Intérêt du Téplizumab dans le traitement du diabète de type 1. Coralie FOURMONT 16/01/2014

Intérêt du Téplizumab dans le traitement du

diabète de type 1

Coralie FOURMONT 16/01/2014

Diabète type 1 : Rappel

• Maladie auto-immune

• Sujet jeune

• 5-10 % des sujets diabétiques

• Risque de développer DT1 dans la

population : 0,3-0,4%

• Implication des LT CD4+ et CD8+ contre cellules β

 Perte de tolérance

 Destruction des cellules β pancréatiques

incapacité à secréter insuline.

Progression du DT1

Ttt par insuline

• absence de ttt curatif

• Insulinothérapie au long court

• ttt immunosuppresseurs ( azathioprine + prednisone , cyclosporine A )

inactivation LT pathogènes => rémission courte durée => ttt continu

=> toxicité court et long terme ( infections, tumeurs) Feutren G, Papoz L, Assan R, et al. Lancet 1986 ; 2 119-24

Emmergence d’un ttt par anti- CD3

• Induire une tolérance immunitaire

• Modèles murins ( souris NOD) , ttt par Anti – CD3 pendant 5j dans les 10^e jours de découverte du diabète

rémission de maladie chez plupart des animaux , en absence de toute administration d’insuline exogène.

Chatenoud L, Primo J ,Bach JF. J Immunol 1997 ; 158 : 2947-54

• Dans une étude multicentrique, 80 patients DT1 diagnostiqué

récemment ( < 4 sem ) ont été répartis au hasard pour recevoir un placebo ou ChAglyCD3 pendant six jours consécutifs , suivi pendant 18 mois.

capacité sécrétion d’insuline ( evaluée par mesure peptideC)Significativement augmenté chez patients ttt .

diminution des besoins en insulines , à 6-12-18 mois après ttt; avec chez 75 % des patients ttt , doses < 0,25 ui/kg/j,

Keymeulen and al , N Engl J Med 2005; 352:2598-2608

Rappels immunologiques

Téplizumab®

• Ac monoclonal humanisé , anti CD3

• Se lie à épitope de chaine epsilon du CD3 sur LT mature

Teplizumab Treatment Preserves Beta Cells in

New Cases of Type 1 Diabetes

• Objectifs: - déterminer si 2 cures de Téplizumab® , à 1 an d’intervalle , permet de réduire la baisse de peptide –C chez patients DT1 , diagnostiqués récemment.

- identifier les caractéristiques des individus répondeurs au Téplizumab.

• Méthodes : essai clinique , prospectif , randomisé ,

multicentrique , contrôlé contre placebo chez patients DT1 ( 8- 30 ans ) , diagnostic récent ( < 8 semaines ), suivi pendant 2 ans .

• Analyses en ITT .

Ttt pendant 14j : - J 1 : 51µg/m² - J2 : 103 µg /m² - J3 : 206 µg/m² - J4 : 413 µg/m² - J 5-14 : 826 µg/m²

Caractéristiques de population

Teplizumab ttt (n=52)

Control group ( n=25)

p value

8-12 (%) 65,4 60 0,86

13-17(%) 26,9 36 0,67

18-30 (%) 7,7 4 _

Male ( %) 53,8 64 0,47

Hispanic (%) 3,8 8 0,59

African American 3,8 4 0,81

BMI 19,5 20,1 0,41

Time since dg (days)

8,3 9 0,14

Insuline use 0,26 0,17 0,75

Hba1c ( %) 7,43 7,7 0,40

C-peptide AUC (nmol/l)

0,29 0,28 0,41

GAD (%) 76,5 95,7 0,05

IA2 ( %) 98 95,7 0,53

Résultats

• Peptide-C :

• A : Sujets traités avec le médicament ont perdu 44,3 ± 37,11% alors que les sujets

contrôle ont perdu 76,6 ± 21,56% des réponses de base de C-peptide (p = 0,002) à 2 ans.

• C : proportion de sujets traités ( 80% ) à un peptide C détectable (p = 0,002)

• Insuline utilisée :

• les sujets traités utilisent moins d’in -suline que sujets contrôles ( p=0,002).

• HBA1c :

Pas de différence significative entre les 2 Groupe concernant l’équilibre diabétique ( p= 0,093)

• Effets indésirables :

• 11 évènement serieux ds groupe ttt / 2 ds groupe contrôle,

• Les plus fréquents :

- Sd de relargage de cytokines - réactivation EBV

- Réactivation CMV

Identification des « répondeurs »

- Aucun sujets contrôles ont perdu

< 40% AUC peptide C à 2 ans.

- 27/49 des sujets ttt ont 1 perte similaire

- 22/49 ( 45%) sujets ttt ont 1 baisse du peptide C de < 40 % = REPONDEURS.

- 7% diminutions de peptide C chez patients répondeurs.

