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Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository
Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:
Louis, C. (1996). Cycloadditions 1,3-dipolaires asymétriques nitrones-sulfoxydes vinyliques (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.
Disponible à / Available at permalink : https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/212435/1/06630dd8-59df-4b69-ba0c-ebdb46ea2a5d.txt
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Service de Chimie Organique
CYCLOADDITIONS 1,3-DIPOLAIRES ASYMETRIQUES NITRONES - SULFOXYDES VINYLIQUES
Thèse présentée en vue de l’obtention du grade légal de Docteur en Sciences
Chantal LOUIS
1996
UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES FACULTE DES SCIENCES
Service de Chimie Organique
CYCLOADDITIONS 1,3-DIPOLAIRES ASYMETRIQUES NITRONES - SULFOXYDES VINYLIQUES
Thèse présentée en vue de l’obtention du grade légal de Docteur en Sciences
Chantal LOUIS
1996
Qu’il me soit permis d’exprimer toute ma reconnaissance au Dr. Claude Hootelé, mon directeur de thèse, pour sa disponibilité et ses conseils avisés. Je tiens, en particulier, à le remercier pour ses encouragements et la patience avec laquelle il a supporté mes (nombreuses) sautes d’humeur. Enfin, la grande liberté d’action qu’il ma laissée tout au long de ce travail et l’ambiance sympathique qu’il fait régner au laboratoire ont également contribué à la réalisation de cette thèse dans les meilleures
conditions.
Je remercie sincèrement le Professeur J. Nasielski pour son accueil dans le Service de Chimie Organique mais surtout pour avoir suscité mon intérêt pour la chimie organique.
Mes remerciements vont également à Mme. A. Ottinger pour le relevé des spectres RMN et au Dr.
R. Ottinger pour son aide en la matière; merci aussi au Dr. M. Raisin et à Mr. C. Moulard pour l’en
registrement des spectres de masse.
J’adresse un merci particulier à Sibel pour son amitié, mais aussi pour sa contribution à la réali
sation de notre Projet commun, à savoir l’élaboration d’un guide comparatif des crêperies de Bruxelles et des environs.
Je tiens à saluer Alex, Abdel, Jean-Baptiste, Mark, Eric et Abdel pour l’ambiance chaleureuse qu ’ ils font régner au sein de notre laboratoire. Je m ’en voudrais d’oublier nos voisins ( “les standar
distes du 3056’’) dont la bonne humeur permanente a largement contribué à la bonne entente générale.
Je n’aurais jamais pu effectuer ce travail sans l’affection et le soutien que m’ont témoignés, à chaque instant, mes parents et ma famille; qu’ils en soient vivement remerciés.
Je remercie le Fonds National de la Recherche Scientifique pour son soutien financier.
LIBRE DE BRUXELLES
FACULTE DES SCIENCES.
L'épreuve publique pour l'obtention du grade légal de Docteur en Sciences de Me LOUIS, Chantal, Licencié en sciences, pour le groupe des sciences chimiques, aura lieu le :
JEUDI 11 JANVIER 1996 A 17.00 HEURES.
en la Salle P77, Bâtiment D, rez-de-chaussée, avenue Depage à 1050 - Bruxelles.
Me LOUIS, Chantal présentera et défendra publiquement une dissertation originale intitulée
"Cycloadditlons 1,3-dipolaires asymétriques nitrones-sulfoxydes vinyliques";
et une thèse annexe intitulée :
"On propose une synthèse asymétrique, par auto-association, d'un (2)-caténane topologiquement chiral".
DEFENSE PRIVEE : MARDI 9 JANVIER 1996 A 14.00 HEURES Local UC4.128 - Bâtiment U, porte C, niveau 4.
Directeur de thèse : M. C. HOOTELE.
û
UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES
CTT]
CÜ4
FACULTE 0E5 SCIENCES.
(Docunn^nt destiné à la Blbltolhéque).
Jé soussigné,
NOM: L-Oüt's
Prénom ; (2-^lnûuJû_Ê.
autoriss
O n'autortss pas
la consultation de ma thèse de doctoral Intitulée
... ... ... ,va^^v^.U,t(^;VTMrv^T^;^^ ...
Bruxelles, le \u=>\r€^ lo l'^S V
ABREVIATIONS... i
RESUME...ii
I. INTRODUCTION 1. Synthèse de sulfoxydes énantiomériquement enrichis... 1
1.1. Substitution nucléophile sur atome de soufre de configuration établie...1
1.1. a Esters sulfiniques d’alcools chiraux...2
1.1. b N-sulfinyloxazolidinones d’Evans...4
1.1 .c Sulfites cycliques chiraux...5
1.2. Oxydation énantiosélective de sulfures prochiraux... 6
1.2. a Oxydation chimique... 6
1.2. b Oxydation enzymatique...8
1.3. Résolution cinétique de sulfoxydes racémiques...8
1.4. Conclusion... 9
2. Les sulfoxydes a,P-insaturés en synthèse asymétrique... 9
2.1. Addition de Michael sur sulfoxydes a,P-insaturés... 9
2.1. a Addition d’organométalliques... 10
2.1. b Addition de nucléophiles hétéroatomiques...16
2.2. Réaction des carbanions en a de sulfoxydes vinyliques... 19
2.3. Addition radicalaire sur sulfoxyde vinylique...22
2.4. Réaction de Diels-Alder des sulfoxydes a,P-insaturés...23
2.4. a Les sulfoxydes a,P-insaturés en tant que diénophiles...23
Sulfoxydes acétyléniques... 23
Sulfoxydes vinyliques...24
2.4. b Utilisation de sulfinyldiènes...29
2.5. Réaction de cycloaddition [3+2] des sulfoxydes vinyliques... 30
2.5. a Les réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire... 30
2.5. b Addition de triméthylèneméthane catalysée par le Pd(0)... 32
2.6. Réaction ène intramoléculaire...33
2.7. Réaction de lactonisation par le dichlorocétène... 34
n. BUT DU TRAVAIL ... 37
III. RESULTATS ET DISCUSSION 1. Généralités...38
2. Les sulfoxydes a,p-insaturés en tant que dipolarophiles... 41
3. Synthèse des sulfoxydes vinyliques 75... 43
4. Synthèse des nitrones 95 et 96...46
5. Cycloaddition 1,3-dipolaire sulfoxyde vinylique 75 - nitrone 95 ou 96... 47
5.1. Cycloaddition 1,3-dipolaire (E)-75c-95... 47
5.2. Cycloaddition 1,3-dipolaire (Z)-75-95 dans le benzène/éthanol (9:1)... 49
5.3. Cycloaddition 1,3-dipolaire (Z)-75b-95 dans différents solvants au reflux... 50
5.4. Cycloaddition 1,3-dipolaire (Z)-75 - nitrones 95 et 96 dans différents solvants à
température ambiante... 51
5.5. Cycloaddition 1,3-dipolaire (Z)-75c-95 sous ultrasons... 53
5.6. Structure des produits de cycloaddition...54
5.7. Discussion de la sélectivité observée lors des cycloadditions de 75 avec 95 et 96 ... 57
