Origens ambientais e desenvolvimentistas de doença no adulto

(1)

<< NOTA AO USUÁRIO: Por favor, adicione detalhes da data, hora, local e patrocinador do encontro para o qual você está usando esta apresentação no espaço indicado. >>

<< NOTA AO USUÁRIO: Este é um grande conjunto de slides a partir do qual o apresentador deve selecionar os mais relevantes para usar na apresentação específica. Esses slides abordam muitas faces do problema. Apresente apenas os slides que se aplicam mais diretamente com a situação dessa região. >>

<< NOTA AO USUÁRIO: tanto a origem fetal quanto a embrionária relacionadas as doenças de adultos serão consideradas nesta apresentação, sendo que o fim da oitava semana de gestação marca o fim do "período embrionário" e o início do "período fetal">>

<< NOTA AO USUÁRIO: Este módulo apresenta vários exemplos de fatores de risco que afetam o desenvolvimento; você pode encontrar informações mais detalhadas em outros módulos do pacote de treinamento que tratam de fatores de risco específicos, tais como chumbo, mercúrio, pesticidas, poluentes orgânicos persistentes, desreguladores endócrinos;

ou aos desfechos das doenças e seus efeitos no neurodesenvolvimento, imunológicos, respiratórios, entre outros. >>

Origens ambientais e desenvolvimentistas de doença no adulto

TREINAMENTO PARA A ÁREA DE SAÚDE

[Data ... Lugar ... Evento ... Patrocinador ... Organizador ... ]

ORIGENS AMBIENTAIS E

DESENVOLVIMENTISTAS DE DOENÇA NO ADULTO

Saúde Infantil e o Meio Ambiente

Pacote de Treinamento da OMS para o Setor de Saúde Organização Mundial da Saúde

www.who.int/ceh

Traduzido pela Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul com permissão da Organização Mundial da Saúde

Publicado pela Organização Mundial da Saúde sob o titulo Children's heahh and lho environment. Pacote de /reinamonto da OMS paro o setor de saúde Origons Ambientais e Desenvolvimentistas de Doença no Adulto e World Health Organization

A Organização Mundial da Saúde cedeu os direitos de tradução e publicação para uma edição em português para a Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS). que é a única responsável pela qualidade e fidelidade da tradução em ponuguês. No caso de qualquer lnconslstllncia entre as edições em inglês e ponuguês, a edição original em inglês será a autêntica e mandatória.

(2)

APÓS ESTÁ APRESENTAÇÃO, OS INDIVÍDUOS DEVEM ESTAR APTOS A:

v Explicar porque os riscos de fetos e crianças frente a ameaças ambientais são únicos

v Ilustrar as vulnerabilidades únicas e aumentadas dos fetos e dos recém-nascidos a mudanças e ameaças do ambiente e como estes podem predispor a doenças no futuro

v Propor ações terapêuticas e preventivas

OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM

APÓS ESTA APRESENTAÇÃO, OS INDIVÍDUOS DEVEM ESTAR APTOS A:

❖ Explicar porque os riscos de fetos e crianças frente a ameaças ambientais são únicos

❖ Ilustrar as vulnerabilidades únicas e aumentadas dos fetos e dos recém-nascidos a mudanças e ameaças do ambiente e como estes podem predispor a doenças no futuro

❖ Propor ações terapêuticas e preventivas

(3)

A OMS publicou um relatório importante sobre a Prevenção de Doenças Através de Ambientes Saudáveis. Este relatório confirma que cerca de um quarto da carga global de doença, e mais de um terço da carga sobre crianças, se deve a fatores ambientais modificáveis. A análise aqui também vai um passo além, e analisa de forma sistemática como doenças diferentes são afetados por riscos ambientais... e 'quanto'. Nesta lista se enquadraram, em ordem decrescente, diarreia, infecções respiratórias inferiores, várias formas de lesões não intencionais e malária. Esta carga de doença

"ambientalmente mediada” é muito maior nos países em desenvolvimento do que nos desenvolvidos - embora, no caso de certas doenças não transmissíveis, como doenças cardiovasculares e os cânceres, a carga da doença per capita seja maior em países desenvolvidos. Cerca de 2,5 milhões de pessoas morrem a cada ano por doenças cardiovasculares atribuídas a fatores ambientais, incluindo o estresse relacionado ao trabalho, bem como exposição a produtos químicos, poluição do ar e a exposições primária/secundária ao fumo.

As crianças correspondem a maior parte das 4 milhões de mortes anuais causadas por fatores ambientais, sendo que a maioria delas ocorre em países em desenvolvimento. A taxa de mortalidade infantil por causas ambientais é 12 vezes maior nos países em desenvolvimento do que nos países desenvolvidos, refletindo o ganho de saúde humana que poderia ser alcançado através do apoio a ambientes saudáveis.

Ref:

•WHO. Preventing disease through healthy environments: Towards an estimate of the environmental burden of disease. Pruess-Ustun A., Corvalan C. WHO, Geneva, Switzerland. 2006

Origens ambientais e desenvolvimentistas de doença no adulto

OMS

Atribuíveis a fatores ambientais:

• 24% da carga global de doenças (anos de vida saudável perdidos)

• 23% de todas as mortes (mortalidade prematura)

• 25% nos países em desenvolvimento

• 17% nas regiões desenvolvidas

• 36% em crianças de 0-14 anos

(4)

<<LEIA O SLIDE.>>

Ref:

•Neira M et al. Environmental threats to children's health – a global problem.Int J Environment and Health, 2008, 2(3/4):276.

•Pronczuk J, Bruné MN, Gore F. Children’s environmental health in developing countries. In:

Encyclopedia of Environmental Health. J. Nriagu, ed. Elsevier, 2011.

•Trasande L, Landrigan PJ. The National Children’s Study: a critical national investment.

Environ Health Perspect, 2004, 112(14): A789–A790.

•WHO. Children's health and the environment: a global perspective. Pronczuk J, ed. WHO, Geneva, 2005

As crianças de hoje - aumento das taxas de:

❖ Asma e doença pulmonar

❖ Obesidade , diabete e doença cardiovascular

❖ Dificuldade de aprendizagem , baixo QI

❖ Desordens do sistema reprodutivo

❖ Algumas formas de câncer

❖ Outros

ORIGEM AMBIENTAL PRECOCE DA DOENÇA?

(5)

O conceito da Origem Desenvolvimentista de Saúde e Doença (ODSeD) propõe que componentes do desenvolvimento ambiental – nutrição materna, composição corporal, níveis de estresse, estilo de vida e exposição a produtos químicos e tóxicos – agem por meio da plasticidade do desenvolvimento, alterando a forma como se desenvolve o embrião, o feto e a criança. Esses processos agem através de toda a extensão normal do desenvolvimento humano e não apenas nos extremos. Eles não produzem

necessariamente uma redução no crescimento fetal, por exemplo. O resultado desses processos é afetar as respostas da prole aos desafios/ameaças ambientais e, portanto, o risco de doenças não-transmissíveis.

