RÉSUMÉ Summary
Les formes fréquentes d’anémies microcytaires sont souvent dues à des anomalies de la synthèse de la globine. Dans cette revue, nous décrivons d’autres formes génétiques, beaucoup plus rares, qui impliquent des gènes du métabolisme du fer, du métabolisme de l’hème, de la biosynthèse des clusters fer-soufre et de la synthèse de protéines mitochondriales. L’anémie sidéroblastique, définie par la présence de sidéroblastes en couronne sur un frottis de moelle, constitue un groupe de maladies hétérogène. Au sein de ces formes rares, on distingue les anémies sidéroblastiques non syndromiques des formes syndromiques. La surcharge en fer hépatique est au premier plan des formes non syndromiques. Les formes syndromiques traduisent un déficit mitochondrial souvent très sévère et de présentation clinique variée (myopathie, ataxie, déficit immunitaire, diabète, surdité, etc.).
Mots-clés : Anémie sidéroblastique – Mitochondrie – Surcharge en fer – Syndrome.
Microcytic anemia is often due to a disorder of globin genes.
Here, we focus on rare monogenic microcytic anemias. We describe the different congenital forms that are due to mutations in genes implicated in iron homeostasis, the heme biosynthesis pathway, the iron-sulfur cluster biosynthesis pathway and mitochondrial proteins biosynthesis pathway.
Sideroblastic anemias are characterized by mitochondrial iron overload and the presence of ring sideroblasts in patients’
bone marrow. Non syndromic sideroblastic anemias and syndromic sideroblastic anemias have been described.
The liver iron overload has to be managed in patients with nonsyndromic sideroblastic anemia. Syndromic forms result from mitochondrial defects, often severe and associated to other signs such as myopathy, ataxia, immune deficiency, diabetes, deafness, etc.).
Keywords: Sideroblastic anemia – – Mitochondria – Iron overload – Syndromic.
Formes constitutionnelles d’anémie sidéroblastique
Congenital sideroblastic anemias
C. Kannengiesser*, T. Leblanc**
*Département de génétique, hôpital Bichat, université Paris-Diderot, Sorbonne-Paris-Cité, Inserm UMR1149, centre de recherche sur l’inflammation, Laboratory of Excellence GR-Ex, Paris.
**Service d’hématologie pédiatrique, hôpital Robert- Debré, Paris.
Le fer, principalement associé à l’hémoglobine, est indispensable à l’érythropoïèse. Le manque de fer entraîne une anémie microcytaire, qui peut être sidéroblastique ou non selon l’étiologie de la non- dispo nibilité du fer pour les précurseurs érythroïdes.
Les anémies sidéroblastiques sont caractérisées par la présence, sur le frottis de moelle, de sidéroblastes en couronne correspondant à des dépôts de fer dans les mitochondries ayant une distribution périnucléaire dans les érythroblastes.
À côté des formes acquises, probablement les plus fré- quentes (syndromes myélodysplasiques, carences en pyridoxine, causes médicamenteuses ou toxiques), il existe des formes constitutionnelles d’anémies sidéro- blastiques (ASC), qui sont soit isolées, soit syndro- miques. Dans le second cas, une atteinte hématologique est présente, mais elle peut passer inaperçue compte tenu de la sévérité des autres atteintes. Les gènes impli- qués dans les ASC sont des gènes du métabolisme de l’hème ou de la biosynthèse des clusters fer-soufre (1).
Dans cet article, nous aborderons essentiellement les formes non syndromiques.
Aspects cliniques
des anémies sidéroblastiques
Le diagnostic clinique d’ASC peut être évoqué à tout âge (du nouveau-né au sujet âgé) devant une anémie, le plus souvent microcytaire, non rattachée à une carence martiale (ni à un trouble constitutionnel du métabo- lisme du fer, comme le syndrome IRIDA [Iron-Refractory Iron-Deficiency Anemia]), un syndrome inflammatoire ou un syndrome thalassémique.
Le diagnostic biologique, s’il est évoqué cliniquement, est facile devant l’association d’un bilan martial perturbé en raison de la surcharge en fer, et surtout de la mise en évidence de sidéroblastes en couronne sur le frottis de moelle après coloration de Perls (figure 1, p. 296).
