Section de médecine Clinique, Département de Médecine Interne
Service de Rhumatologie
Thèse préparée sous la direction du Professeur Cem Gabay et du Docteur Axel Finckh, PD
Comparaison du taux de rétention et des causes d’arrêts entre infliximab, etanercept et adalimumab
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine par
Sophie MARTIN DU PAN PRUIJM de
Genève
Thèse n° 10617 Genève
2010
INDEX
REMERCIEMENTS PAGE 3
RESUME PAGE 4 I POLYARTHRITE RHUMATOIDE PAGE 6 II TRAITEMENTS DE LA POLYARTHRITE RHUMATOIDE PAGE 12
III SUJET D’ETUDE
PATIENTS ET METHODES PAGE 17
RESULTATS PAGE 18
DISCUSSION PAGE 25
CONCLUSION PAGE 28
BIBLIOGRAPHIE PAGE 29
REMERCIEMENTS:
Je souhaiterais tout d’abord faire part de mon immense reconnaissance au Docteur Finckh et au Professeur Gabay qui par leur soutien, leur patience, leur expérience et leur grande disponibilité ont permis la réalisation de cette thèse.
De plus j’aimerais remercier Dr Dehler anciennement responsable du SCQM ainsi que Dr Ciurea de l’hôpital universitaire de Zürich et Dr Ziswiler de l’hôpital universitaire de Berne ayant aidé à la récolte de données lacunaires.
Pour finir j’aimerais remercier tous les médecins rhumatologues traitants participant au programme SCQM permettant à la fois un contrôle qualité de nos patients mais aussi une analyse scientifique de la polyarthrite rhumatoïde actuelle dans notre pays, de son évolution et de sa thérapeutique.
RESUME
Les inhibiteurs du tumour necrosis factor (anti-TNF) ont révolutionné le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR), toutefois la fréquence des interruptions de traitement est élevée.
Objectif : Cette étude a pour but de comparer la rétention de traitement et les causes d’arrêts spécifiques des anti-TNF dans une cohorte de patients avec PR.
Méthode : Nous avons inclus tous les patients traités par etanercept (ETA), infliximab (INF), et/ou adalimumab (ADA) enrôlés dans la cohorte de patients Suisses (SCQM-RA) entre 1997 et 2006. Les causes d’arrêt de traitement ont été séparées tout d’abord de manière générale avec les « effets secondaires » d’un côté et les « causes d’arrêts non toxiques » de l’autre, puis de manière plus spécifique. Les causes d’arrêt spécifiques ont ensuite été analysées en
utilisant un modèle de « cox proportional hazards» et ajustées pour des facteurs confondants potentiels.
Résultats : Un total de 2364 traitements initiés ont pu être inclus dans cette étude. Nous rapportons 803 arrêts de traitements -dont 652 ont pu être spécifiées- : 325 pour l’ETA, 258 pour l’INF et 221 pour l’ADA. La cause d’arrêt de traitement la plus fréquemment rapportée était l’inefficacité (50%) suivies des causes mixtes (24%), et des réactions systémiques aigües (16%). La rétention médiane était de 37 mois mais l’on note un taux d’arrêt différent entre les trois anti-TNF avec une rétention de traitement plus courte pour l’INF que pour les deux autres anti-TNF [Hazard Ratio (HR) 1.24,CI 99% intervalle de confiance (CI) 1.01-1.51]. Les causes d’arrêt spécifiques ont révélé des effets secondaires plus fréquents avec l’INF [HR 2.11 99% 1.23-3.63] principalement dus à une augmentation du risque des manifestations systémiques aiguës à l’injection ou de réactions allergiques au traitement. On ne rapporte pas de différences entre les trois inhibiteurs du TNF pour les autres causes d’arrêt de traitement.
Conclusion : Dans cette population l’INF est associé à une plus forte fréquence d’interruption de traitement en comparaison aux autres anti-TNF et ceci principalement en raison d’un risque augmenté de réactions systémiques aux injections, en particulier de réactions allergiques généralisées.
I/ La Polyarthrite Rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde fut décrite la première fois le 3 août 1800 par August- Jacob Landré-Bovey lors de la défense de sa thèse à l’école de Médecine de Paris qui avait pour titre «Doit-on admettre une nouvelle espèce de goutte sous la dénomination de goutte asthénique primitive (1)? ». Après la description de cas cliniques, il en dégage les
caractéristiques cliniques, émet des hypothèses étiologiques, fait ressortir les différences avec la goutte ordinaire et conclut son travail en disant: «les faits ci-dessus énoncés semblent donc prouver qu’il faut admettre une nouvelle espèce de goutte sous la dénomination asthénique primitive». Elle fut ensuite renommée polyarthrite chronique évolutive en raison de sa sévérité et sa progression souvent inéluctable, et fut pendant longtemps considérée comme une maladie amenant lentement à une impotence fonctionnelle au vu de l’absence de thérapie ou de prévention efficace.