De acordo com o pensamento atual, doenças coronarianas e enfermidades relacionadas surgem através de uma série de interações entre influências ambientais e as vias de desenvolvimento que as precedem. Assim, essas doenças são produto da ramificação destas vias do desenvolvimento, que são desencadeadas pelo ambiente tanto antes quanto após o nascimento. Influências maternas (por exemplo, a composição corporal, dieta balanceada), são conhecidas por terem efeitos a longo prazo em doenças de adultos, sem afetar, necessariamente, o peso de nascimento. Vários estudos têm demonstrado que mulheres com baixo peso são mais propensas a terem filhos que passam a apresentar resistência à insulina na idade adulta, uma associação que pode ser apenas parcialmente atribuída a um baixo peso ao nascer.

Refs: R

ORIGEM DESENVOLVIMENTISTA DE

SAÚDE E DOENÇA

Este conceito propõe que os componentes do desenvolvimento ambiental - nutrição materna, composição corporal, níveis de estresse, estilo de vida e exposição a produtos químicos e tóxicos - agem por meio da plasticidade do desenvolvimento, alterando a forma como se desenvolvem o embrião, o feto e a criança.

O resultado desses processos afeta as respostas da prole a mudanças ambientais e, portanto, o risco de doenças não-transmissíveis.

(6)

•Gluckman, P. et al. The fetal, neonatal, and infant environments - the long-term consequences for disease risk. Early Human Development, 2005, 81: 51-59.

•Grandjean. P. Prenatal programming and toxicity.Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology, 2008, 102:2.

•WHO. Promoting optimal fetal development: report of a technical consultation. WHO, Geneva, Switzerland, 2006.

(7)

O crescimento fetal é determinado pela interação entre o ambiente e o genoma. O ambiente fetal é determinado pelo ambiente materno e pela fisiologia materna e placentária. Há evidências de que as interações entre o ambiente fetal e o genoma podem determinar o risco de doença pós-natal, bem como a capacidade do indivíduo para lidar com o ambiente no período pós-natal.

A exposição a poluentes ambientais inalados ou a introdução de alimentos consumidos pela mãe, durante a gravidez, podem desregular a programação epigenética de células do embrião e do feto, interferindo na diferenciação celular, afetando negativamente o planejamento e desenvolvimento de vários órgãos e tecidos, e, assim, abrindo caminho para distúrbios metabólicos, neuroendócrinos, neurodegenerativos e até mesmo doenças neoplásicas, as quais podem ocorrer anos/décadas mais tarde, na idade adulta.

Refs:

•Braun JM et al. Exposures to environmental toxicants and attention deficit hyperactivity disorder in U.S. children.

Environ Health Perspect, 2006, 114(12):1904–1909

-Gluckman P, Hanson M. Developmental origins of disease paradigm: a mechanistic and evolutionary perspective.

Pediatric Research, 2004, 56(3): 311

•Gluckman, P. et al. The fetal, neonatal, and infant environments - the long-term consequences for disease risk.

Early Human Development, 2005, 81: 51-59

•Gluckman, P et al. Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease. New England Journal of Medicine, 2008, 359:61-73

•Gluckman, P. et al. Environmental influences during development and their later consequences for health and disease: implications for the interpretation of empirical studies.Proceedings of the Royal Society of London - Series B: Biological Sciences, 2005, 272: 671-677

•Hertz-Picciotto I et al. Prenatal exposures to persistent and non-persistent organic compounds and effects on immune system development. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2008, 102(2):146-54.

•Perera FP et al. A summary of recent findings on birth outcomes and developmental effects of prenatal ETS, PAH, and pesticide exposures. Neurotoxicology,2005; 26(4):573–587

AMBIENTE MATERNO (exposição a substânc ias tóxicas,

nutrição , estresse , estilo de vida)

+ FISIOLOGIA MATERNA E PLACENTÁRIA

ORIGENS AMBIENTAIS E DESENVOLVIMENTISTAS DE

DOENÇA NO ADULTO

15,f)612014

GENOMA

INTERAÇÕES AMBIENTAIS PRÉ E PÓS-NATAIS PODEM LEVAR A ALTERAÇÕES/

DOENÇAS FUTURAS

IMPACTO NA SAÚDE PÚBLICA

MNBruné

6

(8)

•Reik W. Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development. Nature,2007, 447(7143):425–432

•Santos F, Dean W. Epigenetic reprogramming during early development in mammals. Reproduction,2004, 127(6):643–651

•Zawia NH, Basha MR. Environmental risk factors and the developmental basis for Alzheimer's disease. Rev Neurosci, 2005, 16(4):325-37

Picture provided by MN Bruné

(9)

As mudanças epigenéticas são alterações na função e expressão de genes que podem ser passados para a próxima geração, mas não podem ser explicadas por mudanças no sistema cromossômico ou na sequência de DNA.

Essas mudanças são parte do desenvolvimento normal, mas algumas podem ser determinadas por exposições ambientais – o que explica a programação.

Existem 3 tipos principais de informação epigenética

• Metilação do DNA - contribui para a regulação da expressão gênica.

• Modificações em histonas - têm papel fundamental na regulação da transcrição.

• Pequenos RNAs não-codificantes

Estas alterações epigenéticas são a base para os processos de imprinting que determinam a expressão de alelos maternos ou paternos no início do desenvolvimento. No entanto, a extensão de tais processos se estendem além do imprinting.

Refs:

•Gluckman, P et al. Effect ofin utero and early-life conditions on adult health and disease.

New England Journal of Medicine, 2008, 359:61-73

•Pray LA. Epigenetics: Genome, Meet Your Environment. The Scientist 2004, 18(13):14 Origens ambientais e desenvolvimentistas de doença no adulto

MODIFICAÇÕES GENÉTICAS

Epiqenéticas:

Mudanças na função do gene que não podem ser explicadas por alterações na sequência do DNA

3 tipos principais de informação epigenética:

❖ Metilação do DNA

❖Modificação da histona

❖ Pequenos RNAs não-codificantes

■ As alterações podem ser permanentes ou transitórias

■ Algumas são parte do desenvolvimento normal

■ Algumas são afetadas pelo ambiente ➔ expressão do gene alterado (supressão/ativação de genes)

15/00/2014

(10)

A hipótese do fenótipo poupador proposta por Barker e Hales explica que o feto reage ao ambiente adverso através de alterações irreversíveis no seu desenvolvimento.

