Réponse Immunitaire

(1)

Réponse Immunitaire

Pr Mourad ARIBI, PhD, Dr. Hab., UD Ther Immunol

Laboratoire de Biologie Moléculaire Appliquée et d’Immunologie

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Objectifs de la Conférence

• Exposer les différents acteurs impliqués dans

la réponse immune

• Comprendre les mécanismes de la réponse immune

Partie I. Dynamique de la Réponse Immune.

Pr Mourad Aribi 2

(3)

Plan

I. Historique

II. Acteurs de l’Immunité: Molécules, Cellules et Organes III. Diversité du répertoire B et T

IV. La réponse immune: Le système immunitaire en action – La Mémoire immunitaire

V. Système immunitaire et pathologie

Pr Mourad Aribi 3

(4)

II. Acteurs de l’Immunité: Molécules, Cellules et Organes III. Immunité Innée (TLR)

IV. Diversité du répertoire B et T

V. La réponse immune: Le système immunitaire en action – La Mémoire immunitaire

VI. Système immunitaire et pathologie

Pr Mourad Aribi 4

(5)

Figure 1-1

CHARLES

JENNER

1796

(6)

(7)

(8)

Bruce BEUTLER

Ralph STEINMAN

Pr Mourad Aribi 8

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II. Acteurs de l’Immunité: Molécules, Cellules et Organes

III. Immunité Innée (TLR)

IV. Diversité du répertoire B et T

V. La réponse immune: Le système immunitaire en action – La Mémoire immunitaire

VI. Système immunitaire et pathologie

(10)

En jaune les organes lymphoïdes primaires, en bleu les organes lymphoïdes secondaires

ganglion

appendice

Capillaires lymphatiques Moelle osseuse

Canal thoracique

Plaques de Peyer

Rate

Pr Mourad Aribi 10

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(13)

- REACTION IMMEDIATE

- ABSENCE DE MEMOIRE

- CONSERVATION PHYLOGENETIQUE

DROSOPHILE / PLANTES / MAMMIFERES

-

CHEZ LES MAMMIFERES

1 ^ère LIGNE DE DEFENSE CONTRE LES INFECTIONS

(14)

- Les barrières naturelles :

la peau, les muqueuses, l’épithélium, cellules ciliées, le mucus

- Les agents anti-bactériens naturels ^:

enzymes (lysozyme, etc.), défensines, surfactant, lactoferrine (LF, glycoprotéine de la famille des transferrines qui se lie au fer et a des effets bactériostatiques et bactéricides),

etc.

- Le système du complément :

voie alterne & voie des lectines, opsonisation, chimiotactisme

- Les cellules phagocytaires ^: macrophages, neutrophiles, mastocytes

- Les cellules Natural Killer ^: perforine

- Les cytokines : IFNa et cytokines pro-inflammatoires

fièvre ; accroissement de l’activité microbicide des cellules phagocytaires ; augmentation de l’hématopoïèse ; recrutement local des leucocytes

Pr Mourad Aribi 14

(15)

Figure 1-4

Phenotype M1: proinflammatoire

Phenotype M2: immunomodulation et remodelage tissulaire Phenotype M3: régule l'immunité des muqueuses et l'homéostasie dans le tractus gastro-intestinal

(16)

Figure 1-4

Cellules NK: 0.15-0.4 (7.18)

non T (CD3-) non B (CD19- CD56+, CD16+)

Pr Mourad Aribi 16

(17)

Figure 1-4

(18)

Figure 1-4

Pr Mourad Aribi 18

(19)

(20)

Figure 1-4

Cellules Natural Killer et immunité innée Des tueurs pas si naturels que cela

Aujourd’hui on sait non seulement comment les cellules NK sont contrôlées mais aussi comment elles contrôlent à leur tour d’autres agents du système immunitaire. L’histoire des NK est pourtant loin d’être terminée. En

pénétrant l’intimité du prédateur, Eric Vivier et son équipe viennent de découvrir que ces tueurs naturels ne semblent ne pas tuer aussi

naturellement qu'on le pensait initialement.

