ARTICLE ORIGINAL /ORIGINAL ARTICLE
Présentation épidémiologique, clinique, biologique et pronostique du myélome multiple à Casablanca (Maroc)
Epidemiological, Clinical, Biological, and Prognostic Presentation of Multiple Myeloma in Casablanca (Morocco)
N. Gaougaou · L. Bahri · A. Quessar · S. Benchekroun · J. El Bakkouri · M. Riyad · H. Fellah
Reçu le 22 octobre 2013 ; accepté le 12 décembre 2013
© Springer-Verlag France 2014
Résumé Le but de notre étude est de décrire les particularités épidémiologiques, cliniques, biologiques et pronostiques du myélome multiple (MM). Il s
’agit d
’une étude prospective descriptive, portant sur 51 patients, sur une durée d
’une année (septembre 2011 à septembre 2012). Certaines de nos don- nées rejoignent celles de la littérature, à savoir le sex-ratio (1,68), les anomalies radiologiques (55 %), l
’anémie (84,3 %), l
’insuffisance rénale (52 %), ou encore le stade selon la clas- sification pronostique de Salmon et Durie (76 %, stade III).
D
’autres, au contraire, sont différentes : nos patients sont plus jeunes (59,5 ans), la leucopénie (18 %) et la thrombopénie (22 %) sont plus fréquentes, la vitesse de sédimentation est plus souvent accélérée (94,6 %), un pic monoclonal est plus fréquemment observé à l
’électrophorèse des protéines séri- ques, et l
’immunofixation révèle plus d
’IgG que d
’IgA et de chaines légères libres. Enfin, un cas de MM biclonal associant les isotypes (IgG + IgA) a été diagnostiqué.
Mots clés Myélome multiple · Épidémiologie · Clinique · Biologie · Pronostic
Abstract The aim of our study is to describe the epidemio- logical, clinical, biological, and prognostic peculiarities of multiple myeloma (MM). This is a prospective descriptive
study of 51 patients during one year (September 2011 to September 2012). Some of our data are consistent with those of the literature, namely the sex ratio (1.68), radiological abnormalities (55%), anemia (84.3%), renal failure (52%), or stage according to the prognostic classification of Salmon and Durie (76% stage III). Others are different: our patients are younger (59.5 years), leucopenia (18%) and thrombocy- topenia (22%) are more frequent, the sedimentation speed is more often accelerated (94.6%), a monoclonal peak is more frequently observed in electrophoresis of serum protein, and immunofixation revealed more IgG than IgA and free light chains. Finally, one case of MM with biclonal gammapathy involving isotypes (IgG + IgA) was diagnosed.
Keywords Multiple myeloma · Epidemiology · Clinic · Biology · Prognosis
Introduction
Le myélome multiple (MM) est caractérisé par une prolifé- ration monoclonale maligne des plasmocytes au niveau de la moelle osseuse [1]. C
’est une maladie relativement rare [2].
Cette affection atteint préférentiellement les sujets âgés de plus de 40 ans, avec un pic de fréquence entre 63 et 70 ans [3
–6]. L
’accumulation des cellules malignes se traduit clini- quement par des douleurs osseuses révélatrices le plus sou- vent, ainsi que par un syndrome d
’insuffisance médullaire, qui touche la lignée érythroïde en premier lieu [7]. Sur le plan immunologique, le MM se traduit par la sécrétion d
’une immunoglobuline (Ig) monoclonale, et par un déficit immu- nitaire secondaire [8]. Le diagnostic associe une plasmocy- tose médullaire excessive et une Ig monoclonale sérique et/
ou urinaire à titre significatif [1]. Le but de notre étude est de décrire les particularités épidémiologiques, cliniques, biolo- giques et pronostiques d
’une série de 51 patients atteints de MM, colligés au service d
’hématologie et oncologie pédia- trique de l
’hôpital 20-Août à Casablanca.