Especialmente, por meio da redução do seu crescimento, no intuito de manter a energia para a função cardíaca e o neurodesenvolvimento. Possível explicação: uma vez maduro, o indivíduo que – enquanto feto - foi adaptado a um ambiente com privação nutricional, carrega anormalidades na secreção e na atividade da insulina, redução na vascularização dos órgãos e no número de néfrons. Então, se a pessoa se torna obesa na meia-idade, doenças cardiovasculares e metabólicas podem aparecer, mas seus órgãos e sistemas são incapazes de se "adaptar" ao estresse nutricional, dentre outros. Este modelo tem suas limitações: ele explica as consequências do retardo do crescimento intrauterino extremo, mas não explica como pequenas mudanças no desenvolvimento normal ou como a exposição em um momento crítico podem levar a consequências a longo prazo. Este modelo evoluiu depois para os modelos dos slides seguintes.

Refs:

•Ashworth CJ et al. Nutritional programming of physiological systems throughout development. Trends in Developmental Biology, 2005, 1:117-129.

•Gluckman, P. et al. The fetal, neonatal, and infant environments - the long-term consequences for disease risk. Early Human Development, 2005, 81: 51-59

•Gluckman, P et al. Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease. New England Journal of Medicine, 2008, 359:61-73

COMO O FETO RESPONDE A UM AMBIENTE ADVERSO?

"Teoria do fenótipo poupador" propõe que ele faz alterações

irreversíveis no seu desenvolvimento

❖ Desenvolvimento do pâncreas e secreção/ação da insulina

❖ Alteração da vascularização e respostas cardiovasculares

❖ Redução do número de néfrons

❖ Mudanças na deposição de gordura, músculo e osso

❖ Mudanças no crescimento e desenvolvimento de vários órgãos, como o fígado

❖ Mudanças nos set-points dos sistemas de controle, como o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

❖ Mudanças na função metabólica e de controle , p. ex.

através da função mitocondrial

15/00/2014

(11)

•Hales CN, Barker DJ. The thrifty phenotype hypothesis. Br Med Bull, 2001, 60:5–20

(12)

Há respostas adaptativas que podem ser feitas pelo organismo em desenvolvimento, em resposta ao ambiente futuro (esperado).

• Respostas adaptativas preditivas (RAPs): estas decisões tomadas pelo organismo para mudar o curso do desenvolvimento podem ser feitas visando vantagens futuras. RAPs podem ser apropriadas ou inapropriadas, isto vai depender da adequação das respostas fisiológicas do organismo maduro ao ambiente que está exposto.

- Os RAPs apropriados acontecem quando as respostas fisiológicas da criança/adulto são adequadas ao ambiente a que ele/ela está exposta.

- Quando esse não for o caso, na RAPs inadequada, o risco de doença futura é maior.

• RAPs apenas acontecem durante as janelas críticas do desenvolvimento quando a plasticidade do desenvolvimento opera. Estas janelas são distintas nos diferentes órgãos.

• A ideia-chave no modelo RAPs é que o organismo em desenvolvimento deve prever o seu futuro ambiente com bastante acurácia. O embrião e o feto dependem da mãe e da placenta para lhe transmitir informações e, portanto, estimar o ambiente atual e futuro. Estes sinais metabólicos, nutricionais e hormonais podem sofrer interferência da disfunção materna ou placentária.

• Finalmente, as respostas adaptativas podem ser imediatas ou preditivas. Por exemplo, a resistência à insulina pode ser vantajosa antes e após o nascimento em ambientes com deficiência nutricional, mas cria um risco de doença no futuro, de acordo com o ambiente em que a criança/adulto estará inserido.

Refs:

•Barker, DJP et al. Fetal origins of adult disease: strengths of effects and biological basis.International Journal of Epidemiology, 2002, 31:1235.

-Gluckman P, Hanson M. Developmental origins of disease paradigm: a mechanistic and evolutionary perspective.

Pediatric Research, 2004, 56(3): 311

•Gluckman, P. et al. The fetal, neonatal, and infant environments - the long-term consequences for disease risk.

Early Human Development, 2005, 81: 51-59

Origens ambientais e desenvolvimentistas de doença no adulto RESPOSTAS ADAPTATIVAS PREDITIVAS (RAPs)

❖ Teoria em que o organismo em desenvolvimento prediz seu ambiente futuro

❖ Embrião/Feto depende das informações transmitidas pela mãe/placenta para avaliar/prever os ambientes atuais e futuros

❖ Respostas adaptativas preditivas (RAPs): decisões para mudar o curso do desenvolvimento para obter vantagens futuras

❖ RAPs apropriadas

❖ RAPs inapropriadas

15/00/2014

(13)

•Gluckman, P et al. Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease. New England Journal of Medicine, 2008, 359:61-73

•Gluckman, P. et al. Environmental influences during development and their later consequences for health and disease:

implications for the interpretation of empirical studies.Proceedings of the Royal Society of London - Series B: Biological Sciences, 2005, 272: 671-677

Picture: Extramurally speaking, Fetal basis of childhood and adult disease: Role of the environment (2002) EHP 110 (6).

Available at ehp.niehs.nih.gov/docs/2002/110-6/extram-speaking.html – accessed August 2008.

(14)

• O modelo para explicar as "origens do desenvolvimento da doença da criança" sugere que a relação entre os ambientes, maduros previstos e os reais, determina o risco da doença.

Se os ambientes forem compatíveis, o risco de doença é baixo. Se eles não forem, o risco de doença é maior.

• O ideal é que as escolhas fisiológicas estabelecidas durante a fase de plasticidade e as preditivas (que ocorrem antes do nascimento e após o nascimento, no caso de alguns órgãos) sejam as mais adequadas possíveis para o ambiente na fase madura de não- plasticidade.

• Exemplo da insulina: durante as fases plásticas, se os sinais nutricionais mostram limitada disponibilidade de alimentos, o feto regula sua fisiologia para ter um grau de resistência à insulina; essas mudanças tornam-se irreversíveis, uma vez que a fase plástica é longa.

Mas, se o ambiente durante a fase não-plástica é abundante, o risco de intolerância à glicose aumenta, possivelmente, levando à diabetes.

Como o consumo alimentar na infância e na idade adulta aumenta rapidamente em muitas sociedades, o risco de resposta inapropriada e o de diabetes se elevam.