Epidémiologie – Facteurs de risques - Pathogénèse :
La prévalence de la PR est de 0.5-1% de la population blanche (2). Elle semble moins
fréquente chez les Noirs d’Afrique rurale mais elle est surreprésentée chez certains groupes de natifs américains. En Europe la prévalence rapportée oscille entre 3.3 et 5 cas par 1000 habitants et l’incidence annuelle entre 16.5 et 29 cas par 100000 habitants. On estime le rapport homme : femme à 1 : 3. L’âge moyen auquel la maladie se manifeste a sensiblement augmenté ces dernières années se situant actuellement dans la 6 ème décade (3). Les facteurs de risques rapportés sont génétiques et environnementaux. Le sexe féminin, une ménarche tardive (> 15 ans ), la grossesse, sont associés à un risque augmenté et soulignent le rôle des facteurs hormonaux liés à cette pathologie (4). Avoir un parent souffrant de cette maladie augmente le risque. En effet, le facteur génétique est important sans être toutefois unique:
plusieurs études basées sur les taux de concordance chez des jumeaux homozygotes indiquent qu’environ 50% de la variation de la prévalence est due à des facteurs génétiques. En outre un jumeau homozygote d’un individu souffrant de PR a environ 12-15 % de risque de développer la maladie; ce risque n’est que de 3-4% s’il est hétérozygote, ou pour un frère ou une sœur, et de 4.7% pour un parent de premier degré (parent/ enfant). Ce taux reste tout de même plus élevé que le risque dans la population générale (5, 6).
On estime que 30% du facteur de risque génétique est lié aux gènes codant pour les molécules MHC classe II au niveau du chromosome 6. Chez des patients souffrant de PR, il a été mis en évidence une similitude génétique au niveau des allèles HLA DRB1. Certaines molécules HLA DRB1 partagent une séquence d’acides aminés commune entre les positions 70 et 74 dans la 3 ème région hypervariable de la chaîne DRβ1. Celle-ci a été nommée le «Shared Epitope» (SE). Beaucoup d’intérêt s’est manifesté au cours des années pour le SE et, au vu de sa localisation dans la région du MHC classe II se liant aux antigènes, une hypothèse
nouvelle sur la pathogénèse de la PR a été proposée (7). En effet, la séquence du SE est située dans la région où se lient des des peptides antigéniques aux molécules du MHC pour être ensuite présentés aux récepteurs des cellules T. Néanmoins, aucun peptide pathogène n’a été identifié jusqu’à ce jour. Le SE n’augmente pas le risque de développer une PR séronégative mais prédispose à la production d’anticorps anti-peptides-citrullinés (ACPA) et donc à une forme de PR avec ACPA ce qui correspond à environ 70% des patients avec PR (8). Ceci met en avant le large spectre de la maladie et donc certaines subdivisions sont nécessaires pour mieux comprendre la pathogenèse. Le deuxième gène incriminé dans la PR, le PTPN 22, indépendant est aussi associé à une PR à ACPA. Cette association a été identifiée en 2005.
PTPN 22 code pour une tyrosine phosphatase qui a un a un rôle modulateur dans la régulation des signaux intracellulaires des lymphocytes T et B (9). Il est important de souligner encore
une fois que ces deux facteurs de risques génétiques ont été mis en évidence chez les PR avec ACPA et/ou à facteurs rhumatoïdes (FR ) (10-14).
Les facteurs environnementaux jouent certainement aussi un rôle important. Un exemple concret est le tabagisme dont l’association avec la présence du SE augmente le risque de développer une PR de 21 fois par rapport à des patients non tabagiques et SE négatifs. Ceci démontre la présence d’ un lien étroit entre les facteurs génétiques et environnementaux (11, 12, 15-17).
Hypothèses concernant les mécanismes pathogéniques à l’origine de la PR
Il semble que la pathogenèse de la PR varie en fonction du sous-groupe de PR (séropositivité ou non) et de la présence ou non d’un facteur environnemental tel que le tabagisme. Il se pourrait en effet que les voies respiratoires en contact avec la fumée du tabac ou un autre irritant (silice, charbon) induisent une nécrose et / ou une apoptose des macrophages. Ceci amènerait à une augmentation de l’activité de l’enzyme peptidylarginine déaminase qui est à la base du processus de citrullination (transformation d’arginine en citrulline). Cette
modification post traductionnelle pourrait, quant à elle, favoriser la liaison spécifique des peptides citrullinés sur les molécules HLA DR présentes sur les cellules présentatrices d’antigènes et exprimant le SE. Cette cascade d’événements pourrait stimuler la production d’auto-anticorps tels que les ACPA (18). Par la suite les complexes antigènes-anticorps peuvent s’accumuler dans les articulations étant donné la présence de protéines citrullinées (fibrinogène) au niveau articulaire. Ces complexes immuns pourraient activer le complément et / ou les macrophages synoviaux (19).
Les macrophages synoviaux produisent de nombreuses cytokines inflammatoires telles le TNF-α, l’interleukine 1 (IL-1), et l’IL-6 qui augmentent l’expression de molécules d’adhésion
et d’autres cytokines. En outre, les cytokines TNF, IL-1 et IL-17 augmentent à la fois le relâchement de métalloprotéases par les fibroblastes et les macrophages de la synoviale amenant à la dégradation de la matrice extracellulaire du cartilage. De plus, le TNF, l’IL-1 et probablement l’IL-6 induisent l’expression du Receptor Activator for Nuclear Factor ĸ B Ligand (RANKL) et sa libération par les fibroblastes, les lymphocytes T et les ostéoblastes.