5.7. a Régiosélectivité... 57
5.7. b Sélectivité exolendo...58
5.7. c Diastéréosélectivité faciale...59
6. Corrélation chimique entre cycloadduits majoritaires (129, 133) et minoritaires (130, 134) 61 7. Hydrogénolyse des isoxazolidines 124, 125 et 126 (ou 127)...63
7.1. Les réactifs de désulfuration : généralités...63
7.2. Hydrogénolyse de 124 et 125 par Ni de Raney/H2... 65
7.3. Hydrogénolyse de 126 (ou 127) par Ni de Raney/H2... 66
8. Hydrogénolyse des isoxazolidines 129... 67
8.1. Hydrogénolyse des isoxazolidines 129 par le Ni/Al en milieu alcalin... 67
8.2. Hydrogénolyse de l’isoxazolidine 129a par le Ni de Raney W2 dans l’éthanol au reflux 70 8.3. Hydrogénolyse de l’isoxazolidine 129a par le bomre de nickel/H2... 71
8.4. Essai de désulfuration de 129b par HSnBu3/AIBN... .72
8.5. Clivage sélectif du lien N-0 de 129a... 73
8.6. Protection de la fonction alcool de 147... 75
8.7. Essais de désulfuration de 149... 77
8.8. Désulfuration de 146 par le nickel de Raney W6... 78
9. Synthèse de la (-)-hygroline (2S,7S)-105... 79
10. Synthèse des [3-aminocétones 144 au départ de 129... 80
10.1. Formation des P-aminocétones 158 et 158’...80
10.2. Désulfuration des p-aminocétones 158 et 158’... 84
10.3. Conclusion... 85
11. Pyrolyse du sulfoxyde 146... 85
12. Détermination de la pureté énantiomérique de la (+)-sédridine (2S,8S)-104a et de la (-)-N- carbométhoxypelletiérine (2S)-144a synthétisées... 87
12.1. Détermination de l’e.e. de la (-t-)-sédridine...87
12.2. Détermination de l’e.e. de la (-)-N-carbométhoxypelletiérine... 89
rv. CONCLUSION...92
V. PARTIE EXPERIMENTALE 1. Remarques préliminaires... 94
2. Synthèse des sulfoxydes vinyliques 75... 95
2.1. Synthèse des sulfoxydes acétyléniques 112b et c... 95
2.1 .a Mode opératoire général... 95
2.1.b Synthèse de 112b...95
2.1 .c Synthèse de 112c... 96
2.2. Synthèse de (E)-75c... 96
2.3. b Synthèse de (Z)-75b... 98
2.3. C Synthèse de (Z)-75c...99
2.4. Synthèse de (Z)-75a et d...101
2.4. a Mode opératoire général...101
2.4. b Synthèse de (Z)-75a... 101
2.4. C Synthèse de (Z)-75d et (E)-75d...103
3. Synthèse des nitrones 95 et 96... 104
3.1. Préparation du 2,3,4,5-tétrahydropyridine-l-oxyde 95... 104
3.2. Préparation du A^-pyrroline-l-oxyde 96...105
4. Cycloaddition 1,3-dipolaire sulfoxyde vinylique (E)-75c-nitrone 95... 105
5. Cycloaddition 1,3-dipolaire sulfoxyde vinylique (Z)-75-nitrone 95 ou 96...108
5.1. Cycloaddition 1,3-dipolaire sulfoxyde vinylique (Z)-75-nitrone 95 dans un solvant au reflux...108
5.2. Cycloaddition 1,3-dipolaire sulfoxyde vinylique (Z)-75-nitrone 95 ou 96 dans un solvant à T ambiante...109
5.2. a Mode opératoire général...109
5.2. b Cycloadduits 129a et 130a... 110
5.2. C Cycloadduits 129b et 130b... 113
5.2. d Cycloadduits 129c et 130c... 114
5.2. e Cycloadduits 129d et 130d... 116
5.2. f Cycloadduits 133 et 134...118
6. Réduction des isoxazolidines 129a, 130a, 133 et 134 par TMSI/Nal... 120
6.1. Mode opératoire général... 120
6.2. Réduction de 129a en 141a... 121
6.3. Réduction de 130a en ent-141a... 122
6.4. Réduction de 133 en 160... 123
6.5. Réduction de 134 en ent-160...123
7. Hydrogénolyse des isoxazolidines 124, 125 et 126 (ou 127) par Ni de Raney / H2...124
7.1. Hydrogénolyse de 125...124
7.2. Hydrogénolyse de 124...125
7.3. Hydrogénolyse de 126 (ou 127)... 126
8. Hydrogénolyse de 129 et 141...128
8.1. Hydrogénolyse de 129 ou 141a par Ni/Al... 128
8.1. a Mode opératoire général...128
8.1. b Réduction de 129a... 129
8.1. C Réduction de 129b... 130
8.1. d Réduction de 129c... 131
8.1. e Réduction de 141a... 132
8.2. Hydrogénolyse de 129a par le Ni de Raney dans l’éthanol au reflux...133
8.3. Hydrogénolyse de 129a par le borure de nickel/H2... 135
8.4. Essai de désulfuration de 129b par l’hydrure de tributylétain... 135
8.5. Clivage réductif du lien N-0 de 129a... 136
8.5. a Traitement de 129a par Ni/Al (15 x en poids) suivi d’une dissolution du Ni par HCl aq...136
8.5. b Traitement de 129a par Ni/Al (3x en poids) suivi d’une dissolution du Ni par HCl aq... 137
8.6. Protection de la fonction alcool de 147... 138
8.6. a Formation du carbamate 146... 138
8.6. b Essai de formation du carbamate cyclique 148... 139
8.6. C Formation de la tétrahydro-l,3-oxazine 149...142
8.7. Essais de désulfuration de 149...143
8.7. a par Ni/Al en milieu alcalin... 143
8.7. b par le borure de nickel/H2...144
8.8. Désulfuration de 146 par Ni de Raney W6...145
8.8. a Formation du Ni de Raney W6... 145
8.8. b Désulfuration de 146 par Ni de Raney W6...146
8.8. C Désulfuration de 146 par Ni Raney W6/H2...146
8.9. Déprotection de 145 par TMSI/MeOH... 148
9. Synthèse de la (-)-hygroline 105...149
9.1. Formation de l’aminoalcool 153 par clivage réductif du lien N-0 de 133... 149
9.2. Formation du carbamate 154... 150
9.3. Désulfuration de 154 par le Ni Raney W6 en présence d’hydrogène... 151
9.4. Réduction de 154 par LiAlH4... 152
10. Synthèse des P-aminocétones 144... 153
10.1. Formation des composés 158 et 158’... 153
10.1. a Transformation de 129d en 158d -1- 158’d par action de ClC02Me/DIPEA.. 153
10.1. b Transformation de 141d en 158d + 158’d par action de ClC02Me/DIPEA . 155 10.1. c Transformation de 141a en 158a -1- 158’apar action de ClC02Me/K2C03 .. 156
10.1. d Transformation de 129a en 158a + 158’a par action de ClC02Me/K2C03.. 157
10.1. e Transformation de 129d en 158d et 165 par action de ClC02Me/NaI...158
10.2. Désulfuration des P-aminocétones 158 et 158’... 159
10.2. a Mode opératoire général...159
10.2. b Formation de (2S)-144a...159
10.2. C Formation de (2S)-144d...160
11. Pyrolyse du sulfoxyde 146... 161
12. Formation de la tétrahydro-l,3-oxazine (2S,8S)-161a... 162
13. Formation de la N-méthylallosédridine (2S,8R)-162... 165
13.1. Réduction de la cétone (2S)-144a par NaBH4/MeOH... 165
13.2. Réduction de 152 par LiAlH4... 165
VI. BIBLIOGRAPHIE... 168 VII. ANNEXE
Spectres RMN
Dépliant formules
ABREVIATIONS
ABN Bn DAG DEM DET DBEA DME DMF DMS DNP e.d.
e.e.
ent en RMN Eu(hfc)3 HMPT INV mCPBA Mes NCS NMM oxone p-Tol PCC Pi py Rdt resp.
