinant, et les Mots-clés : Mélanome – Nævus – Transformation maligne –

Analyse génomique.

Keywords: Melanoma – Nevus – Malignant transformation – Genomic analysis.

© Correspondances en Onco-Théranostic 2017;6(2):62-7.

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atypies sont sévères (figure 1). La cytologie est d’aspect variable, le plus souvent en grands mélanocytes pléomorphes, mais des formes hyperpigmentées ou à petites cellules basophiles sont possibles. L’activité mitotique est élevée.

Lorsqu’on observe de nombreux nævus congénitaux plus petits en périphérie d’un grand nævus congénital (satellitose), le risque d’un nævus méningé étendu associé (nævomatose neu- ro-cutanée) est accru. Une transformation maligne méningée est alors possible. Ce type de mélanome, à considérer comme primitif du système nerveux central, est souvent révélé par des signes d’hypertension intracrânienne (5). Son pronostic est essentiellement lié à son opérabilité, le plus souvent nulle.

Le diagnostic différentiel sur les plans clinique et histologique se fera avec les nodules de croissance et avec des formations hamartomateuses intranæviques (cartilage, etc.). Les nodules de croissance sont le plus souvent présents à la naissance et restent stables ou involuent lentement. Ils peuvent se déve- lopper tant à la surface du nævus (nodule exophytique, possi- blement ulcéré) que dans sa profondeur (6). Ils représentent surtout une surdensité de mélanocytes modérément atypiques, faiblement proliférants et/ou mitotiques, se fondant en transi- tion progressive avec le nævus avoisinant (figure 2). Des formes atypiques existent (atypies plus marquées, activité mitotique plus importante). Des techniques complémentaires sont alors couramment utilisées pour tenter de distinguer les nodules de prolifération atypiques des mélanomes débutants. L’immunohis- tochimie (IHC) et la FISH (fluorescent in situ hybridization) ne permettent pas de résoudre toutes les situations (7, 8). D’autres équipes ont récemment recommandé l’utilisation de H3K27me3, dont l’expression ne serait diminuée que dans les mélanomes de l’enfant (9). En CGH-array, les nodules de prolifération soit ne présentent pas d’anomalie (tracé plat), soit ont uniquement un tracé numérique (perte ou gain de chromosomes entiers), alors que les mélanomes se distinguent par de multiples anomalies segmentaires redondantes sur certains chromosomes (6, 8 et 9 en particulier) [8, 10]. Cette technique reste donc particuliè- rement utile dans cette optique diagnostique.

Il est également important pour le pathologiste de connaître les aspects morphologiques des nævus congénitaux biopsiés au cours de la période périnatale, dans lesquels des aspects particulièrement trompeurs sont visibles, mimant en tous points ceux d’un SSM de l’adulte (infiltration pagétoïde en grands mélanocytes ballonisés). Seules d’exceptionnelles formes néonatales de mélanomes aux caractéristiques clinico- histologiques particulières ont été rapportées (11).

La transformation conventionnelle d’un petit nævus

Les petits nævus congénitaux sont fréquents. Ils sont souvent non visibles à la naissance mais se révèlent dans l’enfance, en particulier quand ils commencent à se pigmenter. Les trans-

formations peuvent survenir dès la puberté, mais rarement avant. L’aspect est celui d’un mélanome de type SSM, avec la modification de la taille, la couleur et l’apparition d’une zone en relief, en périphérie d’un nævus connu. Sur le plan histo- logique, des ascensions pagétoïdes latérales sont visibles, avec une asymétrie lésionnelle conjuguée à un reliquat nævique normal sous-jacent (figure 3). Une mutation V600E de BRAF est fréquemment associée à ce type lésionnel. Une résection précoce est le plus souvent assortie d’un pronostic favorable.

Figure 1. Mélanome sur nævus congénital géant : vaste nodule dermique avec plages de nécrose tumorale et clones pigmentés.

Noter le nævus en surface.

Figure 2. Nodule de croissance dermique : plage dermique dense,

circonscrite, bombant en surface au sein d’un nævus congénital

géant.