N. Gaougaou (*) · L. Bahri · J. El Bakkouri · H. Fellah Laboratoire d’immunologie, faculté de médecine et de pharmacie, 19, rue Tarik-Bnou-Ziad, BP 20000, Casablanca, Maroc e-mail : gaougaounabil@hotmail.com
A. Quessar · S. Benchekroun
Service d’hématologie et oncologie pédiatrique, hôpital 20-Août, 6, rue Lahssen-Elaarjoun, quartier des Hôpitaux, BP 20360, Casablanca, Maroc
M. Riyad
Formation doctorale en immunologie,
CEDoc des sciences de la santé, faculté de médecine et de pharmacie, 19, rue Tarik-Bnou-Ziad,
BP 20000, Casablanca, Maroc DOI 10.1007/s12558-014-0315-4
Patients et méthodes
Nous avons réalisé une étude prospective descriptive sur une période d
’une année (septembre 2011 à septembre 2012) por- tant sur 51 patients hospitalisés pour MM, au service d
’héma- tologie et oncologie pédiatrique de l
’hôpital 20-Août de Casa- blanca. Les patients ont bénéficié d
’un examen radiologique et d
’un bilan biologique (parfois histologique) à visée diag- nostique et pronostique. Ce dernier comprend un hémo- gramme, une vitesse de sédimentation (VS), un myélogramme et/ou une biopsie ostéomédullaire (BOM), un dosage de la protidémie et de l
’albuminémie, une électrophorèse des pro- téines sériques (EPS), une immunofixation (IF), un dosage pondéral des Ig, un dosage des chaînes légères libres sériques (CLLs) par néphélémétrie sur l
’analyseur MININEPHE- plus
™, la recherche d
’une protéinurie de 24 heures et de Bence Jones (BJ), ainsi qu
’un dosage sérique de la créatinine, de la calcémie, de la lacticodéshydrogénase (LDH), de la bêta- 2-microglobuline (
β2
μ) et de la protéine C réactive (CRP).
Résultats
Données épidémiologiques
Dans notre étude, nous avons analysé les bilans des 51 patients.
Le sex-ratio est de 1,68, l
’âge moyen est de 59,5 ± 9 ans, avec des extrêmes allant de 38 à 80 ans. La répartition des patients selon l
’âge est représentée sur la Figure 1.
Bilan radiologique
Le bilan radiologique a montré des lésions ostéolytiques dif- fuses dans 55 % des cas, de multiples lacunes osseuses dans
28 % des cas, moins de trois lésions osseuses dans 4 % des cas, 13 % des patients ne présentaient aucune lésion.
Données hématologiques
Une anémie (taux d
’hémoglobine [Hb] < 12 g/dl chez la femme et Hb < 13 g/dl chez l
’homme) est notée chez 84,3 % des patients. Elle est sévère (Hb < 8,5 g/dl) chez 40 % des patients.
La leucopénie (globules blancs < 4 000 éléments/mm
3) est retrouvée dans 18 % des cas, alors que la thrombopénie (pla- quettes < 150 000 éléments/mm
3) est présente dans 22 % des cas. Chez 37 patients, la VS est accélérée dans 94,6 % des cas.
Le myélogramme a été réalisé chez 47 patients et a révélé la présence de plus de 10 % de plasmocytes dystrophiques dans 87 % des cas. La BOM a été faite chez deux patients : elle a montré une infiltration massive par les plasmocytes évoquant un MM dans un cas et s
’est révélée normale pour la seconde.
Un patient a présenté une tumeur du sinus maxillaire : l
’étude immunohistochimique est en faveur d
’un plasmocy- tome solitaire entrant dans le cadre d
’un MM. Enfin, une patiente a présenté une prolifération plasmocytaire à locali- sation mammaire, entrant également dans le cadre d
’un MM.
Données immunochimiques
Une hyperprotidémie est notée chez 63 % des patients, et l
’EPS a montré un pic monoclonal dans 82 % des cas : un pic
γ, un pic
βet un pic
α2 dans respectivement 69, 28 et 3 % des cas. Une hypogammaglobulinémie est notée dans 6 % des cas. En ce qui concerne l
’IF des protéines sériques, nous avons retrouvé des IgG dans 56 % des cas, des IgA dans 20 % des cas, des CLL dans 20 % des cas, un cas de
Fig. 1 Répartition des patients en fonction de l’âge (n= 51)
biclonalité associant les isotypes (IgG + IgA) et l
’absence d
’Ig monoclonale dans un autre cas. Les différents profils obtenus ont été représentés sur les Figures 2 et 3. La réparti- tion des différents isotypes des Ig à l
’IF chez les 51 patients est représentée dans le Tableau 1.