RET SET THF TMSI TMSOTf
; 2,2’-azobis(isobutyronitrile) : benzyle
: 1,2:5,6-di-0-isopropylidène-a-D-glucofuranose (diacétone-D-glucose) : malonate de diéthyle
: tartrate de diéthyle
: N,N-diisopropyléthylamine (base de Hünig) : 1,2-diméthoxyéthane
: N,N-diméthylformamide : diméthylsulfure
: 2,4-dinitrophénylhydrazine : excès diastéréoisomérique
; excès énantiomérique : énantiomère
; s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, quint : quintuplet, sext : sextuplet, m : multiplet ou massif, 1 : élargi.
: tris [3-(heptafluoropropylhydroxyméthylène)-d-camphorato]europium (III) : hexaméthylamide phosphorique
: inversion
: acide m-chloroperbenzoïque : mésityle
: N-chlorosuccinimide : N-méthylmaléimide
: monoperoxysulfate de potassium
; p-tolyle
: chlorochromate de pyridinium : pression interne
: pyridine : rendement
; respectivement : rétention
: transfert monoélectronique : tétrahydrofuranne
: iodure de triméthylsilyle
: trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle
REMARQUE : un dépliant reprenant les principales structures molécu
laires apparaît à la fin de ce travail.
U
RESUME
Au cours de ce travail, nous avons étudié la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire entre les ni- trones cycliques 95 et 96 et les sulfoxydes vinyliques (E)- et (Z)-75.
Nous avons mis en évidence l’influence de la géométrie du dipolarophile sur la sélectivité de la cycloaddition. Ainsi, la réaction entre la nitrone cyclique à six membres 95 et le (R)s-(E)-hept-l- ényl-p-tolylsulfoxyde (E)-75c se caractérise par de faibles sélectivités exolendo et diastéréofaciale.
N i O 95
O
f benzène/EtOH S
l' ■ î Reflux
' p-Tol ^
78%
n-CsHi 1
(E)-75c 124/125 = 30 : 70 R-exo/R-endo = 80 : 20
p-Tol
p-Tol n-CsHii 126 (2R,3S,3aS,Rs)
ou
127 (2S,3R,3aR,Rs)
Par opposition, les sulfinyléthènes (Z)-75 correspondants sont beaucoup plus sélectifs : dans ce cas, la sélectivité exolendo est totale et la diastéréosélectivité faciale est grande (% e.d. > 80%). Les meilleurs résultats sont obtenus pour des cycloadditions effectuées dans l’éther à température am
biante.
I
O n = 295 n = 1 96
O
majoritaire
La stéréochimie des différents cycloadduits a été établie par leur conversion en des composés de configurations relative et absolue connues ou par corrélation chimique entre isoxazolidines.
La transformation, en une étape, des cycloadduits majoritaires 129 en y-aminoalcools désulfurés 104 est problématique : futilisation de Ni/Al, de Ni de Raney W2 ou de Ni2B/H2 pour cette réaction s’accompagne de réactions secondaires (épimérisation en C8, oxydation en cétone, ouverture du cycle pipéridinique).
De bons résultats sont obtenus en scindant les étapes d’ouverture du cycle isoxazolidinique et de désulfuration. Ainsi, la (+)-sédridine (2S,8S)-104a a été synthétisée avec un rendement de 68%
au départ de 129a; l’e.e. de l’échantillon d’aminoalcool obtenu a été estimé à plus de 96% par RMN IH d’un dérivé en présence de Eu(hfc)3.
O i !/•
<^^P-Tol
OH
n 1
--- ►
4 étapes 1
° V H 129a
\ CH3
68% n
(2S,8S)-104a
% e.e. > 96%
Une séquence tout à fait analogue a permis d’accéder à la (-)-hygroline (2S,7S)-105 à partir de
133.
IV O
4 étapes 50%
N I ^
CH3
(2S,7S)-105
[a] P -49(EtOH;c = 0,4) [a] D litt. - 50(EtOH;c = 0,7)
Les isoxazolidines 129 peuvent également être converties en P-aminocétones protégées 144 par une séquence N-acylation - élimination d’Hofmann - désulfuration. Des problèmes de chimiosélec
tivité rendent nécessaire la réduction préalable du groupe sulfoxyde de 129 en sulfure. Un échantil
lon de (-)-(2S)-N-carbométhoxypelletiérine (2S)-144a de haute pureté énantiomérique (e.e. > 90%
par RMN ^H d’un dérivé en présence de Eu(hfc)3) a ainsi été obtenu.
CH3
(2S)-144a
% e.e. > 90%
Enfin, la pyrolyse du sulfoxyde 146, aisément accessible en deux étapes au départ de 129a,
permet de générer régiosélectivement le composé 159. Cette réaction ne constitue donc pas une voie
d’accès à la p-aminocétone (2S)-144a visée.
1 Le groupe sulfoxyde s’est révélé être un auxiliaire chiral de choix dans de nombreuses synthèses asymétriques. En effet, la facilité d’introduction de la fonction sulfoxyde dans beaucoup d’environ
nements chimiques, sa stabilité configurationnelle dans des conditions réactionnelles variées, sa conversion facile en différents groupes fonctionnels ainsi que son élimination aisée sont autant d’at
traits responsables de cette popularité.
Dans le cadre de notre thèse de doctorat, nous nous sommes proposé d’étudier l’application des sulfoxydes vinyliques à la synthèse stéréosélective d’alcaloïdes via une réaction de cycloaddition 1,3- dipolaire. Nous évoquerons donc, dans cette introduction, divers exemples d’utilisation de sul
foxydes a,P-insaturés comme synthons chiraux en synthèse asymétrique.
Pour constituer des auxiliaires chiraux efficaces d’un point de vue synthétique, les sulfoxydes se doivent d’être aisément accessibles sous forme énantiomériquement pure. C’est pourquoi le premier chapitre de cette introduction sera consacré à un bref rappel des méthodes générales de synthèse de sulfoxydes optiquement actifs.
1. Synthèse de sulfoxydes énantiomériquement enrichis
Les stratégies les plus efficaces pour l’obtention de sulfoxydes chiraux non racémiques sont au nombre de trois(L :
1/ la substitution nucléophile sur atome de soufre de chiralité établie 2/ l’oxydation énantiosélective de sulfures prochiraux
3/ la résolution cinétique de sulfoxydes racémiques
1.1. Substitution nucléophile sur atome de soufre de configuration établie
Cette méthode est basée sur la stéréospécificité souvent observée lors de substitutions nucléo- philes sur atome de soufre (Figure 1). Les composés soufrés utilisés comme électrophiles sont sté- réoisomériquement purs et résultent de synthèses diastéréosélectives.