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Mélanome nævoïde

Il s’agit d’une forme trompeuse, tant au niveau clinique qu’histo- logique. Sa vitesse de croissance peut être lente comme rapide.

Cliniquement, ces mélanomes sont souvent confondus avec des nævus congénitaux, incluant des lésions de taille supracentimé- trique. Histologiquement aussi, ils simulent l’architecture d’un nævus (symétrie relative, pseudo-maturation en profondeur), mais l’on observe des atypies cytologiques sévères ainsi qu’une activité mitotique dermique (figures 4, 5). La population dermique apparaît souvent comme clonale, avec des noyaux hyperchroma- tiques dont la surface peut être presque totalement recouverte par un macro-nucléole (figure 6). Dans les lésions à croissance rapide, l’activité mitotique est élevée tant en surface qu’en pro- fondeur. Certaines formes très agressives rejoignent ce groupe (mélanome nodulaire de l’enfant, mélanome “killer”, etc.) [12].

Il n’y a pas à ce jour d’étude génétique permettant de définir clairement les anomalies caractéristiques de ce groupe lésionnel. Cela est en partie dû à la rareté et à la vraisem- blable hétérogénéité qui le caractérisent. Au niveau immuno- histochimique, une perte clonale ou une absence totale de marquage de p16 est fréquente. L’expression de marqueurs de différenciation mélanocytaire tels que MelanA et HMB45 est souvent très hétérogène (figure 7).

Mélanome spitzoïde

Le groupe des tumeurs spitzoïdes forme un continuum lésionnel allant du nævus de Spitz aux mélanomes spitzoïdes ; ces derniers peuvent se développer sur un nævus de Spitz préexistant. Il existe aussi un large groupe intermédiaire, nommé tumeur de Spitz atypique, associé à un pronostic incertain (melanocytic tumors of uncertain malignant poten- tial [MelTUMP]).

Sur le plan clinique, ces lésions sont le plus souvent en relief et de croissance rapide. Elles ne sont pas toujours pigmen-

Figure 3. SSM : M14, régions temporales : ascensions pagétoïdes de grands mélanocytes ballonisés.

Figure 4. Mélanome nævoïde M17 : grande lésion du scalp, impor- tante densité cellulaire.

Figure 5. Mélanome nævoïde M15 ; lésion dense. Noter la symétrie de la lésion et son faible diamètre.

Figure 6. Mélanome nævoïde. Détail de la figure 5 : mélanocytes atypiques avec volumineux nucléole en flaque.

tées, pouvant être confondues avec un bourgeon charnu ou une

verrue (figure 8). Les tumeurs spitzoïdes ont des topographies

électives, comme la pommette, les genoux ou les fesses. Sur le

plan histologique, on observe des traits architecturaux carac-

téristiques du Spitz (hyperplasie épidermique pseudo-épithé-

liomateuse associée à des thèques jonctionnelles confluentes,

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silhouette “en parachute”), mais il existe des critères d’atypie, en particulier le siège dermique (densité élevée, activité mito- tique, inflammation surajoutée, etc.), rendant la lésion sus- pecte de malignité (figure 9). La présence d’une ulcération de surface ou d’une “consommation de l’épiderme” (amincisse- ment irrégulier de l’épiderme en regard d’une large thèque jonctionnelle) est également suspecte. La cytologie spitzoïde, avec ses 2  composantes fusiforme et épithélioïde, est bien sûr présente. Le noyau est souvent nucléolé. La maturation en profondeur est le plus souvent purement architecturale, voire absente (figure 10). Une fibrose dermique dense entourant les nids est un autre critère de suspicion de malignité. Les cri- tères d’atypie (âge de survenue, diamètre, ulcération, invasion de l’hypoderme et activité mitotique élevée) sont reproduc- tibles (13). Si une lésion a seulement quelques critères d’atypie, on parlera de tumeur de Spitz atypique ; si quasiment tous les critères sont présents, on parlera de mélanome spitzoïde.

Au niveau biologique, des gènes de fusion considérés comme des “drivers” du processus ont été récemment identifiés.