Le RANKL quant à lui stimule la maturation et l’activation des ostéoclastes et participe par conséquent aux érosions articulaires (18).
Critères de classification de la Polyarthrite Rhumatoïde:
Des critères de classification ont été développés à des fins d’homogénéisation des populations pour les études et ceux qui sont actuellement retenus sont les critères de l’American College of Rheumatology (ACR) 1987 (20). Ils comprennent :
a) une raideur matinale d’au moins 60 minutes
b) une atteinte articulaire d’au moins trois articulations c) une atteinte des mains
d) une arthrite symétrique
e) la présence de nodules rhumatoïdes f) la présence de FR
g) des changements radiologiques
Les points a-b-c-d doivent persister au moins six semaines. .
Il est important de souligner que ces critères sont lacunaires, voire obsolètes et en cours de révision pour plusieurs raisons. En effet, tout d’abord ils ne sont utiles que pour des PR déjà établies, ce qui exclut un grand nombre d’arthrites qui évolueront vers une PR. De plus un
certain nombre de patients remplissant les critères précités évolueront vers une autre maladie inflammatoire (SLE, sclérodermie, Sjögren…). En outre ils ne tiennent pas compte de marqueurs biologiques (auto anticorps, syndrome inflammatoire). Les nouveaux critères en cours de validation et présentés lors de la dernière rencontre annuelle de l’American College of Rheumatology (ACR) en septembre 2009 à Philadelphie (21) sont séparés en plusieurs thèmes et il faut un minimum de 6 points pour retenir le diagnostic de PR-
L'atteinte articulaire
- 1 moyenne ou grosse articulation (0 point) - 2-10 moyennes ou grosses articulations (1 point) - 1-3 petite(s) articulation(s) (2 points)
- 4-10 petites articulations (3 points) - Plus de 10 petites articulations (5 points)
Sérologie
-FR et ACPA négatifs (0 point)
- Au moins un de ces deux tests est positif à faible titre, défini comme supérieur à la limite supérieure de la norme
mais inférieur à trois fois la limite supérieure de la norme (2 points)
- Au moins un test est positif à titre élevé, défini comme plus de trois fois la limite supérieure de la norme (3 points)
Durée de la synovite
- Moins de 6 semaines (0 point) - 6 semaines ou plus (1 point)
Protèines de la phase aiguë
- Ni la protéine C-réactive (CRP), ni la vitesse de sédimentation ne sont augmentées (0 point) - CRP ou vitesse de sédimentation ( VS) augmentées (1 point)
NB : les patients reçoivent le plus haut niveau du point qu'elles remplissent au sein de chaque domaine. Par exemple, un patient avec cinq petites articulations concernées et quatre grandes articulations impliquées marque (3 points)
Manifestations de la maladie- morbidité- mortalité
Le spectre de la maladie est vaste: la maladie peut suivre un cours relativement bénin et répondre favorablement au traitement ou être particulièrement agressive et destructrice au niveau articulaire avec également des atteintes extra-articulaires (fibrose pulmonaire, sclérite, épisclérite, vasculite cutanée, oculaire, neurologique…)(22). Des critères prédictifs de dégâts structurels ont été identifiés de même que des critères concernant la capacité fonctionnelle. Le sexe féminin, la présence de FR, d’anti-CCP, et un syndrome inflammatoire ont été retenus comme des paramètres indépendants prédictifs de dégâts structurels (23). Le health
assessment questionnaire (HAQ), qui permet de mesurer le degré de handicap fonctionnel, et l’âge du patient sont les paramètres retenus comme prédictifs de la capacité fonctionnelle future.
L’impact de la maladie sur les patients se répercute non seulement au niveau de la morbidité, mais aussi sur la mortalité (24). Les cohortes des décennies passées ont montré une
augmentation de la mortalité chez ces patients par rapport à des groupes contrôles. Bien que la mortalité ait diminué ces dernières années (25), cette baisse semble moins importante que celle de la population générale: certains auteurs au contraire rapportent une augmentation de
la différence de mortalité entre les patients souffrant de PR par rapport à la population générale (26). Les causes de mortalité les plus fréquemment rapportées sont en premier lieu les pathologies cardiovasculaires, suivies des infections. Les tumeurs, principalement du système lymphoprolifératif, sont quant à elles, en excès par rapport à la population générale.
La sous-estimation des comorbidités cardiovasculaires ainsi qu’un suivi insuffisant sont des facteurs qui participent à l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire (27). De plus l’état inflammatoire chronique du patient est également un facteur étiologique des pathologies cardiovasculaires. Diverses études rapportent une augmentation des plaques lipidiques au niveau de l’intima des vaisseaux en fonction du degré de l’état inflammatoire (24). D’après les registres des patients avec PR en Suède il semble aussi que l’état inflammatoire, plus que le type de thérapie, puisse être à corréler avec le développement des lymphomes. En effet le risque de lymphome était 20x plus élevé chez des patients présentant un syndrome
inflammatoire marqué alors qu’il était quasiment semblable à la population contrôle dans le groupe présentant un léger syndrome inflammatoire (28). Concernant les infections, il semble que, là aussi, la PR en soi augmente le risque d’infections banales et le risque de tuberculose quoi que des résultats contradictoires aient été rapportés dans la littérature (28-30). Ce risque est probablement aussi augmenté par certains traitements immunosuppresseurs. notamment les anti-TNF
II/Traitements de la Polyarthrite Rhumatoïde:
Traitements de fond ou en anglais : Disease modifing antirheumatic drugs (DMARDs)
Pendant longtemps le traitement de la PR reposait sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les sels d’or, la D-pénicillamine et les glucocorticoïdes, ce qui ne permettait pas d’empêcher une déformation articulaire progressive et une impotence fonctionnelle. En outre, ces
traitements présentaient des effets secondaires relativement fréquents comme des allergies, des perturbations hématologiques, hépatiques et la survenue de manifestations auto-immunes, sans mentionner les effets secondaires bien connus des glucocorticoïdes pris à moyen ou long terme. Les patients faisaient donc régulièrement recours à la chirurgie, une chirurgie difficile au vu des déformations osseuses et de la qualité précaire de l’os et des tendons.