Figure 1. Substitution nucléophile stéréospécifique sur atome de S
1.1.a Esters sulfiniques d’alcools chiraux
Le sulfinate résultant de la réaction entre un alcool chiral énantiomériquement pur et un chlorure d’acide sulfinique peut exister sous la forme de deux épimères (Figure 2). Selon l’alcool et les conditions utilisées, on peut générer stéréosélectivement l’un ou l’autre.
R*OH +
r1S(0)C1 ---
r
‘
or* (S)s
+
O t ,OR*
R /S.
(R)s
Figure 2
Après séparation, le diastéréoisomère majoritaire peut être converti en sulfoxydes optiquement purs par traitement avec divers organométalliques; en général, la substitution nucléophile s’effectue stéréospécifiquement avec inversion de configuration du soufre (Figure 3)(3).
r
'—s^- : C)R*
(S)s
Ri
(R)s
O OR*
R^M INV
R^M INV
R?- O
O , /
R-S-- :
Figure 3
L’alcool le plus souvent utilisé dans la formation des sulfinates est le (-)-menthol (méthode d’Andersen)(2). La sélectivité cinétique de cette réaction est faible (30-50% e.d.)(4) mais dans cer
tains cas (Ri=p-Tol), l’e.d. peut être augmenté par épimérisation des sulfinates résultants en catalyse
acide (HCl). L’épimère (S)s-H6 le moins soluble peut alors être isolé, après recristallisation,
avec un rendement de 80% (^). La faible sélectivité cinétique et l’impossibilité de séparer les alkyl-
sulfinates (Rl=alkyle) de menthyle limitent l’application de la méthode d’Andersen à la synthèse d’a-
rylsulfoxydes, en particulier de p-tolylsulfoxydes (Schéma 1). La formation de sulfinates au départ
de (+)-menthol (commercial et aussi peu coûteux que son énantiomère) permet d’avoir accès à l’autre
série d’énantiomères des sulfoxydes.
3 O
/ p-Tol—
ONa
1 ) SOCl2/benzène/0°C
2) (-)-menthol/pyridine/éther/T amb^
3) recristallisation/acétone/HCl/-20°C 80%
O
/ RM p-Toi—s^--:---•
0-(-)-menthyle (S)s-116
/ O R—s^--:
p-Tol
Schéma 1. Synthèse de p-tolylsulfoxydes par la méthode d’Andersen
Dans une approche similaire WhiteselK^) a récemment montré que toute une série d’esters sulfi- niques pouvaient être préparés à partir du (+) ou du (-)-trans-2-phénylcyclohexanol avec une sélec
tivité cinétique meilleure que celle observée pour le menthol. Les sulfinates ainsi formés présentent en outre l’avantage d’être facilement séparables par chromatographie et/ou recristallisation. L’action de réactifs de Grignard sur ces sulfinates 1 diastéréoisomériquement purs mène aux sulfoxydes cor
respondants avec d’excellents e.e.(Schéma 2). Ici aussi, les deux énantiomères de l’auxiliaire chiral étant disponibles, la méthode représente un moyen de synthèse efficace des deux antipodes de dial- kyl-, diaryl- ou alkylarylsulfoxydes.
4>
OH +
r’
s(0)C1 Et20/py (+)-trans-2-phényl
cyclohexanol
_70op 80-100%
% e.d. = 60-82%
R = p-Tol, 2-naphtyle, Me, i-Pr R^ = p-Tol,
p-((1)0)-C6H4
<t>
O O
1
(R)s-l majoritaire
R^MgBr Ether/0°C
70-76%
O
98% e.e.
Schéma 2. Synthèse de sulfoxydes par la méthode Whitesell(^)
Une voie particulièrement intéressante de synthèse des deux séries d’énantiomères de sulfoxydes au départ d’un même inducteur chiral a été récemment développée par Alcudia et al. Ces derniers ont en effet mis en évidence la possibilité de former diastéréosélectivement l’un ou l’autre épimère d’un alkyl- ou arylsulfinate de DAG (l,2:5,6-di-0-isopropylidène-a-D-glucofuranose) par le choix ap
proprié de la baseU>8). Ainsi, la condensation d’un chlorure de sulfinyle et du DAG en présence de
la base de Hünig fournit stéréosélectivement le sulfinate (S)s-2, tandis que l’utilisation de pyridine
mène à (R)s-2’. Après séparation des sulfinates épimères, la substitution nucléophile par divers
réactifs de Grignard conduit à une variété d’alkylaryl-, de dialkyl- ou de diarylsulfoxydes énantio-
mériquement purs (Schéma 3). La dernière étape s’accompagne d’une inversion de configuration du
soufre.
La rationalisation apportée par les auteurs pour la stéréosélectivité observée fait appel à la diffé
rence d’encombrement stérique des deux bases utilisées. Cette procédure est unique puisqu’elle uti
lise le DAG, peu onéreux, comme seule source de chiralité pour les deux énantiomères d’un même sulfoxyde.
1.1.b N-sulfinyloxazolidinones d’Evans
De nombreux sulfoxydes sont également accessibles par la méthode d’Evans(^) au départ des N- sulfinyloxazolidinones (S)s*3 et (R)s-4 (Schéma 4). Dans tous les cas, la sélectivité de la réac
tion de sulfmylation (directe ou par sulfénylation suivie d’oxydation) reste faible.
5
1) rt-BuLi/THF/0°C Ar.
2) ArS(0)Cl/THF/-78°C 70%
% e.d. = 34-36%
1) n-BuLi/rHF/0°C 2) R’
sS02<1)/THF/-78°C
77-86%
3) mCPBA/CH2Cl2/-20°C 72-96%
% e.d. = 16-42%
O P ^ (S)s-3 majoritaire (R)s-4
majoritaire
R^MgBr THF/-78°c’
86-91%
+ (S)s-3
R^MgBr THF/-78°C
78-92%
R^
O /
% e.e. = 97-99%
O
2
^
1R—S---R*
Ar = C6H5, p-Tol R* = Me, r-Bu, C
ôH
sR^ = Me, Et, i-Pr, r-Bu, Bn, C6H5, «-Bu, n-CgHn
% e.e. = 90-100%
Schéma 4. Synthèse de sulfoxydes selon Evans(^) l.l.c Sulfites cycliques chiraux
Certains auteurs ont développé des stratégies basées sur l’utilisation d’un groupe sulfinyle chiral porteur de deux nucléofuges différents. Les deux groupes du sulfoxyde visé sont alors introduits successivement par déplacement nucléophile par des réactifs organométalliques.