Chef d'équipe

Eric VIVIER, DVM, PhD, PU-PH

Membre de l'Académie Nationale de Médecine Membre de l'Institut Universitaire de France Vice-Président du Comité 13 de la LNCC

Conseiller Scientifique de l'Institut Hématologie-Immunologie-Pneumologie (INSERM) Membre du Comité d'Experts du European Research Council Starting Grant

Pr Mourad Aribi 20

(21)

Figure 1-4

Cellules NKT: 0,2 % environ des lymphocytes T du sang périphérique

• Groupe hétérogène de lymphocytes T.

• Marqueurs de lymphocytes T et de lymphocytes NK.

• La plupart de ces cellules reconnaissent la molécule non-polymorphique CD1d, une molécule analogue aux protéines du complexe majeur d’histocompatibilité de classe un, qui est une molécule présentatrice des antigènes lipidiques et glycolipidiques.

• Capables de produire de l’IFN-gamma, l’IL-4, et le GM-CSF, ainsi que de nombreuses cytokines et chimiokines (comme l‘IL-2 et le TNF.

• Expriment un TCR alpha/beta et le CD3, mais également des marqueurs moléculaires typiquement associes aux cellules NK, comme NK1.1 (chez la souris).

• Se différencient des cellules T αβ en ce que leur TCR possède une diversité très réduite, et ne reconnaît pas des complexes CMH/peptides, mais des lipides et glycolipides présente par la molécule CD1d, un membre de la famille de molécules présentatrices d’antigènes CD1. Les NKT contiennent des cellules NK1.1+ et NK1.1-, de même que des cellules CD4+, CD4-, CD8+ et CD8-. Les NKT partagent également des caractéristiques de cellules NK, comme les marqueurs CD16 et CD56 (chez l’homme), et la production de granzyme.

(22)

Figure 1-4

Cellules B1

• Sont des cellules d'une sous-classe de cellules B impliquées dans la réponse immunitaire humorale. Ils ne font pas partie du système immunitaire adaptatif, car ils n'ont pas de mémoire; néanmoins, ils effectuent un grand de rôles comparables des cellules B, à savoir: - production d'anticorps contre des antigènes qui ont suscité leur production, - action comme cellules présentatrices d'antigène (CPA).

• La plupart des cellules B-1 ne se développent pas en cellules B mémoires.

• Janvier 2011: mise en évidence chez l’homme du profil CD20+ CD27+ CD43+ CD70- CD5 +/ou CD5 –

• CD5- CD72 pourrait être impliqué dans la médiation des interactions cellules B-B.

• Chez la souris , les cellules B-1 peuvent être subdivisés en sous-types B-1a (CD5+) et B-1b (CD5-) .

• Récemment, il a été indiqué que les cellules B1a comme sont les précurseurs des anticorps sériques naturels.

Rôle dans les réponses immunes

• Les cellules B-1 expriment IgM en plus grande quantité que les IgG et ses récepteurs présentent une polyspécificité (donc faible affinité pour des antigènes différents). Ces immunoglobulines polyspécifiques ont souvent une préférence pour d'autres immunoglobulines , les antigènes du soi et des polysaccharides bactériens courants.

• Sont présentes en faible nombre dans les ganglions lymphatiques et la rate, et sont trouvés principalement dans les cavités péritonéales et pleurales.

• Elles produisent principalement de la diversité par recombinaison recombinatoire.

• Elles s'auto-renouvèlent et sécrètent spontanément des anticorps sériques IgM et IgG3. Ces anticorps sériques naturels jouent un rôle précoce important dans la réponse immunitaire à de nombreuses bactéries et les virus , mais nécessitent la fixation du complément pour la clairance de l'antigène efficace .

Pr Mourad Aribi 22

(23)

Cellules T gamma-delta

• Sont généralement beaucoup moins fréquentes que les cellules Tαβ, mais sont plus abondantes dans la muqueuse de l'intestin, dans une population de lymphocytes appelés lymphocytes intra- épithéliaux (LIE).

• Les molécules antigéniques qui activent les cellules T γδ sont encore largement inconnus.

• Ne semblent pas exiger de traitement de l'antigène et le molécules de CMH.

• (sauf pour certaines qui reconnaissent les molécules du CMH de classe Ib).