Refs:

❖ Conceito chave: respostas preditivas adaptativas apropriadas/inapropriadas

❖ Relação entre o ambiente real e o previsto no ambiente pós-natal pode determinar o risco de doença:

✓ Apropriada: baixo risco de doença

✓ Inapropriada: alto risco de doença

❖ Exemplo - sinais nutricionais:

baixa disponibilidade de alimento

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resistência à insulina

1116120 10

(15)

•Gluckman, P et al. Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease. New England Journal of Medicine, 2008, 359:61-73

•Hales CN, Barker DJ. The thrifty phenotype hypothesis. Br Med Bull, 2001, 60:5–20

(16)

Essas hipóteses são baseadas em nutrição fetal prejudicada e reduções do crescimento fetal. O tamanho ao nascimento serve como um dos marcadores da nutrição fetal e da condição ambiental. O crescimento é apenas um indicativo do impacto ambiental sobre o organismo em desenvolvimento. A prematuridade em si é outro marcador de ambiente uterino adverso. Pode haver também respostas por alterações da maturação e/ou no tempo de desenvolvimento fetal, que não repercutem no tamanho de nascimento. O feto em um ambiente adverso tem menos opções. Essas opções podem incluir até mesmo a morte. Em situações menos dramáticas o feto pode mudar a sua maturação, a duração da gestação e/ou taxa de crescimento. Todos estes aspectos tem um papel no aparecimento de consequências a longo prazo para aqueles que nascem em um ambiente "inapropriado".

A prematuridade não é um problema exclusivo de populações mais pobres, uma vez que, apesar dos atuais níveis nutricionais em países desenvolvidos, a alimentação do feto (e da criança) é muitas vezes contrabalançada pela fumaça do tabaco, por dietas não-

balanceadas ou pela longa e vulnerável via de suprimento fetal.

Uma vez que o período de plasticidade se estende para o período neonatal, alterações ambientais e nutricionais neste período tem consequências a longo prazo. Rápido

crescimento na infância compensa o baixo peso ao nascer. Ainda não se sabe se a fase de recuperação compensatória é um fator de risco independente, ou se é consequência biológica/sociológica (superalimentação parental), por ser uma criança com déficit de crescimento. No entanto, o crescimento compensatório pode ter alto custo. Em animais, a sua expectativa de vida é reduzida. A sugestão de Barker é que "uma maior taxa de divisão celular causa um encurtamento mais rápido da porção final protetora dos cromossomos

❖ Ambiente muito adverso

❖ Ambiente menos adverso

Outros fatores:

- Infecções

- Genéticos

Consequências a longo prazo Crescimento compensatório

Morte fetal

Alterações de

- Maturação -Tamanho - Crescimento

Recém-nascido pequeno (prematuridade) ou sem efeitos visíveis

..

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11

(17)

(telômeros) e acelera a morte e degeneração celular. Há outros possíveis processos através dos quais, em seres humanos, desnutrição e uma criança pequena ao nascimento, seguida por rápido crescimento na infância, podem levar a doença cardiovascular, diabetes tipo 2 e hipertensão arterial na vida adulta“.

A nutrição é apenas um dos muitos fatores que afetam o desenvolvimento fetal. Existem fatores ambientais que têm consequências adversas, mas não têm efeito sobre o tamanho de nascimento.

Refs:

•Barker, DJP et al. Fetal origins of adult disease: strengths of effects and biological basis.International Journal of Epidemiology, 2002, 31:1235.

•WHO, FAO. Food safety and nutrition during pregnancy and infant feeding. International Food safety Authorities Network. 2008.

(18)

• Os modelos que apresentamos podem mudar nossa perspectiva a respeito de como intervir na epidemia das doenças do "estilo de vida". As intervenções no estilo de vida são apenas parcialmente efetivas naqueles afetados por respostas adaptativas preditivas inapropriadas. Melhorar a saúde materna e fetal vai nos ajudar a lidar melhor com as condições nutricionais pós-natais.

• Se o principal mecanismo de programação é a mudança epigenética, então precisamos aprender mais sobre as mudanças que acontecem, suas causas, os principais nutrientes envolvidos e se existem janelas de oportunidade durante as quais os efeitos podem ser revertidos. Quanto a certas mudanças, como redução do número de néfrons, somente medidas preventivas podem ser tomadas.

• Como mencionamos, o período peri-concepcional é importante; por isso nós devemos nos concentrar na nutrição das mulheres durante a concepção e no período gestacional

precoce. No entanto, não sabemos ainda qual é a melhor dieta para as mulheres durante os diferentes estágios da sua vida e durante a gravidez.

• Mesmo que, inicialmente, o foco estivesse apenas no sistema metabólico, argumentos semelhantes estão começando a ser estudados em relação a alterações cardiovasculares e esqueléticas, necessárias para a reprodução e sobrevivência. O modelo de resposta adaptativa também é aplicável a outros sistemas fisiológicos programados.

IMPLICAÇÕES DESTES MODELOS

❖ Doenças relacionadas ao "estílo de vida"

❖ Melhora da saúde materna e infantíl

❖ Mais pesquisas necessárias sobre:

- Alterações genéticas e epigenéticas - Janelas de oportunidade

durante os períodos de plasticidade?

- Período periconcepcional - Exposições materna e paterna - Nutrição da mulher

- Sistema metabólico,

cardiovascular, esquelético e outros

MAS A HORA DE AGIR É AGORA

(19)

Como mostrado neste gráfico pelo Dr. M Hanson e Dr. P Gluckman, as intervenções que produzem redução substancial do risco de doença crônica deveriam ocorrer em períodos críticos no início do curso da vida, eventualmente, mesmo antes da concepção, antes que determinantes genéticos de risco de desenvolver doença metabólica sejam definidos.

Imagem gentilmente cedida pelos Dr. M. Hanson e Dr. P. Gluckman.

Intervenção em tempo ótimo produz redução

de risco substancial

O impacto da intervenção

no adulto é pequeno

,,

, ,

' RISCO DE

; ,, DOENÇA CRÓNICA

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-~

A contribuição fixa da genética é

pequena

Curso da vida ---~

Hanson, Gluckman

13

(20)

A relação entre o ambiente adulto e o desenvolvimento nutricional é mostrada. A área sombreada é a zona de respostas adaptativas preditivas apropriadas (variação saudável). O risco de doença em relação ao excesso de alimentação aumenta à medida que o desenvolvimento ambiental está comprometido (como mostrado pela seta vermelha).

Refs:

•Gluckman P, Hanson MA. Living with the past: evolution, development, and patterns of disease.

Science, 2004, 305 (5691):1733-6

•Grandjean P, ed. Prenatal programming toxicity.Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology.

2008, 102 (2).

•Schwartz JM, Woodruff TJ. Shaping our legacy: reproductive health and the environment.University of California, San Francisco. Program on Reproductive Health and the Environment. 2008.

Image modified from Gluckman P, Hanson MA. Living with the past: evolution, development, and patterns of disease.Science, 2004, 305 (5691):1733-6. Image kindly provided by Dr. M. Hanson, Dr. P.

Gluckman.

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Modelo da Incompatibilidade

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Efeitos epigenéticos

ajustando o fenótipo para produzir adequação

Ambiente do desenvolvimento

Modified from Gluckman PD, Hanson MA (2004) Science 305 (5691):1733-6 14

(21)

Como podemos ver na imagem, o risco de doença por excesso nutricional não previsto é aumentada se nós levarmos em conta os efeitos epigenéticos dos desrreguladores endócrinos.