Ainsi, le sulfite cyclique chiral trans 6 dérivé du (S)-lactate d’éthyle est cristallin et réagit régiosé- lectivement avec des réactifs de Grignard pour donner le sulfinate 7 ou 8 (Schéma 5)G0). La régio
sélectivité du processus est grande et dépend fortement de la taille du nucléophile utilisé. Une se
conde substitution nucléophile sur les sulfinates séparés mène alors stéréospécifiquement aux sul
foxydes correspondants énantiomériquement purs. Chaque étape s’effectue avec inversion de confi
guration du soufre. Si et sont de même taille, on constate que la modification de l’ordre d’addition RiM, R^M sur le sulfite 6 permet d’obtenir, au choix, l’un ou l’autre énantiomère du sulfoxyde correspondant. Par contre, si Ri et R^ sont de tailles différentes, on générera régiosélec- tivement tantôt (S)s-7, tantôt (R)s-8 et le même antipode du sulfoxyde sera obtenu quel que soit l’ordre d’addition. Dans ce cas, les deux séries d’énantiomères sont accessibles au départ du (S)- lactate d’éthyle ou du (R)-lactate d’isobutyle (commerciaux). Cette stratégie développée par Kagan constitue une méthode simple et générale de synthèse d’alkylaryl-, de dialkyl- ou de diarylsul- foxydes. Une approche similaire basée sur l’utilisation d’éphédrine comme auxiliaire chiral a été dé
veloppée par Benson et Snyder(l 1).
H»
CfiHsMgBrH.I /([) SOCh/NEta
>—COOEt ---► }---\ ---
T
HO
(S)-lactate d'Et
HO OH
% e.d. = 80%
r
' = t-Bu, Mes
H.
(+VO R—S.
R"^ = Me, n-Bu, vinyle, Bn, CgHs, etc.
M = MgX ou Li
(R)s-8 CH2Cl2/-40°C
70<%
/ ' o«
6 majoritaire
0^(+),0 S.
t tQ .
O R—S"-R^
1 jséparation j
q2)R^M
---^ R'-S- . Ether/T amb. ^2
100% K
Schéma 5. Synthèse de sulfoxydes au départ d’un sulfite chiraK^O) 1.2. Oxydation énantiosélective de sulfures prochiraux
L’oxydation asymétrique de sulfures prochiraux en présence de catalyseur chiral énantiomérique- ment pur représente une voie attrayante dans la mesure où elle permet d’éviter la séparation (souvent fastidieuse et difficilement transposable à grande échelle) de sulfinates (ou dérivés apparentés) diasté- réoisomères. Deux grandes catégories se distinguent selon la nature du catalyseur utilisé: l’oxydation chimique et l’oxydation enzymatique.
1.2. a Oxydation chimique
Le réactif d’époxydation asymétrique de Sharpless (Ti(0/-Pr)4 / DET) en présence de quantités contrôlées d’eau permet d’oxyder énantiosélectivement de nombreux alkylarylsulfures. Les condi
tions optimales développées par Kagan mettent enjeu des quantités stoechiométriques de Ti(Oi-Pr)4 / (+)-DET / H2O (1:2:1), les oxydants de choix étant l’hydroperoxyde de r-butyle et l’hydroperoxyde de cuményle(l2) L’énantiosélectivité de la réaction semble liée à l’encombrement stérique et, dans une moindre mesure, à des facteurs stéréoélectroniques. Pour procéder avec de bons e.e., l’oxyda
tion doit nécessairement mettre en jeu des sulfures portant un groupe aromatique (ou alcynyle) et un
groupe alkyle peu volumineux. Typiquement, cette procédure s’applique à la synthèse d’arylmé-
thylsulfoxydes (Schéma 6).
7 Ti(0/-Pr)4/(+)-DET/H20 O
1 : 2:1 /
R^OOH
CH2Cl2/-20°C (R)s
R^=p-Tol, o-(MeO)-C5H4, P-CI-C6H4, n-CgHj7, 1-hexynyle
r
2 = t-Bu : 70-95%, % e.e. = 53-89%
R^ = C6H5C(CH3)2 : 71-97%, % e.e. = 80-96%________________
Schéma 6. Oxydation asymétrique de sulfures par le réactif de Sharpless(^2)
Une procédure analogue d’oxydation asymétrique de sulfures portant des groupes de tailles très différentes a été développée par Davis (Schéma 7). Les oxydants utilisés 9 et 10 sont des oxaziri- dines dérivées de l’acide (+)-10-camphresulfonique03) et du (-t-)-camphre(^4) respectivement (Figure 4).
Figure 4. Oxaziridines chirales de Davis
Les procédures développées par Kagan et Davis permettent donc d’obtenir facilement les deux sé
ries d’énantiomères (au départ de (+) ou (-)-DET pour Kagan et de (-I-) ou (-)-camphre pour Davis) de nombreux alkylarylsulfoxydes.
O
• •
9 ou 10 CCl4/20°C
45-95%
(S)s 9 : R^ = p-Tol, 9-anthryle, Bn
R^ = Me, n-Bu % e.e. = 21-74%
10 : R^ = p-Tol, p-(MeO)-CgH4, C5H5, 2-naphtyle, 9-anthryle, 1-hexynyle R^ = Me, vinyle, CH2C02Me, CH2CN, n-CgH^ % e.e. = 15-95%
Schéma 7. Oxydation asymétrique de sulfures selon Davis(^3,l4)
1.2. b Oxydation enzymatique
L’oxydation enzymatique ne constitue pas une voie d’accès générale à des sulfoxydes chiraux de haute pureté énantiomérique; toutefois, certains substrats permettent d’obtenir d’excellents résultats.
L’oxydation d’arylméthylsulfures prochiraux à l’aide de chloroperoxydase, en présence d’hydroper
oxyde de r-butyle comme oxydant stoechiométrique, procède avec une énantiosélectivité variable(l5) ( Schéma 8). Les meilleurs résultats sont obtenus pour des groupements aromatiques p-substitués.
Chloroperoxydase
§ __________________
H3C<
r' r-Bu00H/H20 4°C pH 5
7-100%
% e.e. = 19-92%
= p-Tol, o-Tol, P-CI-C5H4, P-NO2-C6H4, CgHs, n-Bu, Bn
Schéma 8. Oxydation enzymatique de sulfures^^^) 1.3. Résolution cinétique de sulfoxydes racémiques
Les sulfoxydes chiraux optiquement actifs sont également accessibles par résolution cinétique du composé racémique correspondant.
Le traitement d’arylméthylsulfoxydes racémiques par Ti(0/-Pr)4 en présence de (R)-binaphtol et d’hydroperoxyde de r-butyle permet d’oxyder sélectivement l’énantiomère (S)s en sulfone(l6) (Schéma 9). Comme pour l’oxydation asymétrique des sulfures par le réactif de Sharpless, la pré
sence d’eau dans le milieu s’avère nécessaire pour l’obtention de bons e.e..
O
Ti(0/-Pr)4/(R)-binaphtol
--- ► H
3C—
r-Bu00H/H20 CCI4/T amb.