• Sont soupçonnés d'avoir un rôle important dans la reconnaissance des antigènes lipidiques.

• Ils sont de nature invariable et peuvent être déclenchées par certains signaux de danger et d’urgence, tels que les protéines de choc thermique (HSP).

Plaquettes

Les plaquettes sanguines exercent – outre leurs fonctions hémostatiques – des effets pro-inflammatoires (sécrétions de cytokines et de chimiokines ainsi que des produits apparentés).

Expression des molécules de détection des signaux de danger biologique, en particulier de la famille des Toll-like receptors.

Les plaquettes (bien que anucléées et dépourvues d’ADN nucléaire), possèdent une machinerie cellulaire qui leur permet une signalisation intracellulaire et la production de transcrits d’ARN pour des cytokines.

Elles expriment à leur surface des variants moléculaires de structures engagées dans l’hémostase (les antigènes HPA), mais aussi d’antigènes HLA de classe I dont la fonction est à ce jour incomprise ; ces variants sont dans un certain nombre de cas immunogènes.

(Pour revue, Garraud O et Cognasse F. Immunologie plaquettaire et réponse immune. Transfusion sanguine et Biologie 2009; 16: 106-17.)

AUTRES CELLULES Cellules EPTAg Cellules endothéliales Neutrophiles T CD3+

Érythrocytes (récemment impliquées)

(24)

Figure 1-4

Pr Mourad Aribi 24

(25)

SYSTEME IMMUNITAIRE ADAPTATIF

Réponse Humorale Réponse Cellulaire

CPA

Lymphocytes T TcR

Lymphocytes B BcR

Récepteur membranaire Liaison monovalente

Reconnaît un complexe CMH-peptide 1974 Doherty et Zinkernagel (Prix Nobel en 1996) Premières études sur le TCR 1980

(26)

Figure 1-3 part 2 of 4

Thymus

Développement cellulaire

Pr Mourad Aribi 26

(27)

Vue d’ensemble de l’hématopoïèse

(28)

28

Sites de lymphopoïèse B, T

Pr Mourad Aribi

(29)

Figure 1-3 part 2 of 4

Développement des lymphocytes T

(30)

Partie I. Dynamique de la Réponse Immune. 30 Pr Mourad Aribi

(31)

naïfs effecteurs mémoires

(32)

Maturation des lymphocytes B : Séquences des réarrangements

D’après Kindt et coll, Immunologie, cours de Janis Kuby, 2008

Pr Mourad Aribi 32

(33)

• Sélection négative : contrôle des LB autoréactifs (possession de structures de reconnaissance de composants du soi )

– Délétion clonale (stimulation des récepteurs par des Ag multivalents)

– Inactivation fonctionnelle (interaction de faible affinité)

• Sélection positive : Lymphocytes B-1 présents dans les aires lymphoïdes de la cavité péritonéale CD5+, CD23+ :

reconnaissance d’auto-antigènes glucidiques

(34)

Figure 1-3 part 2 of 4 Circulation des lymphocytes

Pr Mourad Aribi 34

(35)

II. Acteurs de l’Immunité: Molécules, Cellules et Organes III. Immunité Innée (TLR)

IV. Diversité du répertoire B et T

V. La réponse immune: Le système immunitaire en action – La Mémoire immunitaire

VI. Système immunitaire et pathologie

(36)

- Chez la drosophile : 10 TLR - Chez les plantes : 2 TLR

- Chez les vertébrés : 10 TLR (+ grande diversité dû aux hétérodimères)

- TLR11 n’est pas présent chez l ’homme et TLR10 n ’est pas présent chez la souris

- Il existe un polymorphisme de TLR4, TLR5 et IRAK4 possiblement associé à certaines maladies.

Pr Mourad Aribi 36

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(38)

- Famille de récepteurs transmembranaires, exprimés à la membrane ou en intracellulaires (TLR-3, TLR-7, TLR-9)

- Reconnait les PAMPs à la surface des pathogènes

- Chaque TLRs peut reconnaitre un ou plusieurs ligands.