Les protoporphyrines sont, dans notre expérience,
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normales pour les formes non syndromiques les plus fréquentes (mutations d’ALAS2 ou de SLC25A38), alors qu’elles sont anormalement élevées dans les formes non syndromiques sans gène identifié. Le dosage de l’hepcidine ne semble pas avoir d’intérêt clinique dans ces pathologies.
Le diagnostic génétique est quant à lui difficile : les ASC constituent un groupe génétiquement très hétérogène, et aucune mutation n’a, à l’heure actuelle, été identifiée pour une partie d’entre elles (figure 2).
Formes non syndromiques d’anémies sidéroblastiques
ASC de transmission récessive liée à l’X ASC liée à des mutations d’ALAS2
C’est la forme la mieux connue et la plus fréquente ; elle a été décrite par Thomas Cooley en 1945 (2). Elle est transmise sur le mode récessif lié à l’X et implique des mutations du gène qui code pour la première enzyme de la voie de biosynthèse de l’hème (ALAS2 [5’-amino- levulinate synthase 2]). En accord avec la localisation sur le chromosome X du gène ALAS2, les sujets atteints sont le plus souvent des garçons, même si les filles peuvent représenter 25 % des cas. Dans la série française décrite en 2011, un tiers des patients ayant une ASC liée à une mutation d’ALAS2 étaient des femmes “vectrices extrêmes” présentant un biais d’inactivation de l’X et, pour certaines, une double population (3).
Des mutations, pour la plupart privées, ont été décrites sur l’ensemble des parties codantes du gène, ainsi que dans l’intron 1, dans un motif correspondant à un site de fixation pour les facteurs de transcription de la famille GATA (1, 4).
Le degré d’anémie et l’âge de découverte sont très variables. Environ deux tiers des patients sont sensibles au traitement par la pyridoxine (précurseur du phos- phate de pyridoxal, qui est le coenzyme de l’ALAS2). La constitution d’une surcharge en fer, même en l’absence de transfusions, est pratiquement constante et repré- sente une complication potentiellement grave et qui doit être traitée. Il semble d’ailleurs que la déplétion en fer améliore l’érythropoïèse et corrige, au moins partiellement, l’anémie.
À noter que plusieurs descriptions récentes rapportent des cas avec mutations d’ALAS2 associées à une anémie macrocytaire, uniquement chez des femmes hétéro- zygotes ; ces mutations, dont les conséquences sont très graves sont, de fait, létales chez les garçons. Chez les patientes, il a été montré que, dans les réticulocytes, seul l’allèle sauvage d’ALAS2 était exprimé et qu’il n’y avait pas de biais de l’inactivation de l’X (5, 6).
ASC de transmission autosomale récessive De nombreuses ASC, sporadiques ou familiales, avaient été décrites en l’absence de mutation d’ALAS2, ce qui suggère que d’autres gènes pouvaient être en cause.
Figure 1. Sidéroblastes en anneau. Coloration de Perls (avec l’aimable autorisation du Dr Odile Fenneteau, laboratoire d’hématologie, hôpital Robert-Debré, Paris).
Figure 2. Évolution de la stratégie d’analyse génétique des ASC (expérience du département de génétique de l’hôpital Bichat).
2002
Séquençage fluorescent selon la technique de Sanger
ALAS2 SLC25A38 GLRX5 SLC19A2
TRNT1 ABCB7 Théoriquement
30 000 gènes analysés Analyse des gènes 1 par 1
Version 1 ALAS2 SLC25A38 GLRX5 SLC19A2 ABCB7 TRNT1 PUS1 YARS2 LARS2
Version 2 ALAS2 SLC25A38 GLRX5 SLC19A2 ABCB7 TRNT1 PUS1 YARS2 LARS2 HSPA9 NDUFB11 mi-ATP6
Analyse simultanée Analyse simultanée 2016-2017
Panel séquençage nouvelle génération (NGS)
2018
Séquençage d’exome
En faisant l’hypothèse d’une transmission récessive et d’un effet fondateur, l’étude de familles canadiennes originaires des provinces maritimes a permis, en 2009, à une équipe de Boston de localiser une région d’in- térêt par cartographie des régions du génome homo- zygotes (7). Le séquençage des gènes situés dans la région d’homozygotie commune aux différentes familles a permis d’identifier une même mutation non- sens du gène SLC25A38 chez les 3 enfants atteints (7).