_______________________________ (K)s Ar = p-Tol, p-Br-C6H4, CgHg \ 24-26%
% e.e.> 99%
Schéma 9. Résolution cinétique d’arylméthylsulfoxydes(l^)
D’autre part, l’hydrolyse énantiosélective de (±)-sulfinylalcanoates catalysée par une lipase (Pseudomonas KIO) a été réalisée par Burgess(l^) (Schéma 10). Dans ce procédé, l’ester méthy- lique et l’acide correspondant sont tous deux isolés avec d’excellents e.e.. Cette approche constitue une méthode d’accès simple (pas de séparation par chromatographie), peu onéreuse et applicable à
H3C^^ ’Ar
/ O
S-..; + Me-S02‘Ar
"\r O
/
h
3(^S"-:
R^
(R)s
grande échelle aux sulfmylalcanoates énantiomériquement enrichis. Rappelons que ces derniers sont des synthons chiraux largement exploités en synthèse asymétrique(18,19)_
9
Pseudomonas KIO
H20/toluène pH7,5 25°C
n = 1 ou 2 ^ 30-49%
% e.e.>95%
17-38%
% e.e. = 63- >95%
Schéma 10. Résolution cinétique de sulfoxydes selon Burgess(l^) 1.4. Conclusion
Les quelques voies de synthèse de sulfoxydes énantiomériquement enrichis détaillées plus haut mettent donc en évidence la facilité d’accès à ce type de synthons chiraux. La plupart des sulfoxydes chiraux utilisés en synthèse asymétrique sont obtenus par l’une ou l’autre des méthodes exposées; en particulier, les composés a,[3-insaturés décrits au chapitre suivant sont tous aisément accessibles par ces stratégies.
2. Les sulfoxydes a,(3-insaturés en synthèse asymétrique
O
*
\ R
Figure 5
Les sulfoxydes vinyliques et acétyléniques présentent une liaison multiple C-C légèrement élec
trodéficiente qui les rend susceptibles de réagir de diverses manières (Figure 5). Ainsi, si leurs ho
mologues saturés sont essentiellement utilisés pour la formation stéréocontrôlée de lien C-C via des carbanions stabilisés en a du groupe sulfinyle(l^’l^-20), les sulfoxydes a,P-insaturés sont des syn
thons chiraux de choix dans des réactions aussi variées que l’addition de Michael de nucléophiles, les réactions péricycliques (Diels-Aider, cycloaddition 1,3-dipolaire, réaction ène)(2l), etc.
2.1. Addition de Michael sur sulfoxydes a.p-insaturés
L’addition 1,4 de nucléophiles constitue certainement le domaine le plus exploité de l’application des sulfoxydes a,P-insaturés en synthèse asymétrique. Notamment, les équipes de Posner et Pyne ont mis au point la synthèse de nombreuses substances naturelles basée sur cette approche.
O
/
■K
R
Dans ce chapitre, nous ferons une distinction entre nucléophiles hétéroatomiques et carbonés, le comportement de ces deux types de réactifs vis-à-vis des sulfoxydes a,|3-insaturés différant légère
ment.
2.La Addition d’organométalliques
Le premier exemple d’addition stéréosélective 1,4 d’un organométallique sur un sulfoxyde viny
lique a été rapporté par Tsuchihashi en 1973(22). L’addition de l’énolate sodique du malonate de dié- thyle (NaDEM) sur le (+)-(R)s-(E)-P-styryl-p-tolylsulfoxyde (E)-33 procède avec une induction asymétrique moyenne en faveur du diastéréoisomère 11 (Schéma 11, Tableau 1). La désulfuration de ce dernier fournit le diester éthylique de l’acide (R)-phényléthylmalonique.
O
(E)-33
MDEM solvant reflux
O EtOOC 12 Ni Raney W2
EtOH
(R)-phényléthylmalonate de diéthyle
ite
EtOOC—f ^ COOEt
Schéma 11. Addition de malonate de diéthyle sur sulfoxyde vinylique
Les résultats consignés dans le tableau 1 permettent de constater qu’il y a inversion de la diasté
réosélectivité de l’addition de Michael lorsque l’on passe du système NaDEM/EtOH au malonate li- thié dans le THF (Réactions 1 et 3).
Tableau 1. Addition de Michael de malonate de diéthyle sur le (-t-)-(R)s-(E)-P-styryl-p-tolylsul- foxyde (E)-33
Réaction M+ Solvant Rdt (%) 11/12 Réf.
1 Na+ EtOH 82 80: 20 22
2 Na+ THF 65 36; 64 23
3 Li+ THF 60 22:78 23
L’énolate dérivé du malonate est le seul exemple décrit d’addition 1,4 d’un réactif organométal
lique carboné sur un sulfoxyde vinylique non substitué en a. En effet, lors de l’addition d’autres
organométalliques, la première réaction qui a lieu est l’a-métallation. Comme illustré dans le
schéma 12, l’addition de diméthylcuprate sur le (E)-l-octénylphénylsulfoxyde conduit, non pas à
l’adduit de Michael attendu, mais à l’anion vinylique 13 qui peut être piégé par un électrophile(^4) Les applications de cette réaction d’a-métallation en synthèse stéréosélective seront développées dans la section suivante (cf. § 2.2.).
11
O Mc2CuLi
n-C6Hi3 M 13
n-C6Hi3
S-^
CH
3O
Schéma 12. a-métallation de sulfoxydes vinyliques(24)
Pour procéder à l’addition de nucléophiles fortement basiques sur la double liaison des sulfoxydes vinyliques, cette dernière se doit d’être activée. Se basant sur cette idée, Posner a développé une nouvelle gamme de sulfoxydes insaturés portant en a un groupe carbonyle ou carboxyle. De cette manière, on élimine la possibilité de déprotonation en a tout en augmentant le caractère électrophile de la double liaison C-C(24).
Les meilleures stéréosélectivités sont obtenues en travaillant sur des systèmes cycliques(25).
Ainsi, le sulfoxyde (S)s*14 dérivé de la cyclopenténone réagit avec Viodure de méthylmagnésium avec une haute induction asymétrique (Schéma 13). La désulfuration du mélange des diastéréoiso- mères à l’aide d’aluminium amalgamé suivie du traitement par la 2,4-dinitrophénylhydrazine permet d’obtenir l’hydrazone (S)-15 énantiomériquement enrichie. Des résultats analogues sont obtenus en utilisant des nucléophiles de type R2Mg(26).
p-Tol 1) MeMgI/rHF/-78°C
2 )
3) A1-Hg 4) DNP
76%
(S)s-14 % e.e. = 72%
Ar = 2,4-(N02)2C6H3 \
(S)-15
Schéma 13
D’une manière tout à fait remarquable, le chlorure de méthylmagnésium s’additionne sur le même
substrat pour donner, avec une stéréosélectivité totale, l’énantiomère (R)-15 (Schéma 14)(26).
^NHAr 1) MeMgCl/THF/-78°C ^
2) H+
3) Al-Hg 4) DNP
93%
(S)s-14 % e.e. >98% (R)-15 Ar = 2,4-(N02)2C6H3
O O
Schéma 14
Posner et ses collaborateurs ont également constaté que l’addition préalable de bromure de zinc à la 2-(p-tolylsulfinyl)cycIopent-2-ène-l-one (S)s-14 mène stéréosélectivement à l’énantiomère (R)- 15’, quel que soit le nucléophile utilisé (Tableau 2).
Tableau 2. Addition de nucléophiles sur le synthon de Posner en présence de ZnBr2
Réaction Nu-M Rdt (%) % e.e. Réf.