Grâce à l’introduction de nouveaux DMARDs et en particulier le methotrexate (MTX), le pronostic des patients avec PR a enfin changé. Sous MTX, on constate un réel bénéfice pour les patients avec une diminution des symptômes ainsi qu’un ralentissement du
développement des érosions articulaires. Par conséquent, on observe moins de déformations articulaires, et donc une meilleure capacité fonctionnelle (31). En outre, certaines études ont montré que la combinaison de DMARDs avec des glucocorticoïdes dans des cas de PR précoce donnait de meilleurs résultats que la salalzopyrine seule (32).
LES ANTI-TNF
A la fin des années 90 sont apparus les anti-TNF dont l’importance pour le traitement de la PR s’est accrue au cours des années suivantes. En effet, la littérature rapporte une réponse marquée sur la symptomatologie, la capacité fonctionnelle, ainsi qu’un ralentissement de l’évolution radiologique avec une diminution de la progression des érosions. En outre, l’hypothèse selon laquelle il y aurait une fenêtre thérapeutique pendant laquelle ces
traitements biologiques pourraient modifier le cours de la maladie a été formulée par certains auteurs. Selon cette hypothèse, une prise en charge précoce et agressive de la PR avec un traitement biologique permettrait d’entrer définitivement en rémission. Ces nouveaux concepts ont conduit à des changements d’attitude et d’objectifs thérapeutiques dès le début de la prise en charge médicale (33-36).
LE TNF-α
Le TNF-α est augmenté chez des patients avec PR et il a des fonctions multiples: le TNF-α stimule la production de collagénase et de prostaglandine E2 (PGE2) par les synoviocytes humains, induit une résorption osseuse, inhibe la formation osseuse et la synthèse de
protéoglycans, et finalement stimule la résorption des protéoglycans. Il partage des fonctions communes avec l’IL-1, dont la stimulation de la production de cytokines, l’expression de molécules d’adhésions ainsi que la prolifération et la production de protéases par des synoviocytes en culture.
En outre il contribue à l’activation de l’IL-6 et par ce biais là participe aux effets systémiques et au syndrome inflammatoire rencontrés chez ces patients (37).
Plus généralement, le TNF-α a un rôle majeur dans la défense contre les organismes
intracellulaires. Des modèle animaux ont montré une augmentation significative de mortalité chez des souris à qui le mycobacterium tuberculosis avait été inoculé après que celles- ci avaient reçu du sérum neutralisant le TNF-α endogène (38). Des observations semblables ont été révélées suite à l’administration de Listeria et de Cryptocoque, confirmant le rôle essentiel du TNF-α dans les infections, particulièrement lors d’infections granulomateuses (39).
Le rôle du TNF-α au niveau tumoral reste plus équivoque: originellement le nom a été donné à cette molécule après que l’on eut découvert que cette protéine avait le potentiel d’induire des nécroses dans des tumeurs syngenéiques (de la même espèce au niveau génétique) ou des xénogreffes (d’une espèce différente) tumorales. Le TNF-α, en effet, a montré des propriétés antitumorales en particulier s’il était administré de manière loco régionale en même temps qu’un traitement d’interféron-γ ou qu’une chimiothérapie. Ces propriétés antitumorales s’exercent à plusieurs niveaux: effet antiangiogénique (inhibition de la production d’intégrine amenant à un détachement des cellules endothéliales et à une apoptose), par un effet de mort cellulaire immédiat et par une stimulation des lymphocytes cytotoxiques (40, 41). Cependant des propriétés protumorales ont été aussi mises en évidence dans certains modèles animaux.
Pour exemple citons le cas des souris knock-out pour le TNF-α qui sont résistantes au développement de certains cancers (42). En outre il semble que le TNF-α stimule le développement tumoral par un effet autocrine (42).
Par ce bref aperçu des diverses facettes du TNF-α, on comprend que l’administration d’un anti–TNF conduise à des dérèglements immunologiques qui peuvent avoir des conséquences cliniques si l’organisme est le siège d’un processus infectieux ou néoplasique. Une étude longitudinale des patients qui bénéficient de cette classe de traitements est donc tout à fait essentielle afin de mieux identifier les risques encourus à court, moyen et long terme lors de l’administration de ces médicaments.
EFFETS BIOLOGIQUES ET PHARMACOCINETIQUE DES ANTI- TNF.
