Définition ANTIBIOTIQUES

ANTIBIOTIQUES

Définition

Il s’agit de toute substance chimique élaborée par un organisme vivant ou produit par synthèse, et douée d’une :

- Activité antibactérienne

- Activité en milieu organique

- Bonne absorption et bonne diffusion dans l’organisme

Les antibiotiques ont la propriété d’interférer directement avec la prolifération des micro-organismes à des concentrations

tolérées par l’hôte.

Antibiotiques

classification ?

structure chimique mode d’action

action antibactérienne Choix « hybride »

action ->structure

ANTIBIOTIQUES

Mode d'action

Les antibiotiques agissent à l’échelon moléculaire au niveau d’une ou de plusieurs étapes métaboliques

indispensables à la vie de la bactérie.

Ils agissent par :

 Toxicité sélective au niveau de la : - Synthèse de la paroi bactérienne - Membrane cytoplasmique

- Synthèse des protéines - Acides nucléiques

 Inhibition compétitive

MECANISMES D’ACTION

1) Inhibent la synthèse de la paroi bactérienne (synthèse du peptidoglycanes) : b-lactamines

2) Inhibent la réplication de l’ADN : sulfamides, quinolones

3) Inhibent la synthèse des protéines:

aminoglycosides, tétracyclines, macrolides,chloramphénicol

Antibiotiques bêtalactamines

Inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne

 ß-lactamines :

pénicillines, céphalosporines, penems

=> inhibition des Protéines Liant la Pénicilline (PLP ou PBP) qui sont des transglycosylases, transpeptidases et carboxypeptidases

 Glycopeptides :

Vancomycine, teicoplanine

=> fixation sur le dipeptide terminal D-alanyl-D-alanine

 Autres antibiotiques : Fosfomycine, Bacitracine

Antibiotiques classification

bêta-lactamines aminoglycosides macrolides

fluoroquinolones tetracyclines

glycopeptides, phénicolés

polymyxines sulfamides

Autres

Pénicillines

Cephalosporines

péni G (et V) péni(s) M

péni(s) A

carboxyPéni uréidoPéni

Carbapénèmes monobactam

génération 1 génération 2 génération 3 génération 4

pénicillines

• pénicilline G, la première

• pénicilline V, la même mais peros

• Procaïne pénicilline, IM, longue action

• Pénicillines M, contre les staphylocoques

• Aminopénicillines, peros, à bonne diffusion, spectre élargi,

• inhibiteurs Asso. Ampi/a.clavulinique

• carboxi, uréïdo, ….

pénicillines G et V

Péni G non résorbée peros Péni V résorbée peros

Diffusion tissulaire +/-( LCR-) Demi-vie courte (1 heure)

Élimination urinaire (tubule) Formes retard

Spectre étroit

angine aigüe streptococcique,

angine de Vincent non compliquée,

gangrène gazeuse, septicémie à Clostridium perfingens, syphillis, leptospirose.

prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu

pénicillines M

pénicillines M

Spectre étroit:infection à staphylocoque

Pour les staphylocoques résistants:la résistance est croisée à toutes les betalactamines.

seules cloxa, dicloxa et flucloxacilline sont résorbées par voie entérale,

méthicilline, oxacilline, cloxacilline,

dicloxacilline,flucloxacilline,nafcilline, résistent à

la ß lactamase des staphylocoques sécréteurs de

pénicillinase.

pénicillines A

comportent un groupement aminé sur la chaine latérale en 6.

pénicillines A

améliorations cinétiques, résorption orale,

diffusion tissulaire, (LCR) moindre toxicité,

amélioration du spectre d’ activité ,

carboxypenicillines uréidopénicillines

activité anti-pyocyanique

Ils sont présentés seulement sous forme injectable par voie intraveineuse et sont utilisés en milieu hospitalier.

Ticarcilline TICARPEN* Inj Pipéracilline PIPÉRILLINE

Large spectre: infections graves à BGN, aérobies stricts, anaérobies.

Septicémies, infections pulmonaires, rénales,

gynécologiques….. Pour les bactéries sensibles.