Refs:

•Gluckman P, Hanson MA. Living with the past: evolution, development, and patterns of disease.

Science, 2004, 305 (5691):1733-6

•Grandjean P, ed. Prenatal programming toxicity.Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology.

2008, 102 (2).

•Schwartz JM, Woodruff TJ. Shaping our legacy: reproductive health and the environment.University of California, San Francisco. Program on Reproductive Health and the Environment. 2008.

Image modified from Gluckman P, Hanson MA. Living with the past: evolution, development, and patterns of disease.Science, 2004, 305 (5691):1733-6. Image kindly provided by Dr. M. Hanson, Dr. P.

Gluckman.

<<NOTA AO USUÁRIO: para mais informações consultar o módulo de desreguladores endócrinos.>>

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Modelo de Incompatibilidade

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Aumento do risco de doença por excessos

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Ambiente do desenvolvimento

Modified from Gluckman PD, Hanson MA (2004) Science 305 (5691):1733-6 15

(22)

Diferenças fisiológicas se manifestam de mais maneiras do que rotas metabólicas imaturas.

Uma vez que sistemas importantes ainda estão em diferenciação e crescendo, o feto e subsequentemente a criança, têm suscetibilidade única quando comparados com os adultos – as janelas de tempo críticas para estas suscetibilidades.

• Pré-concepcional

• Na gestação

– talidomida, dietilestilbestrol (DES) – radiação ionizante

– metilmercúrio

– exposição secundária ao tabagismo – chumbo

Houve uma explosão de conhecimento sobre o desenvolvimento na última década, e é duro lembrar que foi apenas há cerca de 50 anos atrás que foi descoberta a vulnerabilidade fetal a exposições. A epidemia de focomelia resultante do uso de talidomida na gravidez foi um exemplo precoce e dramático da possibilidade de produtos químicos atravessarem a placenta e danificarem o feto. Além disso, a talidomida administrada em uma pequena janela de tempo de 4 dias, entre o período gestacional entre 20 – 24 semanas, pode elevar o risco de autismo (Stromland, 1994). Mais de um sistema pode ser suscetível e diferentes patologias podem ocorrer dependendo da dose e do tempo de exposição.

Hoje sabemos que outras exposições durante a gestação podem prejudicar os sistemas, sendo que alguns estão listados aqui. Sabemos também que a exposição pré-concepcional de ambos os pais podem causar dano às crianças, assim como exposições pós-natais.

<<NOTA AO USUÁRIO: É importante pontuar as diferentes respostas aos insultos mostrados na barra

Fisiologia Dinâmica do Desenvolvimento

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(23)

inferior da figura. Insultos significativos durante a fase embrionária podem resultar em perda da gestação (nas primeiras 2 semanas) ou malformações de órgãos. Durante o estágio fetal, os danos são mais sutis e relacionados a disfunção do sistema.>>

Ref:

•Stromland K et al. Autism in thalidomide embryopathy: a population study,Developmental Medicine & Child Neurology, 1994, 36(4):351.

Of a population of 100 Swedish thalidomide embryopathy cases, at least four met full criteria for DSM-III-R autistic disorder and ICD-10 childhood autism. Thalidomide embryopathy of the kind encountered in these cases affects fetal development early in pregnancy, probably on days 20 to 24 after conception. It is argued that the possible association of thalidomide embryopathy with autism may shed some light on the issue of which neural circuitries may be involved in autism pathogenesis.

Figure: Reprinted from The developing human, Moore, Elsevier Inc., 1973. Used with copyright permission (2004) from Elsevier.

(24)

A exposição varia de acordo com o momento em que ocorre: antes da concepção, no período pré-natal ou pós-natal. Exposições pré-concepcionais importantes podem ocorrer de forma aguda antes da concepção ou resultar de um aumento da carga corporal acumulada por um dos pais ao longo de um período de exposição . No período pré-natal, exposições frequentemente mudam ao longo da gestação, como ocorre quando a mulher reduz seu consumo de álcool, para de fumar ou evita uso de medicamentos. Além destas variações, alterações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção de substâncias químicas durante a gestação resultam em mudanças na dosagem interna destas.

Refs and image sources:

•Selevan SG, Kimmel CA, Mendola P. Windows of susceptibility to environmental exposures in children. In: Children's health and the environment: a global perspective. Pronczuk J, ed.

WHO, Geneva, 2005, 2:17-25.

•Silvaggio T, Mattison DR. Comparative approach to toxicokinetics. In: Paul M, ed.

Occupational and environmental reproductive hazards: a guide for clinicians. Baltimore, MD, Williams & Wilkins, 1993:25–36.

MUDANÇAS FISIOLÓGICAS E TOXICOCINÉTICAS DURANTE A GESTAÇÃO

Absorção Mudanças fisiológicas Mudanças toxicocinéticas Tempo de esvaziamento gástrico Aumentado

Motilidade intestinal Função pulmonar Débito cardíaco Fluxo sanguíneo cutâneo Hidratação da derme

Diminuída Aumentada Aumentado Aumentado Aumentada

Se/evan et ai, 2005. Modificado de Silvaggio & Mattison

Absorção aumentada Absorção aumentada

Exposição pulmonar aumentada Absorção aumentada

Absorção aumentada Absorção maior ou menor

17

(25)

A exposição varia de acordo com o momento em que ocorre: antes da concepção, no período pré-natal ou pós-natal. Exposições pré-concepcionais importantes podem ocorrer de forma aguda antes da concepção ou resultar de um aumento da carga corporal acumulada por um dos pais ao longo de um período de exposição . No período pré-natal, exposições frequentemente mudam ao longo da gestação, como ocorre quando a mulher reduz seu consumo de álcool, para de fumar ou evita uso de medicamentos. Além destas variações, alterações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção de substâncias químicas durante a gestação resultam em mudanças na dosagem interna destas.

Refs and image sources:

•Selevan SG, Kimmel CA, Mendola P. Windows of susceptibility to environmental exposures in children. In: Children's health and the environment: a global perspective. Pronczuk J, ed.

WHO, Geneva, 2005, 2:17-25.

•Silvaggio T, Mattison DR. Comparative approach to toxicokinetics. In: Paul M, ed.

Occupational and environmental reproductive hazards: a guide for clinicians. Baltimore, MD, Williams & Wilkins, 1993:25–36.