Les trois principaux anti-TNF développés à ce jour consistent en une protéine de fusion incluant la région extracellualire de récepteur du TNF (p75), l’etanercept (ETA), et en deux anticorps monoclonaux, un chimérique l’infliximab (INF) et l’autre complètement humain l’adalimumab (ADA). Leur mécanismes d’actions ainsi que leur pharmacocinétiques
respectifs divergent sur plusieurs points: tout d’abord l’ETA se lie de manière prédominante au TNF-α soluble mais aussi à la lymphotoxine-α ( anciennement nommé le TNF-β) ce qui n’est pas le cas des anticorps monoclonaux. La lymphotoxine-α pourrait jouer un rôle dans le recrutement cellulaire des granulomes lors d’une infection à mycobacterium tuberculosis de manière indépendante du TNF-α (43). De plus, leur affinité de liaison au TNF-α varie et est plus forte pour les anticorps monoclonaux que pour l’ETA (44). In vitro, il est rapporté que l’ETA se lie 4 fois moins efficacement au TNF-α transmembranaire que l’INF. Ceci pourrait donc diminuer la capacité de l’ETA à bloquer les effets induits par le TNF-α
transmembranaire. Concernant la lyse cellulaire, il a été démontré dans une lignée de cellules myélomateuses murines que l’INF induit une cytolyse dépendant de la présence des anticorps
et du complément (45). L’ADA a potentiellement le même effet vu que sa portion effectrice est identique à celle de l’INF. Quant à l’ETA, il ne fixe pas le complément, de plus il se lie à une seule molécule de TNF-α à la fois ce qui rend improbable la formation d’agrégats pouvant activer une lyse dépendant du complément. L’action de l’INF dans la maladie de Crohn semble être associée à son effet proapoptotique persistant sur les lymphocytes T activés, élément tout à fait essentiel au vu de la prolifération non contrôlée de lymphocytes T dans cette maladie (46). L’ETA n’a pas cet effet, ce qui peut expliquer son absence
d’efficacité dans la maladie de Crohn. De plus la production d’interféron-γ chez les patients sous anticorps monoclonaux semble inhibée par l’INF, contrairement à l’ ETA (47, 48).
Au niveau pharmacocinétique on note aussi des distinctions entre les anti-TNF: la demi-vie de l’INF est relativement proche de l’ADA (7-12 jours) mais plus longue que celle de l’ETA (3-5 jours). Le volume de distribution de l’ETA est plus bas que celui des anticorps monoclonaux, de même que sa clearance et son pic de concentration. (49-51)
Toutes les différences rencontrées au niveau de la fonction des anti-TNF ont très
probablement des répercussions sur la réponse clinique et sur la survenue d’effets secondaires.
Depuis leur mise sur le marché des informations contradictoires ont été publiées au sujet des risques infectieux et tumoraux de manière individuelle pour chaque anti-TNF mais sans comparer les biologiques entre eux (52-59). Notre étude a pour but d’étudier la durée d’utilisation de chacun des antagonistes du TNF et les causes d’interruption de ces traitements.
III/ Questions de notre étude
1) Y-a-t-il une différence dans la rétention des traitements respectifs ? 2) Y a-t-il une différence dans les causes d’arrêts non toxiques et les effets secondaires entre les trois anti-TNF ?
PATIENTS ET METHODE :
Pour répondre à ces questions nous nous sommes basés sur la cohorte suisse de patients avec PR: SCQM ( Swiss Clinical Quality Management for RA). Celle-ci a débuté en 1997. Cette cohorte a pour but de mettre en place un contrôle qualité de la prise en charge de ces patients au niveau national et de permettre de suivre leurs évolutions cliniques et radiologiques ainsi que les effets des traitements. Cette cohorte représente environ 80% de la population de PR sous traitements biologiques en Suisse; elle est donc un reflet très fiable de la population nationale souffrant de PR et bénéficiant de cette classe de médicaments. La moitié environ des patients est suivie en cabinet médical privé, 30% environ en milieu hospitalier non universitaire, et 20% dans un centre académique (60).
Nous avons donc inclus tous les patients de SCQM ayant reçu des anti-TNF entre janvier 1997 et décembre 2006.
Nous avons tout d’abord étudié la durée de chaque traitement de manière indépendante à la cause d’arrêt. Nous avons ensuite établi les causes d’arrêt spécifiques d’origine non toxiques ou liées à un effet secondaire, en les séparant en différentes catégories. Dans les causes d’arrêt non toxiques nous avons distingué : l’inefficacité du traitement, la préférence du patient ou du médecin pour un autre traitement, un désir de grossesse ou la présence d’une grossesse, et finalement la rémission de la PR. Dans les causes d’arrêt dues à des effets secondaires nous avons retenu comme catégories: les réactions systémiques ou allergiques aux injections, les
complications dermatologiques, les infections, les néoplasies et pour finir les causes diverses dont la faible fréquence ne permettait pas de les envisager séparément (neurologiques,
hématologiques, pulmonaires…). Les facteurs confondants potentiels pouvant potentiellement biaiser le choix du traitement et les résultats de notre analyse, nous avons effectué une analyse multivariée pour ajuster au maximum nos résultats, en prenant en compte: l’âge, le sexe, la durée de la maladie, l’activité de la maladie basale (DAS 28), la présence du FR, l’association concomitante avec des DMARD, la co-thérapie avec les glucocorticoïdes, l’échec préalable à un anti-TNF et pour finir l’année d’introduction de l’anti-TNF.