Inhibiteurs des bétâ-lactamases

Acide clavulanique (Augmentin®)

Sulbactam

En plus de son effet inhibiteur irréversible sur les ß- lactamases, le sulbactam a une activité antibiotique

intrinsèque sur quelques germes, mais il est toujours utilisé en association avec les antibiotiques détruits par les b-

lactamases.

Sulbactam + ampicilline estérifiée UNACIM* Inj Sulbactam (seul) BÉTAMAZE*

Tazobactam

Le tazobactam est un dérivé de l'acide pénicillanique qui a des propriétés proches de celles de l'acide clavulanique et du sulbactam. Il est associé à la pipéracilline

Tazobactam+ pipéracilline TAZOCILLINE* Inj

Effets indésirables des pénicillines

toxicité directe faible, grande marge thérapeutique irritation locale, thrombophlébites

nausées, vomissement, diarrhées convulsions (insuffisance rénale)

 hypersensibilité (ac. pénicilloïque):

érythème, anaphylaxie, vasculite

éosinophilie, anémie hémolytique arthralgie

rares néphrites interstitielles.

céphalosporines

Un noyau commun,

céphalosporines

Génération 1: céfalotine céfalexine active sur les souches Gram+

de façon limitée les Gram -

Génération 2: céfamandole, céfoxitine, céfuroxime, activité accrue sur les germes Gram - certains dérivés actifs sur

Bacterioides fragilis

Génération 3: céfotaxime, céftriaxone, céftazidime,

céfopérazone,...activité moindre sur les Gram + mais meilleure activité sur les entérobactéries, y compris souches productrices de béta-lactamases. Céftazidime et céfopérazone sont actives sur Pseudomonas aeruginosa mais moins actives sur les coccis à

Gram +

Génération 4:céfépime , cefpirome, stabilité sur plasmides et

béta-lactamases. Intérêt: infections à bacilles à Gram - résistantes aux autres céphalosporines.

Autres b-lactamines

Imipénem (carbapénèmes)

• large spectre, résistant aux b-lactamases

• administration i.v.

• hydrolysés par endopeptidase (cilastatine)

•effets indésirables : cf pénicillines

Carbapénèmes et monobactams

Les carbapénèmes et les monobactams sont des dérivés proches des céphalosporines, très grande stabilité aux bétalactamases, meilleure fixation de la cible,bonne diffusion tissulaire;

Indications: toutes les infections graves hospitalières et

communautaires à germes résistants aux autres bétalactamines.

L'imipénem (thiénamycine) a un spectre large et est associé à un

inhibiteur de son catabolisme, la cilastine. La cilastine est un inhibiteur d'une enzyme rénale, la déhydropeptidase I qui métabolise et inactive l'imipénem

Les ß-lactamines monocycliques, ou monobactams, comme l'aztréonam, sont actifs seulement contre les germes à Gram négatif.

Les carbapénèmes agissent sur les bactéries à Gram négatif et les bactéries à Gram positif incluant les anaérobies.

Imipénème, méropénème, értapénème et doripénème ont un spectre d’activité sur les bactéries très voisin à l’exception de l’értapénème inactif sur P.aeruginosa et sur Acinetobacter ce qui en limite l’usage.

Le méropénème, l’értapénème, et le doripénème, sont au moins 4 fois plus actifs sur les entérobacteries que

l’imipénème.

Le méropénème et le doripénème sont plus actifs sur P.aeruginosa que l’imipénème.

L’imipénème agit bien sur les bactéries à Gram négatif et présente un léger avantage sur les bactéries à Gram positif.

glycopeptides

vancomycine

teicoplanine

La vancomycine est un glycopeptide tricyclique de poids moléculaire élevé, environ 1500, qui, en se fixant étroitement par cinq liaisons

hydrogène à la terminaison D-alanyl-D-alanine, inhibe la transpeptidation, altère la synthèse de la paroi bactérienne et modifie la perméabilité de la membrane cytoplasmique. Elle inhibe aussi la synthèse du RNA.