- Certains TLRs requièrent des protéines accéssoires pour leurs fonctions

Pr Mourad Aribi 38

(39)

(40)

NF-kB

Leucine-rich proteins: TLRs

(D’abord identifiés chez la drosophile)

Proinflammatory cytokines IFN type I and Chemokines Costimulatory molecules

DC maturation & migration

Central role in tolerance vs immunity TLRs

Pr Mourad Aribi 40

(41)

. Production de cytokines pro-inflammatoires et IFN de type I (1ere ligne de défense anti-virale)

. Production de chimiokines

. Expression de molécules de costimulation (CD80, CD86…)

. Production de médiateurs qui détruisent directement les pathogènes (NO intracellulaire et défensine via TLR2)

. Favorise la maturation des cellules dendritiques.

(42)

Récepteurs

Distribution

Reconnaissance

Différence soi/non soi Délai d’action

Réponse

PRRs : Fixés dans le génome Pas de réarrangement

Gènes segmentés Recombinaison Non-clonale

Identique pour toutes les cellules de même nature

Clonale

Motifs conservés (PAMPs) (LPS, LTA, mannose)

Détails de la structure moléculaire

Parfaite Imparfaite

Immédiat 3-5 jours

Molécules de costimulation Chimiokines et cytokines

Expansion clonale IL-2, IL-4, IFNg

Innée Adaptative

Mémoire

non oui (+ rapide et efficace)

Pr Mourad Aribi 42

(43)

II. Acteurs de l’Immunité: Molécules, Cellules et Organes III. Immunité Innée (TLR)

IV. Diversité du répertoire B et T

V. La réponse immune: Le système immunitaire en action – La Mémoire immunitaire

VI. Système immunitaire et pathologie

(44)

LYMPHOCYTES T EST GENEREE PAR UN MECANISME DE REARRANGEMENT GENIQUE

Pr Mourad Aribi 44

(45)

(46)

Activation-induced deminase (AID) is necessary for somatic hypermutation and class switch recombination. AID targets single-stranded DNA.

Replication protein A (RPA) stabilizes the single-stranded DNA produced during transcription to allow AID activity.

RPA

Pr Mourad Aribi 46

(47)

II. Acteurs de l’Immunité: Molécules, Cellules et Organes III. Immunité Innée (TLR)

IV. Diversité du répertoire B et T

V. La réponse immune: Le système immunitaire en action – La Mémoire immunitaire

VI. Système immunitaire et pathologie

(48)

RECONNAISSANCE DES MOLECULES (ANTIGENES) DE L’ENVIRONNEMENT OU DU SOI

Pr Mourad Aribi 48

(49)

- Caractérisée par sa grande spécificité vis-à-vis de l’antigène facilitée par un répertoire de LB et de LT très important

- Acquisition d’une mémoire immunitaire

- Mise en place nécessite plusieurs jours.

(50)

. SONT DES MOLECULES D’UNE CERTAINE TAILLE (> 1 000 Da) QUI PEUVENT ETRE :

• DES PROTEINES

• DES POLYSACCHARIDES

• DES LIPIDES COUPLES A DES PROTEINES

• DES ACIDES NUCLEIQUES

. SONT RECONNUS PAR DIFFERENTES CELLULES OU RECEPTEURS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Pr Mourad Aribi 50

(51)

 Epitopes séquentiels

Peptides présentés par les molécules du CMH sur des cellules

présentatrices d’Ag

(52)

Lymphocytes B Ag

Ig membranaire Ig sécrétée

Pr Mourad Aribi 52

(53)

antigénique reconnu par

l’anticorps

(54)

Fra gme nt Fc

Se lie à l’antigène

Se lie aux récepteurs Fc

chaines lourdes et deux chaines légères ainsi que d’un fragment Fab’2 et d’un fragment Fc.

Pr Mourad Aribi 54

(55)

(56)

La Lettre du Cancérologue

COMMENT ? Ac. monoclonaux

IMC-C225 ABX-EGF MDX-447 h-R3 …

Inhibiteurs des tyrosines kinases

ZD1839 OSI-774 CI-1O33 …

POURQUOI ? Surexpression de l’EGF-r

• dans de nombreux types tumoraux (poumon, prostate, tête et cou, estomac, sein, côlon, gliome…)

Surexpression associée

• Au potentiel invasif

• Au potentiel métastatique

• À la résistance à la chimiothérapie

• À la résistance à l’hormonothérapie

• À un mauvais pronostic

ASCO 2001 - d’après Baselga J (Integrated symposium I.)

