Vigilance
F Lemaire
F-CRIN 04 12 2019
Ministère de la santé, de la jeunesse et des sports
DRC APHP hop St Louis Hop H Mondor
1988: la loi Huriet-Sérusclat
- 1968 : une directive européenne institue l’AMM pour les médicaments
- 1975 : une nouvelle directive Européenne impose une évaluation sur volontaire sain. Un arrêté en France en décembre 75.
- 1982 : J Dangoumau (DPhM) souligne l’insécurité juridique pour les médecins et demande une loi autorisant les essais de phase 1 - 1985 : proposition de loi (phases 1) de B Charles, député,
enterrée
- 1986 : création d’ une « Association pour la législation des essais cliniques sans but thérapeutique. » Président : P Jaillon
- 1987 : publication par la DPhM de recommandations de « bonnes pratiques cliniques »
- 1987-8 : Présentation des travaux de l’Assos’ à Cl Huriet.
1987: bonnes pratiques cliniques
(DPhM- Min santé)
Celles-ci s’inspirent d’un document de la FDA (1986)
Elles prévoient la notification « ... sans délai au système national de pharmacovigilance des effets indésirables graves en fonction de leur sévérité. »
1988: la loi Huriet-Sérusclat
Aucune mention du monitoring ou de la vigilance
Article 209-12 (addition en 1994) :
« Le promoteur transmet à l’autorité administrative compétente toute information relative à un fait nouveau concernant le déroulement de la recherche ... lorsque ce fait nouveau est susceptible de porter atteinte à la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche. »
La loi de santé publique de 2004
1. 1994: International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of Pharmaceutical use (ICH):
E6 : Good Clinical Practice:
- Adverse reaction reporting
- Monitoring (inclusions, CRF, EIGs, ...)
2. 2001 : Directive européenne 2001/20/CE
- Considérant 18 : monitoring, pharmacovigilance
- Article 2 : définitions : évènements versus effets, e.i.
graves, e.i. inattendus
- Art 17 : notification des EIG : rôle invest, promoteur, AC.
3. 2004 : France : Loi 2004_806 portant la révision de la loi Huriet
La loi de santé publique de 2004
(directive 2001/20)
1. Changt de paradigme : le risque d’abord +++;
suppression de la recherche avec BID, remplacée par la balance risque/bénéfice
2. Application : une nouvelle catégorie de recherche à risque « négligeable »
3. Renforcement du contrôle des essais :
Promoteur +++, AC : l’AFSSAPS, vigilance, avis favorable du CPP obligatoire
La loi de santé publique de 2004
(vigilance : art L1123-10)
- Notification des EIG (évènements et effets) par
l’investigateur au promoteur et par le promoteur à l’autorité compétente
- Si fait nouveau : investigateur et promoteur prennent des mesures de sécurité urgentes; le promoteur informe l’AC
- Modalités d’application par décret (en conseil d’Etat)
Le décret modificatif de 2006
Section IV : vigilance et mesures de sécurité (1)
- Définition des évènements et effets indésirables, EI graves, inattendus (SUSARs), fait nouveau.
- Notification de l’investigateur au promoteur de
tous les évènements graves. Sans délai (après qu’il en ait pris connaissance). Sauf inscription ds le
protocole
- Le promoteur détermine l’imputabilité.
- Il tient un fichier de tous les EIG reçus.
Le décret modificatif de 2006
Section IV : vigilance et mesures de sécurité (2)
- Transmission semestrielle des EIG au CPP
- Le promoteurs déclare à l’Agence (et au CPP) les EIG inattendus.
- Si mort ou mise en danger : sans délai;
- sinon sous 7 jours.
-
- Mesures de sécurité : si arrêt de la recherche : fin de la recherche ou demande de MS pour reprendre - Déclaration annuelle de sécurité à l’AC (et au CPP)
Le décret modificatif de 2006
Art R 1123-39-6 °
Définition des évènements ou effets indésirables graves (EIG) :
- entraîne la mort
- met en danger la vie
- entraîne ou prolonge une hospitalisation - provoque un handicap
- une anomalie génétique
BPC (fr) Décision du 24 nov. 2006 de l’ANSM (JO 30 11 06)
Articles
- 1.21, 1.25-27 : définitions - 5.17 : déclarations EIG
- 5.18 : monitoring
2008: le bilan des évolutions
législatives de 2004
2008 : le bilan des évolutions législatives de 2004
Les trois lois « bioéthiques » de 2004 sont insuffisamment coordonnées :
- collections biol.
- soumission d’une RNI : 5 guichets si coll biol !
R. sur soins courants (2°) : pas assez allégée : CNIL : pas de MR (délais +++ mémoire Bocquillon); mal comprise, mal acceptée; périmètre trop restrictif, limité aux soins courants
RNI : les CPP ne donnent pas d’avis éthique; pb +++ de publication; accès aux revues internationales : avis éthique obligatoire pour la soumission internationales (ICMJE)
2012 : la loi Jardé
Aboutissement de la révision débutée en 2004
Séparation claire des recherches portant sur les
personnes, les données et les échantillons biol.