1 MeMgI 100 87 24
2 r-BuMgCl 98 86 25
3 VinylMgBr 75 98,7 25
4 (t)MgCl 70 92 25
Comme on le voit, la stéréosélectivité de la réaction d’addition de Michael sur des sulfoxydes vi
nyliques dépend fortement du contre-cation (cf. résultats de Tsuchihashi Tableau 1) et de l’addition préalable ou non d’un acide de Lewis.
Au vu de ces résultats, Kahn et Hehre ont développé un modèle permettant de rationaliser la sté
réosélectivité de l’addition de Michael sur des sulfinyléthènes en l’absence d’acide de Lewis supplé
mentaire. L’étude théorique (calculs ab initia 3-21G*//3-21G* et 6-31G*//3-21G*) de la conforma
tion du méthylvinylsulfoxyde ainsi que du méthyl-(Z)-propénylsulfoxyde a montré que les confor-
mères les plus stables de ces deux composés sont ceux représentés dans la figure
13
R V
O y
16-A
CH
3R ;s(+)
•/
'16-B
Figure 6. Conformations des sulfoxydes vinyliques d’après Kahn et Hehre(27)
La conformation 16-A, dans laquelle une délocalisation des électrons entre le lien n C-C et le lien S-0 est possible, est plus stable que 16-B. L’addition d’un nucléophile sur ces conformères est modélisée par l’approche d’un anion hydrure “nu” vers la double liaison C-C. Il apparaît que, dans ce cas, la sélectivité diastéréofaciale cinétique est dictée entièrement par des facteurs électrostatiques:
l’attaque se fait préférentiellement du côté du groupe méthyle (stériquement défavorable), en anti par rapport aux groupes riches en électrons que sont le doublet non liant du S (conformère 16-A) et l’oxygène du groupe sulfinyle (conformère 16-B). Ces attaques sont représentées par les flèches a de la figure 7. Dans la mesure où la conformation 16-A est prédominante, les auteurs en concluent que la formation du diastéréoisomère 17 sera favorisée aux dépens de celle de 18.
Nu'
1
O CH
316-A Nu-
Nu'
16-B Nu
Figure 7. Stéréosélectivité des additions de Michael sur sulfinyléthènes(27)
L’étude théorique menée ne tient pas compte d’un contre-cation quelconque: les auteurs proposent
donc qu’elle serve de modèle à l’addition de nucléophiles dits “libres” sur les sulfoxydes viny-
liques(28). Les nucléophiles “libres” de type A seront ceux de type non ionique (amines, ...) ou de
type ionique mais tout à fait séparés de leur contre-cation (par complexation par un éther-couronne
par exemple). Par opposition, les nucléophiles de type B et C sont “associés” à un contre-cation, le site électrophile étant tantôt inaccessible (type B), tantôt accessible (type C) (Figure 8).
Figure 8. Classification des nucléophiles selon Kahn et Hehre(28)
Pour diminuer la répulsion électrostatique, les nucléophiles A et B s’additionnent sur 16-A en anti par rapport à la paire d’électrons non liante du S (attaque stériquement défavorable). Les nucléo
philes C présentent quant à eux un site électrophile capable de se complexer avec la paire non liante du S; ces réactifs s’additionnent donc sur 16-A ou sur 16-B en syn par rapport aux groupes ba
siques (attaque stériquement favorable) (flèches b à la figure 7).
Le modèle présenté par Kahn et Hehre permet d’expliquer la différence de stéréosélectivité obser
vée par Tsuchihashi entre le NaDEM (type B) et le LiDEM (type C) (cf. Tableau 1).
Si l’on se rapporte aux travaux de Posner (cf. Schémas 13 et 14), tous les nucléophiles employés sont de type C c-à-d qu’ils approchent du sulfoxyde, dans sa conformation la plus stable, en anti par rapport au groupe p-tolyle et en syn par rapport à la paire non liante du soufre. En l’absence d’acide de Lewis (si le nucléophile = MeMgI ou R2Mg sans sel de Mg), le conformère prépondérant du synthon (S)s-14 est représenté par la forme 14-A, analogue à 16-A (Figure 9).
(S)s-14-A
Nu' type C
NuM = RMgI, R2Mg \
O
Nu' (S)-15’
Figure 9. Addition de Michael sur le synthon de Posner sans acide de Lewis
En présence d’acide de Lewis (R2Mg/ZnBr2, MeMgCl, ...), la forme chélatée 14-B plus réac
tive apparaît; l’addition du nucléophile de type C en syn par rapport à la paire non liante du S mène
alors majoritairement au dérivé (R)-15’ (Figure 10).
15 L’addition de Michael stéréosélective d’organométalliques sur les 2-sulfinylcycloalcénones et les sulfinylalcénolides correspondants a largement été exploitée par Posner pour la synthèse de sub
stances naturelles; la (+)-a-cuparénone(29)^ la (-)-podorhizone(25)^ l’éther méthylique de la (-1-)- oestrone(30)^ la (-)-(3-vétivone(3l) ont, entre autres, été synthétisés de manière hautement stéréosé
lective par cette voie.
O' 'o
(S)s-14-B
Nu' type C
NuM = RMgI/ZnBrj,
RMgCl, R2CuLi, MeTi(0/-Pr)3 R2Mg/ZnBr2, LiAlMe4
O
(R)-15'
Figure 10. Addition de Michael sur le synthon de Posner chélaté
Nous illustrerons brièvement la synthèse de l’éther méthylique de la (+)-oestrone 24 et de l’éther monométhylique du (+)-oestradiol 25 (Schéma 15). Cette approche est basée sur l’addition de l’éno- late 19 sur le synthon de Posner (S)s-14. L’énolate a,a-disubstitué 19, de par son encombre
ment stérique ne peut réagir qu’avec la forme chélatée 14-B (cf. Figure 10), plus électrophile que 14-A. L’adduit de Michael résultant est soumis à des étapes successives d’oxydation, de débroma
tion, d’épimérisation en C8 et de méthylation pour mener à 21. L’énolate de Cu résultant du clivage réductif du groupe sulfonyle de 21 par Me2CuLi est allylé par le bromure de diméthylallyle.
L’ozonolyse réductrice de 22 suivie d’un couplage de McMurry mène au composé 23, précurseur direct de l’éther méthylique de la (+)-oestrone 24. La réduction de ce dernier par NaBH4 fournit l’éther monométhylique du (+)-oestradiol avec un e.e. de 97,3%.
On observe, dans ce cas, que le groupe sulfinyle non seulement sert d’inducteur chiral lors de la première étape, mais qu’après oxydation en sulfonyle il permet également de contrôler la régiosélec
tivité de la méthylation de 20 et de l’allylation de 21.
OLi O O
P-T0ISO2 O
MeO
19
1) Michael/THF/-78°C 2) mCPBA/CH2Cl2 3) TiCl3/H20 MeO
1S)«-14 4)Zn/NH4Cl A** 20
% e.e. >91-94%
25
Schéma 15. Synthèse de l’éther monométhylique du (-h)-oestradiol(30) 2.1.b Addition de nucléophiles hétéroatomiques
Même si un exemple d’addition d’alcoolate sur sulfoxyde vinylique est décrit dans la littéra- ture(32)^ les nucléophiles hétéroatomiques utilisés pour l’addition 1,4 sur sulfinyléthènes sont pour la plupart azotés.