Le ciblage des récepteurs à l’EGF (EGF-r)

TK

R R

Ligand

La Lettre du Cancérologue

COMMENT ? Ac. monoclonaux

IMC-C225 ABX-EGF MDX-447 h-R3 …

Inhibiteurs des tyrosines kinases

ZD1839 OSI-774 CI-1O33 …

POURQUOI ? Surexpression de l’EGF-r

• dans de nombreux types tumoraux (poumon, prostate, tête et cou, estomac, sein, côlon, gliome…)

Surexpression associée

• Au potentiel invasif

• Au potentiel métastatique

• À la résistance à la chimiothérapie

• À la résistance à l’hormonothérapie

• À un mauvais pronostic

ASCO 2001 - d’après Baselga J (Integrated symposium I.)

Le ciblage des récepteurs à l’EGF (EGF-r)

TK

R R

Ligand

EGFR1

Les Ac en thérapeutique :

anti-EGFR1 : Cetuximab (Erbitux®) , panitumumab (vectibix)

anti-angiogéniques : (bevacizumab, Avastin®) ….)

• Cancer du colon :

• Cancer du sein :

anti-Her2/neu : (Herceptin)

• Leucémie aigüe myéloide : Gemtuzumab ^(CD33); LLC : Alemtuzumab ^(CD53)

Ciblage thérapeutique sur la cellule tumorale Ciblage thérapeutique sur la cellule tumorale

La majorité des Anticorps développés vis-à-vis de cibles antigéniques membranaires sont des IgG1 car demi-vie longue , capables d’activer le complément et de lyser leurs cibles via un mécanisme d’ADCC

• Lymphomes folliculaires, LLC :

anti-CD20 : ^Rituximab

Pr Mourad Aribi 56

(57)

(58)

Figure 1-4

Pr Mourad Aribi 58

(59)

(60)

60

TCR (T cell receptor)

Récepteur membranaire Liaison monovalente

Reconnaît un complexe CMH-peptide 1974 Doherty et Zinkernagel (Prix Nobel en 1996) Premières études sur le TCR 1980

Pr Mourad Aribi

(61)

TCR (T cell receptor)

Structure du TCR

Il existe deux types de TCR

-a : présent sur la majorité des lymphocytes T

-g : présent sur une sous-population minoritaire (0,5%) Le TCR (10

⁵

par lymphocyte) est constitué

-d’une unité de reconnaissance a

-d’une unité de transduction du signal : CD3

(62)

62 Va V

Ca C

Site de fixation de l’antigène

Chaîne  Chaîne a

Région variable

Région constante

Région Transmembranaire Région hypervariable

Queue cytoplasmique Pont disulfure

CHO

CHO CHO

CHO

Les chaînes a et 

- constituent l’unité de reconnaissance du TCR

- chaque chaîne a 2 domaines (V et C); structure en domaines proche des Ig, (membres de la superfamilles des Ig)

- s’associent pour former un hétérodimère grâce à des ponts disulfures - leur diversité structurale est due à des recombinaisons somatiques

3 CDR

Pr Mourad Aribi

(63)

Va V

Ca C

Site de fixation de l’antigène

Chaîne  Chaîne a

Région variable

Région constante

Région Transmembranaire Région hypervariable

Pont disulfure

CHO

CHO CHO

CHO

Les chaînes a et 

- constituent l’unité de reconnaissance du TCR

- chaque chaîne a 2 domaines (V et C); structure en domaines proche des Ig, (membres de la superfamilles des Ig)

- s’associent pour former un hétérodimère grâce à des ponts disulfures - leur diversité structurale est due à des recombinaisons somatiques

3 CDR

(64)

Le complexe CD3

- est nécessaire à l’expression du TCR (et l’inverse est vrai)

- n’influence pas l’interaction avec l’Ag mais constitue l’unité de transduction du signal du TcR