Les « procédures adaptées au risque » : les 3
catégories de recherche « impliquant la personne humaine »
Soumission : une catégorie de recherches, un guichet
Encadrement règlementaire de la recherche clinique 2019
Loi Huriet révisée (2004) Loi Jardé (2012)
1. Recherches biomédicales (RBM)
- Recherches interventionnelles 2. Recherches portant sur les
soins courants
- R à risque minime (liste publiée par arrêté)
3. Recherches non
interventionnelles (hors champ : CNIL)
- Recherches non
interventionnelles (dans le champ)
RE 536-2014 Essais cliniques
Considérant 11
Ces essais cliniques devraient être soumis à des règles moins strictes, tant au regard du suivi que des exigences portant sur le contenu du dossier permanent et de la traçabilité des médicaments expérimentaux.
Article 38
2.Le redémarrage de l'essai clinique à la suite d'un arrêt temporaire visé au paragraphe 1 est réputé être une modification substantielle soumise à la procédure d'autorisation définie au chapitre III.
Article 42
2.Le délai de notification à l'Agence des suspicions d'effets indésirables graves et inattendus par le promoteur tient compte de la gravité de l'effet, ... : a) dans le cas d'une suspicion d'effets indésirables graves et inattendus ayant entraîné la mort ou mettant en danger la vie du participant, dans les plus brefs délais et, en tout état de cause, au plus tard sept jours après la prise de connaissance de l'effet par le promoteur;
Décret d’application de la loi Jardé
(nov 2016)
1. Un effet « Rennes » concernant les phases 1
- Définition et conduite à tenir en cas d’EIGI et de fait nouveau
2. Extension à toutes les recherches Jardé des mesures simplificatrices du RE 536/2014
-Vigilance du 2° (risque minime)
-Suppression de l’obligation de déclaration des EIG au CPP
Rennes 01 2016
L’encadrement de la recherche clinique en 2017 : 5. Vigilance
Le fait nouveau
Article L1123-10
« lorsqu'un effet indésirable grave inattendu ou un fait nouveau intéressant la recherche ou le produit faisant
l'objet de la recherche sont susceptibles de porter atteinte à la sécurité des personnes qui s'y prêtent, le promoteur et l'investigateur prennent les mesures de sécurité
urgentes appropriées. »
Renvoie au décret pour les définitions et les mesures urgentes de sécurité
Décret Jardé: 5. Vigilance
Définition du fait nouveau
Article R1123-46
« 12° Pour les recherches impliquant la personne humaine, fait nouveau : toute nouvelle donnée pouvant conduire à une réévaluation du rapport des bénéfices et des risques de la recherche ou du produit objet de la recherche, à des modifications dans l'utilisation de ce produit, dans la conduite de la recherche, ou des documents relatifs à la recherche, ou à suspendre ou interrompre ou modifier le protocole de la recherche ou des recherches similaires.
Pour les essais portant sur la première administration ou utilisation d'un produit de santé chez des personnes qui ne présentent aucune affection : tout effet indésirable grave. »
Décret Jardé: 5. Vigilance
Fait nouveau : Mesures urgentes de sécurité (1)
Article R1123-59
« Le promoteur informe sans délai l'autorité compétente
… des faits nouveaux définis au 12° de l'article R. 1123- 46 et, le cas échéant, des mesures prises. »
- information aussi du CPP et du directeur général de l'Agence régionale de santé
- divergence avec le RE
Décret Jardé: 5. Vigilance
Fait nouveau: Mesures urgentes de sécurité (2)
Article R1123-62
En cas de 1ère administration à l’homme si volontaire sain :
« 1° Suspend l'administration ou l'utilisation du médicament ou du produit chez les personnes participant à la recherche dans l'attente de l'adoption de mesures définitives ;
Décret d’application de la loi Jardé 5. Vigilance
2. Vigilance du 2° (risque minime) : extension à toutes les recherches Jardé des mesures simplificatrices du RE 536/2014
- Art L1123-10 : « (l’investigateur) informe le promoteur de tous les évènements indésirables graves survenus chez les participants, sauf si le protocole en dispose autrement. »
- «… Pour les recherches mentionnées au 2° et au 3° de l'article L. 1121- 1 les dispositions du présent article ne s'appliquent qu'en l'absence de dispositions relatives aux vigilances applicables à chaque produit ou pratique faisant l'objet de la recherche. »
Décret d’application de la loi Jardé 5. Vigilance
2. Vigilance du 2° (risque minime) : les vigilances
« spécifiques » :
- hémovigilance, matériovigilance, cosmétovigilance - EIG associé à des soins (Article L1413-14 du CSP, loi Touraine)
« Tout professionnel de santé …ayant constaté une infection associée aux soins…ou tout autre événement indésirable grave associé à des soins réalisés lors d'investigations, de traitements, d'actes médicaux à visée esthétique ou d'actions de prévention doit en faire la déclaration au directeur général de l'agence régionale de santé. »
Précisé par le Décret n° 2016-1606 du 25 novembre 2016