Elle est active contre les bactéries Gram positif comme les

staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques et est utilisée en particulier dans le traitement des infections à staphylocoques résistants aux autres antibiotiques.

La teicoplanine, glycopeptide proche de la vancomycine, est active sur les germes Gram positif.

Des entérocoques ont développé une résistance à la vancomycine en acquérant la capacité de remplacer la D-alanine par l'acide D-lactique, ce qui empêche la

fixation de la vancomycine. On peut craindre que les entérocoques puissent transmettre leur résistance aux staphylocoques.

glycopeptides

Glycopeptides

 inhibition de transpeptidation et transglycosylation , prévient l’élongation de la chaîne de peptidoglycane

 spectre: Gram +, Staph. dorés résistants à l’oxacilline

 effets indésirables: réactions anaphylactoïdes néphrotoxicité, ototoxicité

 administration I.V, passe dans LCR

 élimination rénale.

Vancomycine

glycopeptides

vancomycine teicoplanine

usage hospitalier

orale (colites et préparations digestives) et parentéral (germes sensibles)

usage hospitalier parentéral

germes sensibles

U tilisées sur germes méthicilline résistants.

Pratique d’un suivi des concentrations plasmatiques

FOSFOMYCINE

Empêche la formation du monomère de la paroi dans le cytoplasme.

Bactéricide Bonne diffusion Spectre large

Infections hospitalières osseuses et méningées à staph Résistants à l’oxacilline

Utilisation en association, entraine des mutants résistants

Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique

Antibiotiques agissant au niveau de la sous-unité ribosomale 30 s

Les inhibiteurs de la sous-unité ribosomale 30 S ont des propriétés antibiotiques.

On y classe les tétracyclines et les aminosides.

Antibiotiques agissant au niveau de la sous-unité ribosomale 50 s

. Les médicaments qui perturbent le fonctionnement des sous-unités ribosomales 50 S ont des propriétés antibiotiques; ce sont les macrolides, le chloramphénicol et l'acide fusidique

Antibiotiques inhibant la synthèse protéique

aminoglycosides

aminoglycosides

1943, la streptomycine

1949, la néomycine (usage externe) 1957, la kanamycine

en 1963, gentamicine - GENTALLINE ® puis: tobramycine - NEBCINE ® - (1967),

sisomicine - SISOLINE ® - (1970), dibékacine - DIBEKACYL ® - (1971), amikacine - AMIKLIN ® - (1972), nétilmicine - NETROMICINE ® - (1974).

les dérivés des streptomyces sont à suffixe "mycine",

les dérivés d'actinomycètes monospores sont à suffixe "micine".

Les aminosides, antibiotiques bactéricides, diffusent dans les

bactéries à travers les canaux porines jusqu'à l'espace périplasmique.

Leur pénétration à travers la membrane cytoplasmique est active et nécessite un apport d'énergie et la présence d'oxygène. Lorsque

l'aminoside est en permanence présent au contact d'un germe sensible, il y a inhibition de sa pénétration à travers la membrane cytoplasmique.

Cette constatation explique l'intérêt de l'administration discontinue des aminosides

Les aminosides perturbent la synthèse protéique bactérienne en se fixant sur les ribosomes de la sous-unité 30 S. L'altération de la

membrane bactérienne est la conséquence de la perturbation de la synthèse protéique.

Les aminoglycosides

aminoglycosides

infections sévères à germes gram négatifs et positifs Infections à germes gram négatifs anaérobies

infections à Pseudomonas aeruginosa

infections systémiques à Staphylocoques méthi-S endocardites streptococciques

états fébriles sur terrain neutropénique, immunodéprimé.