Cette équipe a ensuite trouvé des mutations bialléliques du gène SLC25A38 chez 11 cas index, et ces résultats ont été confirmés sur d’autres séries de patients consti- tuées aux États-Unis (1) et en Europe (8). SLC25A38 est un gène exprimé préférentiellement dans les éry- throblastes. Son rôle dans l’érythropoïèse a été confirmé chez le poisson-zèbre. SLC25A38 fait partie d’une famille de gènes codant pour des transporteurs présents dans la membrane interne mitochondriale. Son homologie structurale avec d’autres membres de la famille SCL25 suggère que le produit de SLC25A38 est impliqué dans le transport d’acides aminés ou de molécules ap paren- tées. L’inactivation de l’orthologue de SLC25A38 chez Saccharomyces cerevisiae entraîne un défaut de la syn- thèse d’hème, qui peut être corrigée par l’addition de glycine au milieu de culture. Il est donc vraisemblable que le transporteur codé par SLC25A38 intervienne dans l’absorption de la glycine dans la mitochondrie. Le phéno type associé aux mutations de SCL25A38 est très voisin de celui associé aux mutations d’ALAS2 : l’anémie sidéroblastique est microcytaire, peu régénérative et associée à une surcharge en fer. La physiopathologie est commune et fait intervenir un défaut d’utilisation et une accumulation du fer mitochondrial dans les érythroblastes, consécutifs à une anomalie de la syn- thèse de l’acide δ-aminolévulinique (ALA), précurseur de l’hème. Cependant, dans tous les cas avec mutation de SLC25A38, l’anémie est sévère, insensible au traitement par la pyridoxine, et les patients sont tous dépendants des transfusions, avec pour seul traitement curatif, à ce jour, la greffe de cellules souches hématopoïétiques.
ASC liée à une mutation de GLRX5
Une mutation homozygote du gène GLRX5 a été rap- portée en 2007 chez un patient italien (9), en 2014 chez une patiente chinoise (10) puis chez une troisième patiente, française (article en cours d’écriture par notre équipe), mais ce déficit demeure rare. GLRX5 est essen-
ASC liée à une mutation d’HSPA9
Des mutations des gènes HSPA9 (codant pour un homologue mitochondrial d’HSP70 impliqué dans la bio synthèse des clusters fer-soufre dans la mito- chondrie) ont été identifiées récemment dans 7 familles de patients présentant des ASC non syndromiques, le plus souvent peu sévères, normocytaires ou microcy- taires. L’étude génétique a montré que de nombreux patients avaient un polymorphisme réduisant la trans- cription du gène situé en trans d’une mutation délétère, avec, dans ce cas, une transmission qui apparaît comme pseudo-dominante. À noter que ce gène est localisé dans la délétion critique 5q33 associée aux syndromes myélo dysplasiques (11).
ASC de transmission dominante liée à l’X ASC liée à des mutations du gène NDUFB11 Il s’agit d’une cause d’ASC normocytaire qui n’a été identi- fiée que beaucoup plus récemment ; les patients peuvent être de sexe masculin ou féminin. Seules 3 familles ont été rapportées à ce jour, avec à chaque fois un phénotype différent : dans 1 cas, il s’agissait d’une ASC isolée ; dans les 2 autres, le phénotype comportait une microphtal- mie et une atteinte cutanée ou une myocardiopathie.
NDUFB11 code pour une protéine associée au complexe respiratoire I de la chaîne mitochondriale (12, 13).
Formes syndromiques d’ASC
Dans les formes syndromiques d’ASC, l’anémie peut être normocytaire, microcytaire ou macrocytaire (14-19) [tableau, p. 298]. Elles traduisent le plus souvent un dysfonctionnement mitochondrial consécutif à des ano- malies de l’ADN mitochondrial (syndrome de Pearson ou MT-ATP6 [mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunit 6]) ou à des mutations récessives de gènes nucléaires codant pour des protéines mito- chondriales (YARS2, PUS1, HSP9). Ces formes syndro- miques peuvent être associées à des anomalies du développement, à des atteintes neurosensorielles ou musculaires, à un diabète ou à une acidose lactique (tableau, p. 298). Dans beaucoup de ces formes, il y a des signes de cytopathie mitochondriale avec une éléva- tion du rapport lactate/pyruvate sanguin. Le syndrome SIFD (Sideroblastic anemia with B-cell Immunodeficiency, periodic Fevers, and Developmental delay) associe une
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Tableau. Les anémies sidéroblastiques congénitales.