1

2

3 Fixation de l’Ag

Activation du CD3

Transduction intracellulaire du signal d’activation

Le complexe TCR = 4 dimères

-TCR (1 dimère, alpha,beta ou gamma, delta)

-CD3 (3 dimères constitués à partir de 5 chaînes invariantes => complexe CD3 (gamma, delta, epsilon, zéta, êta)

ITAM : motifs permettant

l’activation des récepteurs par une TYR

(« immunoreceptor tyrosine-based activation motif »)

séquence canonique des ITAM : YXX[L/V]X

_7-11

YXX[L/V]

Pr Mourad Aribi 64

(65)

activation de nombreuses voies Ex :

MAP kinases NF-kB

NF-AT

(66)

Les co-récepteurs CD4 et CD8

- ont permis de subdiviser les populations immunitaires en helper et cytotoxique - ont une structure différente (domaines, mono-dimères)

- interagissent avec des domaines proximaux conservés du CMH I et II

- renforcent la liaison entre le lymphocyte T et la cellule présentant l’antigène (affinité du TCR pour le CMH/peptide X100 si CD4 présent)

TT cell

AAPV

APC

Pr Mourad Aribi 66

(67)

Rôle dans la transduction du signal Les co-récepteurs CD4 et CD8

permettent le recrutement à la membrane de la protéine kinase p56 Lck.

(68)

Figure 1-4

Pr Mourad Aribi 68

(69)

Figure 1-4

Interaction lymphocyte T/pCMH

(70)

Figure 1-4

Pr Mourad Aribi 70

(71)

Induction de la réponse T CD4+

(72)

ROLE MAJEUR DANS LA REGULATION DE LA REPONSE IMMUNITAIRE

Pr Mourad Aribi 72

(73)

In the absence of CD4 ⁺ T cells during priming, primary CD8 ⁺ T cell

(74)

T follicular helper (T _FH )

CXCR5

B cell follicles

Regulatory T cell

Foxp3 CCR4 CCR8

Tr1 IL-10

CD4 ⁺ subsets defined by cytokine polarization

CCR6

⁺

CXCR3

⁺

T cells = TH17 or T cells producing IFNg and IL-17

Pr Mourad Aribi 74

(75)

(76)

Suppressive T cells

CD4+CD25+Foxp3+

Regulatory T cells

Tumor

T cells B cells

Ac

Regulatory T cells in cancer (Badoual et al 2006)

Pr Mourad Aribi 76

(77)

(78)

Induction de la réponse T CD8+

Pr Mourad Aribi 78

(79)

Induction de la réponse T

(80)

Induction de la réponse B

ANTIGÈNES THYMO-DÉPENDANTS ET THYMO-INDÉPENDANTS

Ces réponses B peuvent être instaurées même chez des individus déficients en cellules T : on parle d’antigènes thymoindépendants.

La plupart du temps cependant, nous sommes confrontés à des antigènes thymo-dépendant. Dans ce cas, la présence de lymphocytes T CD4 est requise. Dans ce cas, les lymphocytes B qui ont reconnu l’antigène par l’intermédiaire du BCR se mettent à exprimer la molécule CD40 ainsi que le CMH de classe II associé à des peptides provenant de la dégradation de l’antigène internalisé. Ces complexes peptide CMH de classe II pourront être reconnus par un lymphocyte T CD4+.

L’ACTIVATION DES CELLULES T CD4+ NE DÉPEND PAS DE L’ACTIVATION DES CELLULES B

La cellule B dite activée n’a pas les mêmes propriétés que les cellules dendritiques et les macrophages. C’est pourquoi il faut généralement que le lymphocytes T CD4+ mis en jeu soit déjà activé c’est à dire qu’il ait préalablement reconnu le même complexe antigène-CMH mais à la surface d’une cellule dendritique.

C. SIGNAL DE COSTIMULATION DES LYMPHOCYTES B ET INDUCTION DES CELLULES B EFFECTRICES

L’interaction entre CD40L présent sur le T CD4 activé et CD40 présent sur les B va constituer le signal de costimulation des lymphocytes B. A la suite de cette interaction, le B naïf sera différencié en B effecteur capable de secréter des immunoglobulines.