MUDANÇAS FISIOLÓGICAS E TOXICOCINÉTICAS DURANTE A GESTAÇÃO

Absorção Metabolismo Metabolismo hepático

Mudanças fisiológicas Mudanças toxicocinéticas

+/- Metabolismo +/-

Metabolismo extrahepático +/- Proteínas plasmáticas Excreção

Fluxo sanguíneo renal

Diminuídas

Aumentado Taxa de filtração glomerular Aumentada Função pulmonar

Proteínas plasmáticas

Aumentada Diminuídas

Metabolismo +/- Metabolismo +/-

Eliminação renal aumentada Eliminação renal aumentada Eliminação pulmonar aumentada

Eliminação +/-

Se/evan et ai, 2005. Modificado de Silvaggio & Mattison

18

(26)

Agentes tóxicos ao desenvolvimento são agentes que podem afetar de modo adverso o desenvolvimento embrionário ou fetal. Algumas mães podem estar expostas a estes agentes no ambiente de trabalho. Além das janelas de alta suscetibilidade para anormalidades morfológicas (anormalidades congênitas), também existem janelas importantes para o desenvolvimento de defeitos fisiológicos e mudanças morfológicas em nível tecidual, celular e subcelular. Dados acerca das exposições pré-natais baseiam-se principalmente em estudos de exposição materna a fármacos (p.ex. dietilestilbestrol, talidomida) e uso de álcool, tabaco e exposição ocupacional parental. Informações sobre as janelas críticas de exposição durante o período pós-natal são escassas.

Exposições pós-natais foram estudas em detalhes para poucos agentes ambientais, incluindo chumbo, mercúrio, alguns pesticidas e radiação.

Exposições relacionadas ao desenvolvimento podem resultar em efeitos à saúde, conforme observado:

• No período pré-natal e ao nascimento: abortamento espontâneo, morte neonatal, baixo peso ao nascer, recém-nascido pequeno para a idade gestacional, mortalidade infantil e malformações;

• Na infância: asma, câncer, efeitos neurológicos e no comportamento;

• Na puberdade: alterações no desenvolvimento normal e prejuízo na capacidade reprodutiva;

AGENTES TÓXICOS AO DESENVOLVIMENTO

Demonstrados:

❖ Metílmercúrio

❖ Chumbo

❖ Radiação ionizante

❖ Bifenis policlorados

❖ Hidrocarbonetos aromáticos policiclicos

❖ Matéria particulada fina

❖ Tabagismo passivo Altamente suspeitos:

❖ Solventes orgânicos

❖ Alguns pesticidas

❖ Alguns poluentes atmosféricos

•!• Outros ...

Efeitos de agentes tóxicos no desenvolvimento:

Abortamento espontâneo Natimortalidade

Baixo peso ao nascer Menor perímetro cefálico Parto pré-termo

Defeitos congênitos Déficits visual e auditivo Anormalidades cromossômicas Déficits intelectuais

Outros

19

(27)

• Nos adultos: câncer, doença cardíaca, doença neurológica degenerativa e desordens do comportamento.

Exposições fetais são parentais, exposições integradas das exposições totais maternas.

<<NOTA AO USUÁRIO: Para mais informações consultar o módulo: exposições ocupacionais e a saúde infantil.>>

Refs:

•Birnbaum L. The effects of environmental chemicals on human health.Fertility and Sterility, 2008, 89(1):e31

•Blanck HM et al. Age at menarche and tanner stage in girls exposed in utero and postnatally to polybrominated biphenyl. Epidemiology, 2000, 11(6):641–7.

•CPCHE. Child health and the environment, a primer. CPCHE, 2005.

•Daniels JL, Olshan AF, Savitz DA. Pesticides and childhood cancers. Environmental health perspectives, 1997, 105(10):1068–77.

•Gonzalez-Cossio T et al H. Decrease in birth weight in relation to maternal bonelead burden. Pediatrics, 1997, 100(5):856–62.

•Hu FB et al. Prevalence of asthma and wheezing in public schoolchildren: association with maternal smoking during pregnancy. Annals of allergy, asthma and immunology, 1997, 79(1):80–4.

•Krstevska-Konstantinova M et al. Sexual precocity after immigration from developing countries to Belgium: evidence of previous exposure to organochlorine pesticides. Human reproduction, 2001, 16(5):1020–6.

•Mendola P. et al. Science linking environmental contaminant exposures with fertility and reproductive health impacts in the adult female. Fertility and Sterility, 2008, 89 (1):e81-e94.

•Miller RW. Special susceptibility of the child to certain radiation-induced cancers. Environmental health perspectives, 103(Suppl. 6):41–4.

•Moore KL, Persaud TVN. The developing human: clinically oriented embryology. W.B. Saunders, Philadelphia, 1973, 98.

•Needleman HL et al. The long-term effects of exposure to low doses of lead in childhood. An 11-year follow-up report. New England journal of medicine, 1990, 322:83–8.

•Osmond C et al. Early growth and death from cardiovascular disease in women. British medical journal, 1993.

•Selevan SG, Kimmel CA, Mendola P. Windows of susceptibility to environmental exposures in children. In: Children's health and the environment:

a global perspective. Pronczuk J, ed. WHO, Geneva, 2005, 2:17-25

•Selevan SG, Lemasters GK. The dose-response fallacy in human reproductive studies of toxic exposures. Journal of occupational medicine, 1987, 29(5):451–4.

•Wadsworth ME, Kuh DJ. Childhood influences on adult health: a review of recent work from the British 1946 national birth cohort study, the MRC National Survey of Health and Development.Paediatric and perinatal epidemiology, 1997, 11:2–20.

•Weinhold B. Environmental factors in birth defects: What we need to know.Environmental health perspectives, 2009, 117 (10) :A440-A447.

•WHO. Principles for evaluating health risks in children associated with chemical exposure. Environmental Health Criteria 237.WHO, Geneva, Switzerland, 2006. Available at www.who.int/ipcs/publications/ehc/ehc237.pdf – accessed March 2011

•WHO. Children's health and the environment: a global perspective. Pronczuk J, ed. WHO, Geneva, 2005

(28)

Exposição paterna pré-concepcional é cada vez mais reconhecida como fator importante para a saúde e desenvolvimento do feto.

Tais exposições podem aumentar a chance de desenvolver certas doenças ou prejudicar desfechos gestacionais que podem ser vistos na prole. Esta informação é fundamentada por pesquisas em animais e pode ter um mecanismo genético ou epigenético envolvido.

<<LER SLIDE.>>

<<NOTA AO USUÁRIO: você pode querer destacar exposições/ocupações que sejam específicas da região se houver dados para apoiar os efeitos pré-natais ou pré- concepcionais. Você pode fazer referência ao módulo exposição ocupacional ou aos módulos de saúde reprodutiva masculina para mais informações.>>

Refs:

•Bearer CF. The special and unique vulnerability of children to environmental hazards.

Neurotoxicology, 2000, 21:925-34.

•Brender JD. Paternal occupation and anencephaly.Am J Epidemiol, 1990, 131:517-21.

•Olshan AF et al. Wilms' tumor and paternal occupation.Cancer Res, 1990, 50:3212.