- Diminution d’AUC peptide C moins importante chez répondeurs

(responders: -0.057±0.2952 ; non- responders: -0.468±0.2027 pmol/mL;

p < 0.001)

Caractéristiques des « répondeurs »

• Immunologiques :

Cell population Responder (n=18) Nonresponder (n=22)

P value CCR4+ CD4+ naives 12,6 ( 7,24) 17,5 ( 6,24) 0,047 CCR6+ CD4+ naives 6,8 ( 5,85) 9,8 ( 5,12) 0,044 CCR4+ CD8+ naives 14,4 ( 6,96) 19,4 ( 5,7) 0,029 CCR4+ CD4+

mémoire

29,7 ( 7,56) 34,6 ( 7,95) 0,027 CD8+ mémoire

effectrice

6,5 ( 2,45) 4,8 ( 2,93) 0,017 CD38 + CD8+

mature effectrice différenciée

82,7 ( 8,88) 76,5 ( 8,8) 0,011

CD8+ IFNγ + 8,9 ( 6,53 ) 14,7 ( 10,29) 0,033

- Baisse des CD4 + ( p< 0,05) , CD8+ plus élevé chez répondeurs ( p< 0,05)

• Métaboliques :

Répondeurs cliniques avaient des niveaux de HbA1c inférieurs (7,05 ± 0,815% contre 7,78 ± 1,065%, p = 0,011) et utilisaient

moins d’ insuline (0,28 ± 0,172 vs 0,49 ± 0,279 U / kg / j, p = 0,004) au départ.

Discussion

• Téplizumab réduit la baisse d’AUC peptide C à 2 ans chez les patients ttt et donc permet de préserver la production

d’insuline endogène chez patients DT1 récemment traités.

• Réponse importante d’un sous groupe de patient traité (45%) avaient une réponse à sécrétion d’insuline 3x plus importante que chez les non traités = patients répondeurs

démontré également dans ESSAI PROTEGE.

• Caractéristiques immunologiques et métaboliques peuvent permettre de différencier des patients répondeurs au ttt.

HbA1c et doses insulines faibles à inclusion ( rôle de glucotoxicité ?)

 CD4 Th1 bas et CD8 + augmentés

Teplizumab preserves C-peptide in recent-onset type 1 diabetes: two-year results from the randomized, placebo- controlled Protégé trial.

• Objectif : déterminer l’efficacité du téplizumab et identifier les caractéristiques associées à une réponse thérapeutique chez les patients DT1 , récemment diagnostiqués,

• Méthodes : étude de phase 3 , randomisée , double-aveugle , contrôlée contre placebo, multicentriques , suivi de 2 ans.

Critères inclusions :

- DT1 âgés de 8-35 ans

- Diagnostic récent ( < 12 sem) - Taux peptide C détectable - ≥ 1 Ac positif

• Critères d’exclusions : - Infections

• Critères principaux de jugement : - Dose insuline utilisée < 0,5 ui/kg/j - HbA1c <6,5 %

• Protocole :513 patients inclus , ttt par 2 cures de 14 j à inclusions et à 26^e semaines

- Groupe 1 (n=209) : pleine dose de Teplizumab 9,034 µg/m² - Groupe 2 ( n = 102 ) : mi-dose de ttt 2,885 µg/m²

- Groupe 3 ( n= 103 ) : pleine dose de ttt pdt 6j puis 8j de placebo

- Groupe 4 ( n=99 ) : placebo pdt 14j

Résultats

• HbA1c :

Full dose n=207

P value

Low dose n=102

P value 6j full dose n=106

P value Placebo n=98

AUC peptide C -0,136 0,027 -0,198 0,968 ^-0,174 0,312 -0,191

Insuline <

0,5ui/kg/j et Hba1c < 6,5%

17 ^0,075 6 0,402 10 0,859 9

Insuline <

0,25 ui/kg/j et Hba1c <

7%

11 ^0,07 4 0,183 3 0,339 1

Hba1c 0,233 0,706 0,220 0,868 0,149 0,606 0,135 insuline 0,067 0,963 0,010 0,142 0,105 0,861 0,070

Contrôle glycémique comparable chez patients ttt

• AUC peptide C :

Full dose n=207

P value

Low dose n=102

P value 6j full dose n=106

P value Placebo n=98

AUC peptide C -0,136 0,027 -0,198 0,968 ^-0,174 0,312 -0,191

Le traitement par TEPLIZUMAB réduit significativement la

baisse de AUC peptide C à 2 ans contre placebo.

• Sous groupe chez patients ttt à pleine dose:

- Patients US

- Diagnostic < 6 semaines - Enfants (8-17 ans )

Caractéristiques à l’inclusion

favorable à réponse au traitement

= Patients REPONDEURS ?

Immunogénicité

Effets secondaires

ES 14j Full dose 14j Low dose 6j full dose placebo

Tout ES 207 101 105 98

Arret du ttt 35 12 17 5

Ttt en discontinu

3 1 0 0

Grade 3 135 55 71 28

ES sévère 23 14 12 12

mort 1 1 0 0

 Infection ++ ( pulmonaires ++ , HSV ) cause des patients décédés non précisées.

Discussion

• Aucune différence significative démontrée pour critères de jugement principaux ds 1e étude à 1 an

• diminution moindre du peptide- C chez patients ttt pleine dose ( critère secondaire ) à 2 ans.

• Sous groupe répondant favorablement ( enfants , diagnostic <

6 semaines , américains)

• caractéristiques immunologiques et métaboliques retrouvées

• Bonne tolérance du ttt ( risque d’infection +++)

• Limites :

- hétérogénicité des patients inclus , - analyses post-hoc sans ajustement ,

- absence d’information sur génotype ( HLA-

DQ/DR )

Conclusion

• Téplizumab permet une diminution moindre du peptide C ainsi que de l’utilisation d’insuline exogène plus faible,

Réduction significative de perte des cellules β.

 persistance d’une insulinosécrétion résiduelle significative à 2 ans

• Mémoire métabolique et immunologique initiale

patients répondeurs ++

• Ne permet pas la guérison

• traitement prometteur du DT1 à long terme ?

Merci de votre

attention ^.