Les gènes impliqués sont ROS1, ALK, NTRK1, NTRK3, RET, MET et BRAF, avec des fusions déjà décrites dans d’autres

Figure 8. Mélanome spitzoïde : F6 ; nodule verruqueux en partie hémorragique (collection du Dr Dadban).

Figure 7. CGH-array d’un mélanome nævoïde : noter la perte homozygote de 9p21 (CDKN2A).

Figure 9. Mélanome spitzoïde : M6 ; tumeur, dense, infiltrant massi- vement le derme jusqu’à l’hypoderme. Ganglion régional envahi de manière concomitante.

Figure 10. Mélanome spitzoïde. Détail de la figure 9 : hyperplasie

épidermique avec grandes thèques confluentes de mélanocytes

spitzoïdes fusiformes.

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tumeurs malignes, notamment les cancers broncho­

pulmonaires. La portion traduite de la protéine chimérique garde un domaine tyrosine kinase intact et fonctionnel. Dans les lésions spitzoïdes, il s’agit tant d’un élément diagnostique permettant de rattacher la lésion à ce groupe biologique (en le différenciant d’un mélanome nævoïde, par exemple) que d’un élément théranostique (avec autant de cibles théra­

peutiques potentielles). Le pronostic de ces lésions est le plus souvent favorable ; même si le ganglion de drainage est atteint, les métastases viscérales sont exceptionnelles. Des études génomiques rétrospectives à partir de cas d’enfants décédés de ce type de mélanome ont identifié les altérations de CDKN2A (p16) comme les plus fréquemment présentes dans ce contexte (figure 11). Actuellement, la perte homo­

zygote de CDKN2A (p16) est l’un des rares facteurs de mauvais pronostic, incitant à une attitude thérapeutique plus agressive à l’égard des tumeurs spitzoïdes de malignité intermédiaire.

Des cas de décès ont néanmoins été rapportés avec seule­

ment une perte hétérozygote de CDKN2A (14, 15). D’autres équipes ont rapporté des décès associés à une mutation du promoteur de TERT (16).

Mélanome inclassé

Cette catégorie est un fourre­tout pour des lésions mélaniques malignes n’entrant dans aucune des autres cases, notamment pour des formes dermiques achromiques. Ces lésions ne sont cependant pas aussi exceptionnelles chez l’enfant que dans la population adulte. Des travaux sont en cours pour mieux les classer sur les plans morphologique, génétique et, surtout, pronostique. Les études moléculaires approfondies sont par­

ticulièrement importantes pour ces lésions. En effet, l’iden­

tification d’une protéine de fusion peut, par exemple, faire

rapprocher biologiquement un cas du groupe des mélanomes spitzoïdes, lui conférant ainsi un pronostic favorable. Cela peut aussi faire recommander une attitude thérapeutique moins délétère (figures 12 et 13).

Mélanome lié à une prédisposition génétique Ces formes sont très rares chez l’enfant, mais nos connais­

sances dans ce domaine sont encore bien incomplètes.

Dans le cadre du xeroderma pigmentosum (défaut de répara­

tion de l’ADN), dont il existe de nombreux variants cliniques (du fait d’atteintes variables des gènes de réparation), on va retrouver chez l’enfant des équivalents de mélanomes du Figure 11. Immunohistochimie de l’anticorps anti-p16 : perte clonale

de l’expression de p16 dans une tumeur spitzoïde.

Figure 12. Mélanome inclassable, 11 mois (collection du Dr Combe- male).

Figure 13. Mélanome inclassable. Détail de la figure 12 : grands

mélanocytes pléomorphes sans pigmentation ni maturation en

profondeur.

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sujet adulte liés aux UV (SSM, lentigo maligna melanoma, voire des formes desmoplastiques).

Conclusion

Les mélanomes de l’enfant sont exceptionnels et correspondent à de nombreuses sous-entités de pronostic très variable. Les anomalies génétiques sont prépondérantes comparativement à l’effet des UV dans la genèse de ces lésions.

A. de la Fouchardière déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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