Le dosage pondéral des Ig effectué chez 47 patients mon- tre que le taux des IgG est élevé dans 32 % des cas, et le taux des IgA dans 34 % des cas.
Le dosage des CLLs a été réalisé chez 45 patients. Il mon- tre une chaîne
κmonoclonale dans 56 % des cas, et une chaîne
λdans 42 % des cas. Le rapport
κ/
λest anormal dans 93 % des cas. La protéinurie des 24 heures est positive dans 90,6 % des cas. La protéine de BJ a été recherchée chez 32 patients : elle est absente dans 34,4 % des cas, présente de type
κdans 40,6 % des cas, et de type
λdans 25 % des cas.
Bilan métabolique
Une calcémie élevée (> 115 mg/l) est notée chez 20 % des patients (soit 9/45).
Chez 48 patients, une insuffisance rénale chronique est notée dans 52 % des cas. Les résultats sont détaillés dans le Tableau 2.
Scores pronostiques
Une hypoalbuminémie a été notée chez 49 % des patients.
La CRP est dosée chez 44 patients : elle est augmentée (
≥6 mg/l) dans 77 % des cas. Chez 35 patients (32 %), le taux de LDH est élevé (
≥300 UI/l). La
β2
μest augmentée (> 2,5 mg/l) dans 86 % des cas. Enfin, la classification
Fig. 2 Profils retrouvés à l’électrophorèse des protéines sériques et à l’immunofixation sérique dans notre échantillon : un pic monoclonal
pronostique de Salmon et Durie a pu être appliquée à 49 patients. Ainsi, 8 % d
’entre eux sont au stade I, 16 % sont au stade II et 76 % sont au stade III (dont 69 % sont au stade IIIA et 31 % au stade IIIB).
Concernant le score de l
’International Staging System (ISS) basé sur les taux de la
β2
μet de l
’albuminémie [10], 22 % des patients sont au stade I, alors que 43 % sont au stade II et 35 % sont au stade III. L
’analyse cytogénétique
n
’a été prise en considération puisqu
’elle n
’a pas été réalisée systématiquement.
Discussion
En Europe et aux États-Unis, l
’incidence du MM est de
3 pour 100 000 habitants [11] ; cette incidence augmente
Fig. 3 Profils retrouvés à l’électrophorèse des protéines sériques et à l’immunofixation sérique dans notre échantillon. A. Présence d’im- munoglobuline monoclonale de type IgG kappa. B. Présence d’immunoglobuline monoclonale de type IgA kappa. C. Présence d’immu- noglobuline monoclonale à chaîne légère de type kappa. D. Présence d’immunoglobuline monoclonale de type IgG kappa et de type IgA lambda (profil biclonal)avec l
’âge [12]. Les patients de notre série sont plus jeunes : l
’âge moyen est de 59,5 ± 9 ans, avec des extrêmes allant de 38 à 80 ans. Plusieurs auteurs rapportent également une prédominance masculine, avec un sex-ratio (H/F) allant de 1,1 à 1,7 [2,8,11,13].
Sur le plan radiologique, la déminéralisation osseuse dif- fuse et les images multilacunaires représentent les aspects les plus fréquemment mentionnés dans plusieurs études [6,8] ; la nôtre rapporte 55 et 28 % des cas respectivement.
Concernant les paramètres biologiques, l
’anémie consti- tue la manifestation hématologique la plus fréquente : elle est retrouvée dans 55 à 86 % des cas [8,14]. Nos résultats (84,3 % d
’anémie) rejoignent ceux de la littérature. L
’anémie résulte surtout de l
’insuffisance médullaire due à l
’infiltra- tion par les cellules plasmocytaires malignes, de l
’hémodilu- tion liée à l
’hyperprotéinémie, ainsi que de la diminution de l
’érythropoïétine secondaire à l
’insuffisance rénale [15].