listériose, Mycobactérium tuberculosis

Effets indésirables

atteinte de l'oreille interne: irréversible, cumulative

traduite par une perte de l'audition les troubles de l'équilibre (risque

spécifique pour l'administration locale éviter l'association de médicaments ototoxiques: furosémide)

atteinte rénale néphropathie tubulo-intersticielle aigue à diurèse

conservée le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement. situations à risque: sujet âgé, insuffisant rénal, médicaments néphrotoxiques associés, hypersensibilité,

aminoglycosides

macrolides

un cycle macro-lactonique,

macrolides

Indications principales:

angines aigües: en seconde intention lors d'intolérance à la pénicilline infections bronchiques, pulmonaires à germes intra-cellulaires,

infections uro-génitales ( en seconde intention après les cyclines pour C.

trachomatis^, U. urealyticum⁾

infections à Mycobacterium avium au cours du SIDA éradication d' Helicobacter pylori.

toxoplasmose de la femme enceinte

macrolides

Les principaux macrolides sont l'érythromycine, la spiramycine, la midécamycine, la josamycine, la roxithromycine, la dirithromycine, la clarithromycine et

l’ azithromycine

Ils pénètrent dans les bactéries sous la forme non ionisée qui est prédominante à pH alcalin. Les bactéries Gram positif accumulent environ 100 fois plus de

macrolides que les germes Gram négatif, ce qui explique leur action prédominante sur les germes Gram positif.

Les macrolides ont une activité bactériostatique ou bactéricide selon leur

concentration et la sensibilité des germes. Ils sont efficaces sur les cocci Gram

positif aérobies et anaérobies, les cocci gram négatif, comme les gonocoques et les méningocoques, les bacilles gram négatif comme Hélicobacter pylori, et des germes comme Legionella pneumophilia, Mycoplasma, Clamydia. .

macrolides

Pharmacocinétique

Forte pénétration intracellulaire

Les macrolides inhibent la synthèse d'enzymes hépatiques de biotransformation des médicaments: association contre indiquée avec:

carbamazépine,dérivés de l'ergot de seigle (risque ischémique des extrémités), cisapride (risques de troubles du rythme),

Effets indésirables

L

intolérances digestives

hépatites cholostatiques (érythromycine)

troubles de l'audition (érythromycine) peu fréquents,

macrolides

Macrolides Apparentés

CLARYTHROMYCINE : traitement des mycobactéries atypiques

(SIDA), de la toxoplasmose cérébrale (SIDA) Ulcère Gastroduodénal CLINDAMYCINE : Infections post chirurgicales à anaérobies

(digestive, gynécologique…..)

Utilisation en Curatif et prophylactique.

PRISTINAMYCINE : même action que les macrolides Infection à staphylocoque Oxacilline Résistants

CYCLINES

TETRACYCLINES ET DOXYCYCLINES

Se fixent au niveau de la Sous unité 30S du ribosome, en bloquant quelques élongations de la synthèse protéique.

Spectre large G(+) G (-) mais Résistance élevée.

Doxycycline : Vibramycine : mieux absorbée.

ATB Bactériostatique, mais bactéricide sur germes à multiplication intracellulaire (pénétration intracellulaire rapide).

Indications spécifiques :

Trachome – brucellose – rickettsiose.

Indications non spécifiques :

Infections broncho-pulmonaires et I.S .T

Contre indication : femme enceinte et enfant <8 ans.

CHLORAMPHENICOL

Se lie à la Sous unité 50 S du ribosome et inhibe la fixation de l’amino acyl – ARNt et la liaison peptidique.

Spectre large, Bactériostatique.

Bactéricide sur Salm typhi et les 3 bactéries agents de Méningites purulentes : méningocoque, Hib, pneumocoque.

Bonne pénétration dans le LCR et le SNC.

Indications : Fièvre Typhoide, Méningites ( en cas d’absence de bétalactamines ou Résistance)

Abcés du cerveau (en association avec flagyl)

Beaucoup d’accidents et d’ effets indésirables.

Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques (ADN, ARN)

• Réplication de l’ADN : ADN => ADN

 Quinolones et FQ : acide nalidixique, ciprofloxacine

=>inhibition des topoisomérases (ADN gyrase et topoisomérase IV) Transcription de l’ADN : ADN => ARN

 Rifamycines : rifampicine, rifabutine

 inhibition de ARN polymérase (fixation sur sous-unité Beta

 Synthèse de l’acide folique => bases

 Sulfamides : sulfaméthoxazole, sulfadiazine

 Trimethoprime + sulfamides = cotrimoxazole (BACTRIM) Toxicité directe sur l’ADN

 Nitroimidazolés : composés réduits interfèrent avec la

biosynthèse de la thymine et entraînent des coupures de l’ADN

 Nitrofuranes : idem

fluoroquinolones

Les fluoroquinolones bloquent le fonctionnement de l'ADN gyrase et empêchent la replication de l' ADN bactérien.Une action sur la topoisomérase IV empêche le partage de

l'ADN chromosomique repliqué entre les cellules filles

.

fluoroquinolones

ADN gyrase :

Quinolones Quinolones

• ciprofloxacine, lévofloxacine, perfloxacine, norfloxacine,…..

• inhibiteurs de l ’ADN gyrase bactérienne ou topoisomérase IV

DNA gyrase

polymérase

ADN

ARN/ADN

quinolones

Rifampicine

Réplication de l’ADN

principales indications:

infections urinaires avec ou sans pyélo-néphrite.

infections génitales (homme femme) gonococcie.

infections gastro-intestinales (typhoïde, certaines diarrhées bactériennes).

certaines infections ORL: sinusites chroniques et otites chroniques à germe documenté.

pneumonies à germe documenté, ou de surinfection, ou nosocomiale.

mucoviscidose.

légionellose.

infections ostéo-articulaires à germe documenté.

fluoroquinolones

Fluoroquinilones

Pharmacocinétique:

 Bonne biodisponibilité

 Large volume de distribution

 ½ vie plasmatique:

3-5 h : ciprofloxacin 10 h : perfloxacine

• Elimination rénale, hépatique ou mixte Effets indésirables.

 en général : bien tolérées

 nausées, céphalées

 arthralgies, anomalies du cartilage de croissance

Autres IMIDAZOLES : METRONIDAZOLE

inhibe la synthèse des acides nucléiques par inhibition de la synthèse des folates, cofacteur nécessaire pour la synthèse des bases puriques et pyrimidiques.

Bactéricide anti-anaérobie

Infections post-chirurgicales : Abcès du cerveau, en gynécologie, Anti parasitaires : amibiase…

POLYMIXINES Ac fusidique Linezolid rifamycines

Nitrofuranes, Novobiocine.

RIFAMPICINE

Bloquent la transcription de l’ADN en ARNm par l inhibition de l’ARN polymérase.

Bactéricide : CG (+) et Bactéries à multiplication intracellulaire (BK – Brucelles)

Tuberculose ,Brucellose ; Infections graves à Staph R à l’Oxa et en association à la Vanco.

Prophylaxie de la Méningite Cerebro- spinale à Méningo et à Hib.

Choix d’un ATB et modalités d'administration

 Choisir un antibiotique dont le spectre est adapté aux bactéries infectantes (identifiées ou supposées)

 Il faut qu'il puisse diffuser jusque là où est le germe (Pharmacocinétique)

 Un mode d'administration pragmatique, qui donne la meilleure efficacité, pour un risque « acceptable ».

en s'appuyant sur les données pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, un bon rapport bénéfice / risque, qu'on teste dans le cadre d'essais cliniques comparatifs (PK/PD).

 La durée nécessaire pour le traitement ne doit pas être choisie au hasard ; ce sont aussi les essais cliniques comparatifs qui, déterminent la duré dans une indication donnée, le meilleur rapport efficacité- effets indésirables. Ex: Le traitement d'une première infection urinaire basse de la femme est passé de 8 j, à des traitements en une seule prise, dits « minute » (PK/PD).

 Prévenir les résistances tant au niveau des bactéries responsables de l’infection que de la flore commensale: appliquer les données PK/PD et bon usage…

 Ne pas oublier l’état du malade!

Antibiotiques

Une des grandes « réussites » dans le traitement des maladies au XX° siècle

Un usage abusif, un mésusage actuel

Un problème pour l’ avenir: résistances, infections nosocomiales,