RESULTATS:
Nous avons obtenu des données sur 3867 personnes-années sous anti-TNF avec 2364 traitements d’anti-TNF débutés; 78% recevaient un anti-TNF pour la première fois; 882 étaient sous ADA 595, sous INF et 887 sous ETA. Les caractéristiques de base étaient semblables dans les trois groupes (Table 1) avec deux exceptions: 1) le MTX était plus fréquemment administré avec l’INF -comme cela est proposé- (ceci au vu d’une diminution de la résistance acquise de l’INF en relation avec le développement d’anti-anticorps
chimériques (HACA) et 2) l’échec préalable à un anti-TNF qui était plus bas dans le groupe ETA étant donné que ce médicament a été le premier antagoniste du TNF à être distribué sur le marché suisse.
Un total de 803 causes d’arrêt ont été rapportées: 245 pour ADA, 309 pour ETA et 249 pour INF dont 653 ont pu être identifiées de manière précise, correspondant à 81 % des causes totales d’arrêt de traitement. Néanmoins, les caractéristiques de base des patients dont la cause d’arrêt n’a pas pu être identifiée n’étaient pas différentes des autres patients.
Table 1: caractéristiques de base de la population étudiée
Caractéristiques de base
INF (N=595)
ETA (N=887)
ADA (N=882)
P*
Age [ans] 53 ±13 54 ±14 55 ± 13 0.16
Sexe, masculin [%] 24 22 21 0.42
Durée de la maladie [ans] 10 ± 9 10 ± 9 10 ± 9 0.2
FR [%] 77 74 75 0.88
Echec préalable à un anti-TNF [%] 23% 19% 27% <0.001
DAS 28 4.27 ±1.52 4.23 ±1.53 4.14 ±1.42 0.066
RADAI 4.29 ±2.14 4.31 ±2.24 4.16 ±2.15 0.37
HAQ 1.32 ±0.72 1.25 ±0.76 1.17 ± 0.71 0.117
DMARD N ( %) Methotrexate
Leflunomide Autre
Sans DMARD
439 (74) 99 (17) 101 (17) 67 (11)
486 (55) 151 (17) 164 (19) 252 (29)
541 (61) 160 (18) 181 (20) 195 (22)
<0.001 0.765 0.246
<0.001 Glucocorticoïdes N (%) 312 (52) 460 (52) 439 (49) 0.409
Survie des anti-TNF :
Le temps de survie médian sous anti-TNF était de 37 mois [IQR 13-17]. La cause d’arrêt pour un effet secondaire est survenue en moyenne après 11 mois [IQR 4-19] ce qui est
significativement plus court que les causes d’arrêt pour des causes non toxiques: moyenne à 18 mois [IQR 6-24 mois], P<0.001, illustré par la Figure 1.
L’INF était associé au temps de survie le plus court [HR non corrigé 1.19, 99% CI 1.003- 1.96] [HR corrigé 1.24, 99% CI 1.01-1.51] (pour l’ETA : [HR non corrigé 0.87, 99% CI 0.72- 1.04] [HR corrigé 1.08, 99% CI 0.89-1.31] ; pour l’ADA : [HR non corrigé 0.99, 99% CI
0.81-1.19] [HR corrigé 0.74 99% CI 0.6-0.92]). Le temps jusqu’à l’interruption du traitement pour un effet secondaire était significativement différent entre les trois anti-TNF en défaveur de l’INF ( [HR corrigé 1.4, 99% CI 1.003-1.96], modèle de « cox proportional hazards» P=
0.02) tandis que l’on n’observe pas de différence pour les causes d’ arrêt non toxiques (modèle de « cox proportional hazards » P=0.38). Ceci est illustré par les Figures 2 et 3.
Causes globales d’arrêt de traitement :
Les effets secondaires étaient la cause d’arrêt dans 47% des cas (318 sur 653). Les causes non toxiques d’arrêt étaient rapportées 397 fois sur 653, donc dans 61% des cas. Prenant en compte les deux causes principales d’arrêt de traitement, le pourcentage global excède 100 car il pouvait être interrompu pour plus d’une raison (par exemple inefficacité et complication infectieuse). La première cause d’arrêt de traitement est l’inefficacité représentant 50% des causes globales. La Table 2 résume les causes différentes d’arrêt des inhibiteurs du TNF.
Table 2 Causes globales d’arrêt des anti-TNF
Effets II aires: Causes non toxiques:
Réac syst. aiguë: 105/653 (16%) Inefficacité: 327/653 (50%) Compl dermatologique: 65/653 (10%) Rémission: 22/653 (3.3%) Compl infectieuse: 89/653 (14%) Préférence: 58/653 (8%) Tumeurs malignes: 15/653 (2%) Grossesse: 7/653 (1%) Mixtes: 157/653 (24%)
Causes spécifiques d’arrêt de traitement (analyse non ajustée) :
Dans l’analyse non ajustée on ne retrouve pas de différence statistiquement significative en ce qui concerne les causes d’arrêt sur effets secondaires entre les trois anti-TNF (P=0.093).