L
’anémie aurait pour certains auteurs une valeur pronostique péjorative [8,11]. La leucopénie et la thrombopénie, bien que rares (8
–10 %), reflètent une importante masse tumorale et aggravent de ce fait le pronostic [8,15,16] ; dans notre série, ces cytopénies sont plus fréquentes (18 et 22 % respective- ment). Dans la plupart des études, la VS est accélérée dans 73 à 85 % des cas [8,17] ; ce taux peut atteindre 92 % dans la série de Chkir et al. [8]. Dans notre étude, ce taux est encore plus élevé, atteignant 94,6 %. Ce phénomène est lié à la présence d
’une protéine monoclonale. Dans les cas de MM non sécrétant ou à chaînes légères, ou quand la protéine monoclonale se comporte comme une cryoglobuline qui pré- cipite à basse température, la VS peut être normale [13].
Le myélogramme est un élément clé pour le diagnostic du MM. Il objective une plasmocytose médullaire (> 30 %) dans 57 % des cas [8]. L
’infiltration plasmocytaire est anor- male quantitativement mais aussi qualitativement [1]. Le consensus IMWG 2009 (International Myeloma Working Group) a établi des critères permettant de distinguer le MM symptomatique (avec une plasmocytose médullaire > 10 %, la présence d
’une atteinte organique pouvant être attribuée à la prolifération et la présence d
’une protéine monoclonale dans le sérum ou les urines), le MM asymptomatique et les gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS) [1]. Dans notre série, 87 % des cas avaient une infiltration médullaire supérieure à 10 % par des plasmocy- tes de signes dystrophiques.
La BOM est un examen moins performant [8]. Elle a été réalisée chez deux patients de notre série. Elle a objectivé une infiltration massive par les plasmocytes évoquant un MM dans un cas.
Dans la série de Bouatay et al. [2], l
’EPS a montré un pic monoclonal dans 75,9 % des cas : 65,8 % dans la zone des
γ-globulines, 19,5 % dans la zone des
β-globulines et 14,6 % dans la zone des
α2-globulines. Les taux étaient plus élevés dans notre étude, puisque nous avons noté un pic monoclonal dans 82 % des cas : un pic
γdans 69 % des cas, un pic
βdans 28 % des cas, un pic
α2 dans 3 % des cas, et une hypogammaglobulinémie dans 6 % des cas. Tou- tefois, l
’EPS peut être normale en cas de MM à chaînes légè- res ou non sécrétant. Dans notre série, elle est normale dans 12 % des cas, ce qui témoigne du manque de sensibilité de l
’EPS dans la détection des gammapathies monoclonales.
Cela justifie l
’intérêt de compléter l
’EPS par une IF des pro- téines sériques qui permet de déterminer l
’isotype de la
Tableau 1 Répartition des isotypes des immunoglobulinesà l’IF des protéines sériques chez les patients atteints de MM (n= 51).
Isotypes Nombre Fréquence
(%)
IgG 29 56
IgG kappa 17 58,6
IgG lambda 12 41,4
IgA 10 20
IgA kappa 9 90
IgA lambda 1 10
CLL 10 20
CLL kappa 5 50
CLL lambda 5 50
Biclonale (IgG + IgA) 1 2
Absence d’Ig monoclonale 1a 2
Total 51 100
Ig : immunoglobuline ; CLL : chaîne légère libre.
aMyélome multiple à chaînes légères libres révélé par le dosage des chaînes légères libres sériques (Freelite™).
Tableau 2 Classification des patients selon le degré de l’insuf- fisance rénale évalué par le débit de la filtration glomérulaire (DFG) [n= 48].
Degré de l’insuffisance rénale (DFG en ml/
min) [8]
Nombre Fréquence (%)
Stade I (≥90) 11 23
Stade II (60–89) 12 25
Stade III (30–59) 15 31
Stade IV (15–29) 5 10,5
Stade V (< 15) 5 10,5
Total 48 100
La maladie rénale chronique se définit par un DFG < 60 ml/min par 1,73 m2(qu’il y est ou pas des marqueurs d’une atteinte rénale) ou encore par l’existence de marqueurs d’une atteinte rénale. La diminution du DFG et les marqueurs d’une atteinte rénale doivent exister depuis au moins trois mois [9].
protéine monoclonale [18,19], et par le dosage des CLL séri- ques qui a une bonne spécificité et sensibilité pour la détec- tion des Ig monoclonales à faibles concentrations, en parti- culier dans le cas des MM à chaînes légères [20,21]. Certains auteurs rapportent une fréquence croissante des cas de MM à chaînes légères, à IgA, puis à IgG, indépendamment de l
’âge [8,22]. Notre étude a montré une fréquence égale entre les MM à chaînes légères, d
’une part, et à IgA, d
’autre part (20 %), avec une prédominance des IgG (56 %). En outre, la biclonalité, qui est un caractère rare chez les patients à MM [23,24], n
’a été révélée que dans un seul cas, associant les isotypes (IgG + IgA). Enfin, un cas de MM à CLL non détecté ni par l
’EPS ni par l
’IF a été révélé par le dosage des CLL sériques (Freelite
™).