A case–control study was conducted to examine the relationship between Wilms' tumour and paternal occupational exposures. The case group consisted of 200 children diagnosed as having Wilms' tumour who were registered at selected National Wilms' Tumour Study institutions during the period 1 June, 1984, to 31 May, 1986. Disease-free controls were matched to each case using a random digit dialling

JANELAS DO DESENVOLVIMENTO: OS PAIS E SEUS FILHOS

❖ Exposição paterna a: Mercúrio, óxido de etileno, produtos químicos derivados de borracha, solventes, ligados a abortamento

espontâneo

❖ Ocupação paterna: Pintores - anencefalia

(Brender. Am J Epidemio/, 1990, 131(3):517)

Mecânicos, soldadores - tumor de Wilms

(Olshan. Cancer Res, 1990, 50(11):3212)

Têxteis - natimortos, parto pré-termo

(Savitz. Am J Epidemio/, 1989, 129(6):1201)

Possível mecanismo: prejuízo a um gene parental necessário para o crescimento e desenvolvimento normais do feto

"A vulnerabilidade especial e única de crianças aos

riscos ambientais" Bearer, Neurotoxico/ogy, 2000, 21(6):925

20

(29)

procedure. The parents of cases and controls completed a self-administered questionnaire. There was no consistent pattern of increased risk for paternal occupational exposure to hydrocarbons or lead found in this study. However, certain paternal occupations were found to have an elevated odds ratio (OR) of Wilms' tumour, including vehicle mechanics, auto body repairmen, and welders. Offspring of fathers who were auto mechanics had a 4- to 7-fold increased risk of Wilms' tumour for all three time periods. The largest increased odds ratio for auto mechanics was in the preconception period [OR = 7.58; 95% confidence interval (CI) = 0.90–63.9]. Welders had a 4- to 8-fold increased odds ratio, with the strongest association during pregnancy (OR = 8.22; CI = 0.95–

71.3). Although chance cannot be excluded as a possible explanation, association of Wilms' tumour with these occupations has been reported in previous studies. Further study is needed to provide data on the specific occupational exposures involved.

•Savitz DA et al. Effect of parents' occupational exposures on risk of stillbirth, preterm delivery, and small-for- gestational-age infants.Am J Epidemiol,1989, 129:1201-18.

(30)

Arsênico é um elemento natural que pode aparecer na água pela dissolução de minerais, a partir de efluentes industriais (drenagem de minas de ouro) e por deposição atmosférica (queima de combustíveis fósseis e lixo). Estas fontes contribuem significativamente para a concentração de arsênico na água potável, podendo ser prejudicial à saúde. O corpo excreta rapidamente formas orgânicas de arsênico, sendo a forma inorgânica trivalente a de maior preocupação.

Embora as concentrações na água potável sejam geralmente menores que 0.005 mg/litro, alguns países tem relatado concentrações muito altas, especialmente em lençóis freáticos. Em Bangladesh, por exemplo, mais de 25 000 poços estão contaminados com níveis de arsênico acima de 0.05 mg/litro. Os alimentos são fontes importantes de arsênico, mas geralmente em formas muito complexas que são biologicamente inativas e, essencialmente, não-tóxicas.

Além disso, embora estudos indiquem que o arsênico pode ser essencial para algumas espécies animais, nada indica que seja essencial a humanos.

Compostos de arsênico são rapidamente absorvidos pelo trato gastrointestinal, se ligam à hemoglobina e, então, são depositados no fígado, rins, pulmões, baço e pele. O arsênico inorgânico não parece atravessar a barreira hematoencefálica, mas pode atravessar a placenta.

Aproximadamente 45–85% do arsênico ingerido é excretado na urina dentro de 1–3 dias.

Os principais efeitos à saúde são causados pela exposição crônica a baixos níveis, a partir do consumo de água contaminada por arsênico. Uma série de estudos feitos em Bangladesh e Bengala Ocidental tem documentado os efeitos do consumo de água contendo elevadas concentrações de arsênico (> 0.3 mg/litro). Consumo por períodos de 5–25 anos foram relacionados a lesões de pele, câncer de pele, doença vascular, efeitos no sistema nervoso e,

EXEMPLO DE COMPOSTO QUÍMICO INORGÂNICO ARSÊNICO (As)

❖ Por erosão natural, drenagem de pesticida, queima de carvão, fundição, vidro e lixo eletrônico produzido

❖ Lesões de pele e câncer, doença vascular e neurológica, aumento do risco de câncer

❖ Diretriz da OMS: 0.01 mg/L (ppm)

❖ Arsênico atravessa a placenta

❖ Estudos prévios: exposição intra-útero ao arsênico relacionada a aumento do risco de natimortalidade e abortamento espontâneo

21

(31)

possivelmente, câncer em outros órgãos.

O único tratamento disponível para a intoxicação crônica por arsênico é retirar o paciente da fonte de exposição e promover suporte.

Refs:

•ATSDR. Arsenic toxicity. Case Studies in Environmental Medicine, No. 5. US Department of Health and Human Services, Atlanta, GA, Agency of Toxic Substances and Disease Registry, 1990

•International Programme on Chemical Safety. Environmental Health Criteria No. 18. Arsenic. World Health Organization, Geneva, 1981.

•United Nations Synthesis Report on Arsenic in Drinking Water. Available at

www.who.int/water_sanitation_health/dwq/arsenic3/en/print.html- accessed August 2008.

(32)

<<LER SLIDE.>>

Ref:

•Smith A et al. Increased mortality from lung cancer and bronchiectasis in young adults after exposure to arsenic in utero and in early childhood. EHP, 2006,114 (8):1293-1296 .

Arsenic in drinking water is an established cause of lung cancer, and preliminary evidence suggests that ingested arsenic may also cause nonmalignant lung disease. Antofagasta is the second largest city in Chile and had a distinct period of very high arsenic exposure that began in 1958 and lasted until 1971, when an arsenic removal plant was installed. This unique exposure scenario provides a rare opportunity to investigate the long-term mortality impact of early-life arsenic exposure. In this study, we compared mortality rates in

Antofagasta in the period 1989–2000 with those of the rest of Chile, focusing on subjects who were born during or just before the peak exposure period and who were 30–49 years of age at the time of death. For the birth cohort born just before the high-exposure period (1950–1957) and exposed in early childhood, the standardized mortality ratio (SMR) for lung cancer was 7.0 [95% confidence interval (CI) , 5.4–8.9 ; p < 0.001] and the SMR for

bronchiectasis was 12.4 (95% CI, 3.3–31.7 ; p < 0.001) . For those born during the high- exposure period (1958–1970) with probable exposure in utero and early childhood, the corresponding SMRs were 6.1 (95% CI, 3.5–9.9 ; p < 0.001) for lung cancer and 46.2 (95%

CI, 21.1–87.7 ; p < 0.001) for bronchiectasis. These findings suggest that exposure to arsenic in drinking water during early childhood or in utero has pronounced pulmonary

EXEMPLO: ARSÊNICO E O ESTUDO EM ANTOFAGASTA

❖ Alta exposição a arsênico em Antofagasta (Chile) de 1958 a 1970

❖ Estudo em crianças expostas (1958 - 1971): Aumento da mortalidade por câncer de pulmão e

bronquiectas ias quando houve exposição intra-útero+

exposição na infância ao arsênico presente na água potável

- Exposição na:

Primeira infância - Mortalidade por:

câncer SMR=7

bronquiectasias SMR=12

Intra-útero e primeira Infância

SMR=6.1 SMR=46.2

SMR: taxas de mortalidade padronizadas 22

(33)

effects, greatly increasing subsequent mortality in young adults from both malignant and nonmalignant lung disease.