Anémies sidéroblastiques non syndromiques1 Gène causal Mode
transmissionde
Numéro
OMIM2 Fonction de la protéine/
compartiment Type d’anémie
(VGM) Signes cliniques
associés/maladie Référence
ALAS2 RLX 300751 Synthèse de l’hème/mitochondrie Microcytaire
(Macrocytaire, rare) - (1, 2)
(3-5)
SLC25A38 AR 610819 Synthèse de l’hème/mitochondrie Microcytaire - (6, 7)
GLRX5 AR 616860 Synthèse des clusters
fer-soufre/mitochondrie Microcytaire - (7, 8)
HSPA9 AR, PD 182170 Synthèse des clusters
fer-soufre/mitochondrie Microcytaire
Normocytaire - (10)
NDUFB11 DLX 252010 Complexe I chaîne respiratoire/
mitochondrie Normocytaire -
(Aussi syndromique) (12) Anémies sidéroblastiques syndromiques1
ABCB7 RLX 301310 Transporteur de la famille
des ATP-binding cassette (ABC) Microcytaire Ataxie (14)
TRNT1 AR 612907 CCA-adding tRNA
nucléotidyltransférases CCA-adding tRNA nucléotidyltransférases, enzyme mitochondriale intervenant dans la maturation
des ARN de transfert
Microcytaire Syndrome SIFD (Sideroblastic anemia with B-cell Immunodeficiency, periodic Fevers, and Developmental delay)
(19)
PUS1 AR 608109 Pseudouridine synthase 1
enzyme intervenant dans la maturation des ARN de transfert
Normocytaire Acidose lactique, myopathie Myopathy, lactic acidosis, and sideroblastic anemia 1
(MLSA 1)
(15) (14)
YARS2 AR 613561 Tyrosyl-tRNA synthétase Normocytaire Acidose lactique, myopathie
Myopathy, lactic acidosis, and sideroblastic anemia 1
(MLSA 2)
(16)
LARS2 AR 617021 Leucyl-tRNA synthétase Macrocytaire -
Acidose lactique, hydrops Hydrops, lactic acidosis, and
sideroblastic anemia
(17)
NDUFB11 DLX 252010 Complexe I chaîne respiratoire/
mitochondrie Normocytaire Acidose lactique, myopathie Mitochondrial complex I
deficiency
(11)
MT-ATP6 mi 614053 Complexe V chaîne respiratoire/
mitochondrie Non précisé ATP synthase deficiency (18)
Délétion du génome mitochondrial
mi 557000 ADN mitochondrial Macrocytaire Insuffisance pancréatique
externe Syndrome de Pearson
(1)
AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; DLX : dominant lié à l’X ; mi : mitochondrial ; pseudodominant (associe une mutation perte de fonction sur un allèle et sur l’autre allèle un polymorphisme hypomorphe) ; RLX : récessif lié à l’X ; VGM : volume globulaire moyen.
1 La distinction syndromique/non syndromique est actuellement remise en cause par la description de patients ayant des phénotypes mineurs associés à des mutations de gènes impliqués dans des formes syndro- miques classiquement sévères.
2 Le numéro OMIM correspond à la base de données OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), consultable sur Internet : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
>>>
Prise en charge thérapeutique des patients atteints d’ASC
Il n’existe pas de consensus international pour la prise en charge des ASC, qui reste en pratique très hétéro- gène (21), même si des recommandations pour les plus fréquentes des ASC non syndromiques ont été publiées (22).
Sur le plan thérapeutique, les principaux éléments de la prise en charge sont les suivants.