Néanmoins on rapporte un taux discrètement plus important d’arrêts sur effets secondaires pour l’INF (52%) que pour l’ ETA (43%) et l’ADA (49%). La Table 3 décrit les causes d’arrêts bruts sur effets secondaires et la Table 4 les causes d’arrêts non toxiques.
Table 3: Causes d’arrêt sur effets secondaires de traitement.
INF
N: 209 (%)
ETA N: 237 (%)
ADA N: 213 (%)
P
TOUS EFFETS
SECONDAIRES: 108 (51.7) 118 (49) 92 (43.2) 0.093
Réaction systémique aiguë 50 (23.9) 24 (10) 31 (14.6) <0.001
Infection 26 (12.4) 41 (17) 22 (10.3) 0.088
Compl dermatologique 16 (7.6) 20 (8.4) 29 (13.6) 0.09 Tumeur maligne 8 (3.8) 5 (2.1) 2 (0.9) 0.12
Mort 2 (1) 0 2 (0.9) 0.33
Mixtes 46 (22.1) 54 (22.8) 57 (26.8) 0.78
Générales
Neuropsychiatriques Ophtalmologiques ORL
Cardiovasculaires Pulmonaires
Gastroentérologiques Rénales
Hématologiques Ostéoarticulaires
14 (6.7) 15 (7.2) 3 (1.4) 2 (1) 7 (3.3) 3 (1.4) 11 (5.2) 4 (1.9) 2 (1) 6 (2.9)
13 (5.49) 13 (5.49) 7 (2.9) 3 (1.3) 14 (5.9) 10 (4.21 17 (7.2) 7 (2.9) 4 (1.69) 4 (1.69)
9 (4.2) 21 (9.9) 2 (0.9) 0
6 (2.8) 5 (2.3) 16 (7.5) 0 2 (0.9) 4 (1.9)
0.46 0.22 0.29
0.29 0.23 0.22 0.67 0.003 0.75 0.63
Table 4: Causes non toxiques d’arrêt des anti-TNF.
INF
N: 209 (%)
ETA N:237 (%)
ADA N: 213 (%)
P
TOUTES CAUSES NON TOXIQUES
111(53) 148 (63) 138 (64.8) 0.11 Inefficacité 90 (43) 125 (52) 112 (52.6) 0.17 Rémission: 5 (2.3) 5 (2.1) 12 (5.6) 0.8 Préférence du Patient: 17 (8.1) 23 (9.7) 18 (8.4) 0.9 (Désir de) Grossesse 3 (1.4) 2 (0.8) 2 (0.9) 0.8
Causes spécifiques d’arrêt du traitement (analyse ajustée)
Cette analyse comprend le temps jusqu’à l’événement et est corrigée pour les facteurs confondants. Les résultats montrés dans la Table 5, relativement similaires aux données brutes mettent toutefois en évidence une différence statistiquement significative en défaveur de l’INF avec une augmentation de son taux d’arrêt pour effets secondaires par rapport aux deux autres anti-TNF [HR 1.4, 99%CI 1.003-1.96] et ceci principalement du fait d’une augmentation des réactions systémiques aiguës [HR 2.15, 99%CI 1.24-3.7]. Les autres effets secondaires étaient répartis de manières similaires entre les trois types de traitement,
notamment les causes infectieuses et les causes dermatologiques. Pour finir, il n’y avait pas de différence dans les causes d’arrêt d’origine non toxiques de manière globale, ni dans l’analyse des sous catégories séparées.
Table 5 : Causes d’arrêt de traitement. Analyse du temps jusqu’à l’événement (selon
Causes INF Ref
ETA HR [95%CI] §
ADA HR [95%CI] §
p Effets secondaires 1 0.79 [0.55-1.13] 0.67 [0.45-0.97] 0.02
Réaction systém aiguë 1 0.4 [0.21-0.78] 0.56 [0.29-1.09] 0.018 Compl dermatologique 1 0.85 [0.43-1.70] 1.04 [0.54-2.02] 0.81 Infection 1 1.14 [0.68-1.92] 0.56 [0.30-1.04] 0.18 Néoplasie 1 0.54 [0.16-1.85] 0.20 [0.37-1.06] 0.12
Mixte 1 0.81 [0.55-1.19] 0.85 [0.58-1.25] 0.55
Causes non toxiques 1 0.90 [0.64-1.26] 0.82 [0.58-1.18] 0.38
Inefficacité 1 0.95 [0.71-1.26] 0.82 [0.61-1.11] 0.42 Rémission 1 0.85 [0.22-3.3 ] 1.10 [0.36-3.44] 0.91 Souhait de grossesse 1 0.75 [0.10-5.55] 1.89 [0.24- 14.9] 0.95 Préférence 1 0.68 [0.37-1.45] 0.85 [0.41-1.77] 0.68
DISCUSSION
Notre travail a mis en évidence une durée de traitement plus courte avec l’INF qu’avec l’ETA ou l’ADA. En outre, nous observons un taux plus haut d’effets secondaires avec cette
molécule, ceci étant principalement lié à une augmentation des réactions systémiques aiguës.
Les autres causes d’arrêt sur effets secondaires ou d’origines non toxiques sont distribuées de manière équivalente entre les trois groupes.