Dès 1971, l’addition stéréosélective de pipéridine sur le (-)-(R)s-(Z)-propényl-p-tolylsulfoxyde était connue pour procéder avec une haute induction asymétrique (Schéma 16)(33,34)
Dans la classification de Kahn et Hehre, la pipéridine peut être considérée comme un nucléophile de type A (cf. Figure 8) et les prédictions du modèle de ces auteurs sont en accord avec la stéréosé
lectivité observée(2^).
17
I
H MeOH
100 %
% e.d. = 74%
Schéma 16
L’addition intramoléculaire d’amines sur double liaison activée par un groupe sulfinyle chiral est
la réaction utilisée par Pyne pour la synthèse énantiosélective d’alcaloïdes tels que la (R)-(+)-camé-
gine(35), présentant un squelette tétrahydroisoquinoléine, la (R)-(+)-canadine(36) et la (-)-séda-
mine(3^). Nous détaillerons ici l’élaboration de ce dernier, alcaloïde pipéridinique isolé de Sedum
Les Cù-aminovinylsulfoxydes (E)-26 et (Z)-26 sont obtenus au départ du l-aminopentan-5-ol au terme de plusieurs étapes de protection, N-méthylation, oxydation en aldéhyde et réaction d’Homer- Wittig. Après séparation des isomères E et Z, la cyclisation s’effectue par hydrolyse de l’amide- addition intramoléculaire de Michael. La stéréosélectivité de cette dernière dépend de l’isomère géo
métrique utilisé. La synthèse se poursuit par l’addition du carbanion résultant de la déprotonation de 28 sur le benzaldéhyde à basse température. Le diastéréoisomère majoritaire 29 est alors aisément converti en la (-)-sédamine 30 via deux étapes de réduction en sulfure et de désulfuration à l’aide de nickel de Raney.
La stéréosélectivité de la cyclisation par addition de Michael peut être rationalisée dans le cadre du modèle proposé par Kahn et Hehre (Figure 11). L’ion amidure incipient résultant de l’addition de HOH sur la fonction amide peut s’additionner sur les conformères (E)-31A ou (Z)-31A en anti par rapport à la paire non liante du soufre (électroniquement favorable) ou sur les conformères (E)-31B ou (Z)-31B en anti par rapport au groupe phényle (stériquement favorable). L’inversion du rapport 27 / 28 observée lors de la cyclisation de (E)-26 par rapport à (Z)-26 correspond donc à une même sélectivité diastéréofaciale du processus pour les deux isomères géométriques.
électronique
__________► 27 stérique
(E)-31-A
électronique
__________► 28 stérique
(E)-31-B
Figure 11
Pour clore ce chapitre, mentionnons l’existence d’additions 1,4 d’amines sur des sulfoxydes
acétyléniques. Dans ce cas, la réaction ne génère pas de centre stéréogénique mais un P-aminovinyl-
sulfoxyde dont la cyclisation en milieu acide constitue l’étape stéréosélective. Le procédé est illustré
dans le schéma 18 pour la synthèse de la (R)-(+)-camégine(3^).
19
/ O .C----•
V * Ar
MeO
MeO NH2
CHCI3 T amb.
Schéma 18. Synthèse de la (+)-camégine par Chan et Lee(38)
2.2. Réaction des carbanions en a de sulfoxydes vinyliques
Comme nous l’avons déjà mentionné plus haut (cf. § 2.1.a), la première réaction entre un réactif organométallique (organocuprate par exemple) et un sulfoxyde a,P-éthylénique est un processus acide-base dans lequel un carbanion est formé en a du groupe sulfinyle (Figure 12).
RM Ar
32 32’
Figure 12
Le sulfoxyde a-métallé 32 est susceptible de réagir avec des électrophiles divers et variés, no
tamment des aldéhydes. Dans ce cas, l’addition de 32 sur le groupe carbonyle génère un centre sté- réogénique avec un certain degré de stéréocontrôle.
La réaction d’a-lithiovinylsulfoxydes sur des aldéhydes a été largement étudiée par Fawcett et
al(39). De cette étude, il ressort que la diastéréosélectivité de la réaction est faible et est non affectée
par la géométrie du groupe vinylique (Schéma 19). En effet, la même sélectivité est obtenue que
l’on parte de (Z)-33, (E)-33 ou du mélange des deux; ce résultat suggère l’instabilité configura-
tionnelle de l’entité a-lithiée 32’ (Figure 12).
1) LDA/THF -78°C 2) RCHO
3) NH4C1/H20 43-71%
O P-T01---S. t 9^
V R
R = Me, Et, j-Pr : % e.d. = 10-32%
R = f-Bu : % e.d. = 70%
O
Majoritaire
Schéma 19
Bien qu’en général la barrière d’inversion des anions vinyliques soit suffisamment grande (25- 35 kcal/mol) pour empêcher l’isomérisation E-Z, il est connu que la présence de capteurs abaisse sensiblement la valeur de Dans une expérience de contrôle, Fawcett a en effet constaté l’isomérisation totale du (-)-(R)s-(Z)-P-styryl-p-tolylsulfoxyde (Z)-33 en son isomère géométrique (E)-33 par traitement par le LDA à basse température (Schéma 20). Un comportement analogue avait déjà été observé par Posner(24).
O
<t) (Z)-33
1) LDA/THF -78°C 2) NH4CI/H2O
O
(E)-33 Schéma 20
Dans l’état de transition modèle proposé par Fawcett (Figure 13), Fanion vinylique s’approche de l’aldéhyde dans une géométrie de type pseudo-chaise. Le contre-cation (Li+) est lié à l’oxygène du groupe sulfinyle, en accord avec des exemples analogues^*^^). Le groupe R de l’aldéhyde se place en position pseudo-équatoriale, tandis que le groupe aromatique du sulfoxyde est en position pseudo
axiale de manière à éviter une interaction A^’^ défavorable avec Ha.
Figure 13. Etat de transition modèle pour l’addition d’anion vinylique sur un aldéhyde
21 Même si sa sélectivité est faible, ce processus s’est révélé particulièrement efficace pour la syn
thèse d’alcools propargyliques énantiomériquement purs. Dans cette approche développée par Toru(42), le sulfoxyde silylé (E)-34 est engagé dans une réaction d’a-métallation-addition peu sté- réosélective sur un aldéhyde (Schéma 21). Après séparation des diastéréoisomères, une étape de P- élimination des groupes p-tolylsulfinyle et triméthylsilyle en milieu basique donne accès aux alcools propargyliques 37. De son côté, l’élimination thermique d’acide p-toluènesulfénique mène aux al
cools propargyliques silylés 38. La présence du groupe triméthylsilyle permet de faciliter les réac
tions d’élimination tout en assurant un bon contrôle de la régiochimie de ces dernières.
(E)-34
1)LDA/THF -100°C 2) RCHO/THF
-100°C 71-93%
R = Me, i-Pr, n-C5Hji, r-Bu : 35 > 36 % e.d. = 36-52%
R = C^Hg : 35 < 36 % e.d. = 10%
NaH/THF
0°C <•
OH 37 R
% e.e. > 99%
Me3Si-
I