La pyridoxine
C’est le traitement de choix des ASC liées à une mutation d’ALAS2. Le traitement peut être débuté à une posologie comprise entre 75 et 150 mg. En cas de bonne réponse, associée à une normalisation du taux d’hémoglobine (alors que le volume globulaire moyen reste bas), ce traitement devra être diminué jusqu’à la posologie minimale permettant le maintien de l’érythropoïèse.
Des posologies supérieures à 100 mg/j données au long cours exposent à un risque de neuropathie péri- phérique (22, 23). Une corrélation génotype/réponse à la pyridoxine a été suggérée ; les patients ayant une muta- tion tronquante en particulier sont non répondeurs (24).
Le traitement de la surcharge en fer
Ces patients doivent avoir un suivi régulier de leur sur- charge en fer reposant sur l’évaluation de la ferritine et de la surcharge tissulaire (foie, myocarde) par IRM. Il peut exister des dissociations majeures entres des don- nées sanguines faussement rassurantes et les données de l’imagerie. Le traitement repose sur les chélateurs du fer ou sur les saignées pour les patients ayant un taux d’hémoglobine suffisant (cas par exemple des patients bon répondeurs à la pyridoxine) [22].
L’allogreffe
de cellules souches hématopoïétiques
L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques peut être discutée chez les patients dépendant des transfu- sions. L’expérience rapportée est très li mitée (21, 22).
Autres approches thérapeutiques
Parmi les autres approches thérapeutiques déjà éva- luées, on peut citer l’érythropoïétine, qui n’est pas
Aspects génétiques de la prise en charge
Même si la mutation en cause est identifiée, le conseil génétique est difficile, car, si la pénétrance des muta- tions est relativement complète, l’expressivité est, quant à elle, variable, y compris au sein d’une même famille.
Un diagnostic prénatal ou préimplantatoire peut être proposé dans les formes particulièrement graves et en considérant les familles cas par cas.
Conclusion
L’analyse génétique, depuis 2002, de notre série de patients français présentant une ASC non syndromique confirme que les mutations le plus souvent identifiées sont celles du gène ALAS2, puis du gène SLC25A38 ; seul 1 patient porteur d’une mutation de GLRX5 a été identifié. Dans une proportion relativement élevée des patients, aucune anomalie génétique n’est mise en évidence (32 % dans notre série, 43 % pour la série américaine), même si on étudie actuellement systéma- tiquement les gènes classiquement impliqués dans les formes syndromiques. Cela suggère l’implication d’autres gènes encore non identifiés dans les formes non syndro- miques d’ASC, et on peut faire l’hypothèse que ces gènes auraient une fonction intramitochondriale. À ce titre, l’étude de l’ADN mitochondrial mériterait d’être faite plus systématiquement, cela même en l’absence de signes classiques de maladie mitochondriale. Il est d’ailleurs très probable que, dans certaines maladies mitochondriales, il y ait une composante d’anémie sidéro blastique sous-esti- mée. Par exemple, des mutations du gène SFXN4 (codant pour la sidéroflexine 4, une protéine mitochondriale non caractérisée) sont associées à une anémie macrocytaire et à une maladie mitochondriale ; cet article ne donne pas d’informations sur le caractère sidéroblastique ou non, car la recherche de sidéroblastes en couronne n’a pu être réalisée sur la moelle osseuse (25).
Pendant des années, nous avons séquencé peu de gènes, de façon peu efficace, par le séquençage de Sanger. Le développement du séquençage de nou- velle génération va permettre d’évaluer plus de gènes et, probablement, d’identifier la cause génétique de l’ASC de certains patients avec pour certains cas des mutations des gènes classiquement impliqués dans des formes syndromiques mais identifiées ici chez des
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R é f é r e n c e s
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
patients ayant une présentation clinique atténuée. On peut noter, par exemple, le cas d’un patient porteur de mutations bialléliques de PUS1 dont la maladie n’a été diagnostiquée qu’à l’âge adulte (26).
Les mutations du gène NDUFB11, qui sont associées à des formes syndromiques ou non syndromiques,
suggèrent également que la classification clinique en formes syndromiques et formes non syndromiques pourrait, dans l’avenir, être revue à la lumière des der- nières découvertes génétiques et de la description d’un nombre de plus en plus important de patients ayant
des phénotypes mineurs. ■