SMR: standardized mortality ratios

(34)

Exposição ao arsênico presente na água potável durante a primeira infância ou intra-útero tem causado desfechos pulmonares, aumentando subsequentemente a mortalidade em adultos jovens por doença pulmonar maligna ou não-maligna.

<<LER SLIDE.>>

Ref:

•Smith A et al. Increased mortality from lung cancer and bronchiectasis in young adults after exposure to arsenic in utero and in early childhood. EHP, 2006,114 (8):1293-1296 .

Arsenic in drinking water is an established cause of lung cancer, and preliminary evidence suggests that ingested arsenic may also cause nonmalignant lung disease. Antofagasta is the second largest city in Chile and had a distinct period of very high arsenic exposure that began in 1958 and lasted until 1971, when an arsenic removal plant was installed. This unique exposure scenario provides a rare opportunity to investigate the long-term mortality impact of early-life arsenic exposure. In this study, we compared mortality rates in Antofagasta in the period 1989–2000 with those of the rest of Chile, focusing on subjects who were born during or just before the peak exposure period and who were 30–49 years of age at the time of death. For the birth cohort born just before the high-exposure period (1950–1957) and exposed in early childhood, the standardized mortality ratio (SMR) for lung cancer was 7.0 [95% confidence interval (CI) , 5.4–8.9 ; p < 0.001] and the SMR for bronchiectasis was 12.4 (95% CI, 3.3–31.7 ; p < 0.001) . For those born during the high-exposure period (1958–1970) with probable exposure in utero and early childhood, the corresponding SMRs were 6.1 (95% CI, 3.5–9.9 ; p < 0.001) for lung cancer and 46.2 (95% CI, 21.1–87.7 ; p < 0.001) for bronchiectasis. These findings suggest that exposure to arsenic in drinking water during early childhood or in utero has pronounced pulmonary effects, greatly increasing subsequent mortality in young adults from both malignant and nonmalignant lung disease.

Image from Smith A et al. Increased mortality from lung cancer and bronchiectasis in young adults after exposure to arsenic in utero and in early childhood. EHP, 2006,114 (8):1293-1296 .Copyright notice: This is an Open Access article. doi:10.1289/ehp.8832

SMR: taxas de mortalidade padronizadas?

Aumento da mortalidade por câncer de pulmão e bronquiectasias em adultos jovens após exposição a arsênico intra-útero e na primeira infância 50

40

a: 30

~

CI)

20

10

o

Bronquiectasias Outras DPOC

Nascidos entre 1950-1957

- Nascidos 9fltra 1958-1970

1=:J ôtiitos no Chile

Cãnoerde pulmão

Todas as outras causas de

Tipo de Doença ^morte COPO SMRs for Antofagasta/Mejillones for individuais 30-49 years of age, pooled.

Smith A et ai Environ Hea/th Perspectives, 2006 114:1293-6

Exposição ao arsênico presente na água potável durante a primeira infância ou intra-útero tem causado desfechos pulmonares , aumentando

subsequentemente a mortalidade em adultos jovens por doença

pulmonar maligna ou não-maligna

23

(35)

<<LER SLIDE>>

Refs:

•Jaakkola JJ, Jaakkola N, Zahlsen K. Fetal growth and length of gestation in relation to prenatal exposure to environmental tobacco smoke assessed by hair nicotine concentration, EHP, 2001, 109 (6): 557

•Perera FP et al. Biomarkers in maternal and newborn blood indicate heightened fetal susceptibility to procarcinogenic DNA damage. Environ Health Perspect,

2004,112(10):1133-6.

•Pinkerton KE, Joad JP. The mammalian respiratory system and critical windows of exposure for children's health, EHP,2000, 108 (S3):457.

PAHs: hidrocarbonetos aromáticos policíclicos SHS: tabagismo passsivo

EXEMPLO: TABAGISMO

❖ O desenvolvimento pulmonar é um processo de múltiplos eventos, que se inicia no primeiro mês de gestação e continua do período pós-natal.

■ Substâncias tóxicas ao desenvolvimento pulmonar: tabagismo passivo, compostos bicativados e gases oxidantes

■ Alvos: células epiteliais em maturação e/ou proliferação

❖ O feto em desenvolvimento é mais susceptível que o do adulto à carcinogenicidade dos hidrocarbonetos

aromáticos policíclicos:

■ Aumento da suscetibilidade do feto a dano no DNA

■ Capacidade reduzida de eliminar os constituintes do tabagismo passivo

❖ Metabólitos do tabaco no feto: efeitos tóxicos.

24

Origens ambientais e desenvolvimentistas de doença no adulto

ORIGENS AMBIENTAIS E

DESENVOLVIMENTISTAS DE DOENÇA NO ADULTO

Saúde Infantil e o Meio Ambiente

Pacote de Treinamento da OMS para o Setor de Saúde Organização Mundial da Saúde

www.who.int/ceh

OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM

ORIGEM DESENVOLVIMENTISTA DE

SAÚDE E DOENÇA

MODIFICAÇÕES GENÉTICAS

COMO O FETO RESPONDE A UM AMBIENTE ADVERSO?

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IMPLICAÇÕES DESTES MODELOS

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-

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Modelo da Incompatibilidade

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Modelo de Incompatibilidade

Fisiologia Dinâmica do Desenvolvimento

Jan las de desenvolvimento

.

MUDANÇAS FISIOLÓGICAS E TOXICOCINÉTICAS DURANTE A GESTAÇÃO

MUDANÇAS FISIOLÓGICAS E TOXICOCINÉTICAS DURANTE A GESTAÇÃO

AGENTES TÓXICOS AO DESENVOLVIMENTO

JANELAS DO DESENVOLVIMENTO: OS PAIS E SEUS FILHOS

EXEMPLO DE COMPOSTO QUÍMICO INORGÂNICO ARSÊNICO (As)

EXEMPLO: ARSÊNICO E O ESTUDO EM ANTOFAGASTA

EXEMPLO: TABAGISMO

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