L
’hypercalcémie ne revêt pas de valeur pronostique [25,26]. Dans notre série, elle est retrouvée dans 20 % des cas.
L
’insuffisance rénale peut mettre en jeu le pronostic vital.
Elle est notée dans 47 à 84 % des cas par Chkir et al. [8] ; nos résultats (52 %) sont proches de ces valeurs.
La classification de Salmon et Durie apprécie la masse tumorale en fonction de la cotation des lésions osseuses et du taux des composants monoclonaux [2]. Dans la majorité des séries, le stade III est le plus fréquent, retrouvé dans 50 à 96,5 % des cas [8,17,27]. Nos résultats rejoignent ceux de la littérature. Néanmoins, la prédominance du stade III chez nos patients au moment du diagnostic pourrait être expliquée par le retard de consultation ou de diagnostic.
Le taux sérique de la
β2
μest le reflet de la masse tumorale et de l
’insuffisance rénale, alors que la CRP reflète le taux d
’IL6 [28,29]. Ces deux paramètres représentent des facteurs pronostiques indépendants. Leurs taux sont corrélés à la sur- vie des patients dans le MM [19,29]. Dans notre série, la
β2
μest augmentée dans 86 % des cas, et la CRP dans 77 % des cas. Le consensus de l
’IMWG (2009) définit les éléments pronostiques qu
’il faudrait analyser quand le diagnostic du MM est posé. Ainsi, l
’évaluation du pronostic devrait com- porter le taux de la
β2
μet de l
’albuminémie afin de définir le score selon la classification pronostique de l
’ISS, ainsi que l
’analyse cytogénétique des plasmocytes par la technique FISH (
fluorescent in situ hybridization) [1,19]. Selon l
’ISS, 22 % de nos patients sont classés au stade I, tandis que 43 % d
’entre eux sont classés au stade II, et 35 % au stade III.
L
’analyse cytogénétique n
’a pas été prise en considération puisqu
’elle n
’a pas été réalisée systématiquement.
Conclusion
Dans notre série, les patients sont relativement jeunes, ce qui laisse présager une meilleure efficacité et une meilleure tolé- rance du traitement. Bien que de présentation hétérogène, le diagnostic du MM est bien codifié et donc aisé ; cependant la difficulté réside dans la prise en charge des patients. En effet,
la majorité d
’entre eux sont classés au stade III selon la clas- sification de Salmon et Durie. Cela souligne l
’intérêt de déve- lopper des moyens de diagnostic précoces et d
’étendre l
’utili- sation de la technique « FISH » pour l
’analyse cytogénétique, afin de compléter l
’évaluation pronostique des patients.
Conflit d
’intérêt : N. Gaougaou, L. Bahri, A. Quessar, S. Benchekroun, J. El Bakkouri, M. Riyad et H. Fellah déclarent ne pas avoir de conflit d
’intérêt.
Références
1. Manier S, Leleu X (2011) Myélome multiple : diagnostic clinique et perspective de traitement. Recommandations de l’Internatio- nal Myeloma Working Group (IMWG). Immunoanal Biol Spec 26:125–36
2. Bouatay A, Hizem S, Ben Youssef Y, et al (2013) Myélome mul- tiple : aspect clinique, diagnostic biologique et pronostic. Immu- noanal Biol Spec 28:30–5