Mécanismes de l’activation des Lymphocytes B par les lymphocytes T auxiliaires

Pr Mourad Aribi 80

(81)

Induction de la réponse B (Suite) Commutation isotypique : « switch »

Commutation isotypique : recombinaison de la région constante de la chaîne lourde

Implication de la protéine AID : Activation- Induced Deaminase

(82)

 C’est le processus par lequel l’affinité des AC produits en réponse à un Ag protéique augmente suite à une exposition prolongée ou répétée à cet Ag

 Observée uniquement dans les réponses aux Ag T-dépendants

 Survient dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes

Résulte d’une « hypermutation somatique », mutation ponctuelle des régions V des gènes d’Ig (CDR2, VH +++),

fréquence : 1/ Kb / division cellulaire, en périphérie après stimulation par l’Ag (réponse AC T-dépendante) , Consistent en des mutations ponctuelles, des petits insertions ou délétion.

 Suivie d’une sélection des LB de haute affinité par l’Ag présenté par les cellules folliculaires dendritiques FDC qui résident dans le centre germinatif

Pr Mourad Aribi 82

(83)

- IL-21 and Bcl6 promote differentiation of T

_FH

cells - T

_FH

cells produce IL-21 and express ICOS (and PD1)

- The expression of CXCR5 explain their homing and long term residence in

(84)

La présence de LT helper (CD4) est indispensable pour : - La commutation isotypique IgM IgG/IgE/IgA/

- Acquisition d’une mémoire immunitaire - Affinité d’Ac par apparition de mutations

Pr Mourad Aribi 84

(85)

(86)

Pr Mourad Aribi 86

(87)

(88)

Pr Mourad Aribi 88

(89)

Mémoire immunitaire

(90)

Pr Mourad Aribi 90

(91)

AUGMENTATION DE LA RAPIDITÉ ET DE L’INTENSITÉ DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE LORSQU’UN MICROORGANISME (ANTIGENE) EST RENCONTRÉ UNE DEUXIÈME FOIS

(92)

II. Acteurs de l’Immunité: Molécules, Cellules et Organes III. Immunité Innée (TLR)

IV. Diversité du répertoire B et T

V. La réponse immune: Le système immunitaire en action – La Mémoire immunitaire

VI. Système immunitaire et pathologie

Pr Mourad Aribi 92

(93)

(94)

Figure 1-33 Conclusions

LA RÉPONSE IMMUNITAIRE

La réponse immunitaire adaptative vis-à-vis d’un antigène donné peut donc être ainsi divisée en cinq étapes :

- la première est l’étape de reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes naïfs porteurs du récepteur complémentaire

- la seconde est la phase d’activation, d’expansion clonale (sélection clonale de BURNET)

- qui aboutit à la phase effectrice où immunité humorale et cellulaire coopèrent pour éliminer l’antigène

- une fois celui-ci éliminé, il y a un retour à l’état de départ (homéostasie) par apoptose des lymphocytes effecteurs spécifiques qui n’ont plus lieu d’exister, le stimulus ayant été éradiqué

- et seuls persistent les lymphocytes mémoire.

On peut ainsi expliquer les propriétés de la réponse immunitaire adaptative:

- la spécificité : des microorganismes différents entraînent des réponses différentes

- la diversité : le système immunitaire est capable de répondre à une grande variété d’antigènes

- la mémoire : elle permet une réponse plus adaptée et plus intense lors de contacts itératifs avec un même antigène

- l’auto-limitation : la disparition de l’antigène stimulant régule négativement la réponse immunitaire

- la tolérance : qui prévient l’agression vis-à-vis du soi.

Différents mécanismes effecteurs concourent à l'élimination des microorganismes. Les modes de vie différents de ces derniers nécessitent des mécanismes de reconnaissance et d'élimination adaptés, donc différents.

Ceci s’explique par l’évolution conjointe du monde bactérien et du système immunitaire des organismes évolués : la complexité de la réponse immunitaire résulte en partie de la pression de sélection des microorganismes.

Pr Mourad Aribi 94

Réponse Immunitaire