Durée du traitement:
Dans la littérature, certains travaux rapportent un taux d’arrêt plus fréquent pour l’INF par rapport à l’ETA et l’ADA (61-63). Ce résultat n’a pas été confirmé par d’autres investigateurs (64), probablement au vu du faible nombre de patients et d’une durée de suivi limitée dans le temps. En outre, la littérature rapporte une poursuite de traitement plus longue en cas
d’association de MTX avec un anti-TNF (56, 63); ceci n’a pas été retrouvé dans notre analyse de manière statistiquement significative, bien que nous ayons noté une tendance dans ce sens [HR corrigé 0.85, 95% CI 0.7-1.02]. Un autre élément intéressant est l’absence d’utilisation concomitante de glucocorticoïdes, qui dans notre analyse pourrait être un facteur prédictif d’arrêt de traitement: [HR 1.69, 95% CI 1.46-1.95]. Dans ce sens, la littérature rapporte un taux de réactions systémiques diminué chez les patients sous petites doses de glucocorticoïdes (65). Pour finir, la durée de survie du traitement par anti-TNF est inversement proportionnelle au nombre d’anti-TNF préalablement prescrits (37 mois [IQR 13-57] pour le premier anti- TNF, 21 mois [IQR 11-40] pour le deuxième et 13 mois [IQR 6-29] pour le troisième), et à l’année plus tardive d’introduction du traitement. Ceci est probablement dû à l’augmentation du choix de nouvelles thérapies et des attentes quant à l’efficacité des traitements de la part du patient et du médecin. Le remplacement d’un anti-TNF pour un autre (anticorps monoclonal à un récepteur soluble ou vice versa) est une attitude thérapeutique reconnue dans la littérature (61, 66-68), alors que le faible taux de réponse rapporté pour l’ introduction d’un troisième anti-TNF ne semble pas justifier cette option thérapeutique (67).
Causes d’arrêt :
La cause d’arrêt la plus fréquemment retrouvée dans notre travail est l’inefficacité du traitement et ceci distribué de manière équivalente entre les trois anti-TNF. L’INF était associé avec le plus haut taux d’arrêt et ceci en raison d’effets secondaires plus marqués en comparaison avec l’ADA et l’ETA. Cette différence était principalement liée à une
augmentation du taux de réactions systémiques aiguës incluant les réactions allergiques
systémiques. On ne rapporte pas de différence entre les autres causes d’arrêt sur effets secondaires en particulier liées aux infections, aux complications dermatologiques, et aux tumeurs malignes. En outre notre travail ne rapporte pas de différence entre les trois anti-TNF pour les causes d’arrêt non toxiques (inefficacité, rémission, préférence pour un autre
traitement et (désir de) grossesse). Il semble donc qu’en terme de contrôle de la maladie les trois anti-TNF soient équivalents mais qu’ils se distinguent par la fréquence de réactions systémiques ou allergiques. L’augmentation de réactions allergiques systémiques peut être le fait de la voie d’administration intraveineuse d’INF et de sa composition chimérique. Dans la littérature on rapporte un taux de réactions systémiques à l’INF oscillant entre 0.8% et 8.8%
par infusion et affectant entre 10 à 23% des patients par année (69-74). La littérature rapporte aussi que la présence de HACA augmente le risque de réactions allergiques aiguës (75) et que l’absence de traitement simultané par le MTX ainsi que la présence de facteurs antinucléaires (FAN) augmentent également le risque de réactions aux injections (76). La fréquence d’effets secondaires infectieux rapportée de manière équivalente dans notre travail entre les trois anti- TNF est en accord avec les données de la littérature. A noter que nous n’avons pas retrouvé une augmentation d’infections cutanées ou des tissus mous, comme cela a été suggéré dans la littérature (52, 77). De plus en raison d’une incidence trop faible nous n’avons pas retrouvé une augmentation d’infections mycobactériennes en défaveur des anticorps monoclonaux.
Pour la même raison nous n’avons pas observé de différence concernant un risque de tumeurs lymphomateuses ou solides.
Limites et points forts:
Dans 19% des cas la cause spécifique d’arrêt de traitement n’a pas été identifiée ceci en raison de l’absence de réponse du médecin traitant à notre questionnaire. Nous ne pensons pas qu’il s’agisse d’un facteur confondant car les caractéristiques de base de ces patients étaient similaires aux autres. Des biais de sélection ne peuvent être exclus au vu du caractère observationnel de notre étude, néanmoins les caractéristiques de base de notre population étudiée sont homogènes. La concordance de l’utilisation de glucocorticoïdes entre les trois groupes est également un élément qui étaye ce propos. Il s’agit d’une large cohorte de patients, ce qui en soit diminue les biais potentiels de sélection et permet d’ajuster l’analyse pour les facteurs confondants connus.
Conclusions.
Notre étude a mis en évidence une fréquence d’interruption de traitement plus haute pour l’INF que pour l’ETA et l’ADA; la rétention du traitement plus courte est principalement due à une augmentation du risque de réactions systémiques à l’injection En outre nous ne rapportons aucune différence concernant les autres effets secondaires ou les autres causes d’arrêt notamment en raison d’inefficacité. Il semble donc que dans la mesure où le patient présente une contre-indication à l’utilisation de MTX out à des petites doses de
glucocorticoïdes, qui, comme mentionné préalablement, diminuent le risque de réactions systémiques, l’ETA ou l’ADA devraient être privilégiés par rapport à l’INF.