3. Facon T, Yacoub-Agha I, Leleu X (2003) Myélome multiple.
EMC hématologie 13-014-E-10:15p
4. Rajkumar SV, Kyle RA (2013) Diagnosis and treatment of multi- ple myeloma. In: Neoplastic diseases of the blood. 5th ed. Sprin- ger, New York, USA, pp 637–63
5. Chombart B, Lemoussu LG, Eschard JP, et al (2005) Factors use- ful for predicting survival of myeloma patients in everyday prac- tice. A 10-year study of 148 patients older than 55 years. Joint Bone Spine 72:544–9
6. Ndiaye FSD, Pouye A, Fall S, et al (2011) Présentation clinique du myélome multiple à Dakar (Sénégal) : à propos de 71 observa- tions. J Afr Cancer 3:8–11
7. Lodé L, Wuillème S, Avet-Loiseau H (2005) Facteurs pronostiques biologiques dans le myélome multiple. Hématologie 11:346–50 8. Chkir S, Ezzeddine M, Baklouti S (2010) Le myélome multiple :
à propos de 25 cas. Ann Gerontol 3:41–4
9. Dussol B (2011) Différents stades de l’insuffisance rénale chro- nique : recommandations. Immunoanal Biol Spec 26:55–9 10. Greipp RP, Miguel JS, Durie BGM, et al (2005) International Sta-
ging System for Multiple Myeloma. J Clin Oncol 23:3412–20 11. Hurez D (1993) Épidémiologie des gammapathies monoclonales.
Rev Prat 43:3
12. Wisløff F, Andersen P, Andersson TR, et al (1991) Has the inci- dence of multiple myeloma in old age been underestimated? The myeloma project of health region I in Norway. I. Eur J Haematol 47:333–7
13. Raab MA, Podar K, Breitkreutz I, et al (2009) Multiple myeloma.
Lancet 374:324–39
14. Maigre M, Colombat P, Marousseau J (1993) Les nouveaux trai- tements du myélome multiple. Sem Hop 69:209–16
15. Bladé J, Rosinol L (2005) Renal hematologic and infectious com- plications in multiple myeloma. Best Pract Res Clin Haematol 18:635–52
16. Peest D, Coldeweg R, Deicher H, et al (1993) Prognostic value of clinical, laboratory, and histological characteristics in multiple myeloma: improved definition of risk groups. Eur J Cancer 29A:978–83
17. Makni H, Gargouri J, Frikha M, Fakhfakh F (1994) Analyse cytologique et immunochimique de 40 cas de myélome multiple.
Tunis Med 72:707–12
18. Bartl R, Frisch B (1995) Diagnostic morphology in myeloma multiple. Curr Diagn Pathol 2:222–35
19. Harousseau JL (2010) Ten years of improvement in the manage- ment of multiple myeloma: 2000–2010. Clin Lymphoma Mye- loma Leuk 10:424–42
20. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, et al (2009). International Mye- loma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 23:215–24 21. Tosi P, Tomassetti S, Merli A, Polli V (2013) Serum free light-
chain assay for the detection and monitoring of multiple mye- loma and related conditions. Ther Adv Hematol 4:37–41 22. Aucouturier P, Preudhomme JL (1993) Diagnostic biologique des
immunoglobulines monoclonales. Rev Prat 43:285–8
23. Kyle RA, Robinson RA, Katzmann JA (1981) The clinical aspects of biclonal gammopathies. Review of 57 cases. Am J Med 71:999–1008
24. Kriangkum J, Motz SN, Debes Marun CS, et al (2013) Frequent occurrence of highly expanded but unrelated B-cell clones in patients with multiple myeloma. PLoS One 8:e64927
25. Ben Abid H, Meddeb BH, Hafsia R, et al (2000) Survie à long terme et facteurs pronostiques du myélome multiple traité par chimiothérapie conventionnelle. À propos de 109 cas. Tunis Med 78:705–12
26. Diem H, Lamerz R (1993) Pronostic factors in multiple myeloma, role of β2-microglobulin and thymidine kinase. Clin Invest 71:918–23
27. Pertuiset E (1992) Survie à long terme et facteurs pronostiques du myélome multiple stades II–III traité par chimiothérapie conven- tionnelle. Ann Med Interne 143:516–24
28. Chombart B, Gagneux-Lemoussu L, Eschard JP, et al (2005) Fac- teurs pronostiques du myélome utilisables en pratique courante : suivi sur dix ans de 148 malades âgés de plus de 55 ans. Rev Rhum 72:1299–305
29. Bataille R, Boccadoro M, Klein B, et al (1992) C reactive protein and serum beta-2-microglobulin produce a simple and powerful myeloma staging system. Blood 80:733–7
