RÉPUBLIQUE ALGÉRIENNE DÉMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTÈRE DE L’ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE
SCIENTIFIQUE
Université Mentouri-Constantine Faculté des Sciences Exactes
Département de Chimie
Développement de nouveaux
catalyseurs pour les réactions de
Hantzsch et de Biginelli et
préparation des époxyesters et
époxycétones quinoléiques
Thèse présentée à la Faculté des Sciences Exactes de l’Université Mentouri-Constantine pour l’obtention du diplôme de docteur ès-Sciences.
Spécialité: Chimie Organique Option: Synthèse Organique Par:
Raouf BOULCINA
Devant le Jury:Président: S. RHOUATI Prof. Univ. Mentouri, Constantine.
Rapporteur: A. DEBACHE Prof. Univ. Mentouri, Constantine.
Examinateurs: B. CARBONI Dr CNRS Univ. Rennes 1, Rennes, France.
A. GOUASMIA Prof. Univ. de Tébessa.
N. AOUF Prof. Univ. d'Annaba.
Z. KABOUCHE Prof. Univ. Mentouri, Constantine.
J’aimerais tout d'abord remercier mes parents, ma grand-mère et mes frères et sœurs qui m’ont toujours soutenu et qui ont ainsi largement contribué à la réussite de ce travail.
AVANT – PROPOS
Ce manuscrit est le résultat de mes travaux de recherche réalisés au Laboratoire des Produits Naturels d'Origine Végétale et de Synthèse Organique au Département de Chimie à l'université Mentouri-Constantine, de Décembre 2005 à Novembre 2009, dans le cadre d'une thèse de Doctorat ès-Sciences en Chimie.
Je tiens à remercier :
Monsieur Abdelmadjid DEBACHE, Professeur à l'université Mentouri-Constantine et directeur de thèse, de m’avoir accueilli au sein de son laboratoire, dont les conseils et la disponibilité scientifique m'ont permis de mener à bien cette thèse. Je lui suis très reconnaissant de m’avoir fait bénéficier de l’étendue de ses connaissances, mais également de son efficacité et de son engagement pour un bon déroulement de ces quatre années de travail, je le remercie de participer au jury de ce mémoire et d’en être le rapporteur.
Monsieur le Professeur Salah RHOUATI de l’Université Mentouri-Constantine, qui m'a fait l'honneur de présider le jury de cette thèse.
Que Monsieur Bertrand CARBONI, Docteur CNRS à l'Université Rennes1, qui m’a fait l’honneur de participer à la commission d’examen de cette thèse, trouve ici l’expression de toute ma gratitude pour ses précieux conseils quant au contenu des publications réalisées durant ces dernières années.
Je remercie chaleureusement Monsieur Abdelkrim GOUASMIA, Professeur à l’Université de Tébessa pour m’avoir fait l’honneur de participer également à la commission d’examen de cette thèse.
Monsieur Noureddine AOUF, Professeur à l'université Badji Mokhtar de Annaba, de m’avoir fait l'honneur de participer au jury de cette thèse.
Mademoiselle Zahia KABOUCHE Professeur à l'université Mentouri-Constantine. Je lui exprime toute ma reconnaissance pour son aide scientifique et pour ses conseils qui ont toujours été très précieux, particulièrement durant ma 2ème année de
graduation et de Post-graduation. Je la remercie de m’avoir fait l'honneur de participer au jury de cette thèse.
Monsieur Ali BELFAITAH, pour son chaleureux accueil dès le premier jour. Merci pour votre aide lors de ma première année, et de m’avoir initié aux joies de la synthèse organique.
Monsieur Ahmed BENAMEUR, avec qui j’ai débuté mes premiers pas dans le laboratoire il a y d'ici neuf ans déjà, pour tous les moments importants de ces
années, au labo, au café. Merci pour ton soutien, pour les instants de joie partagés, et surtout pour ta bonne humeur éternelle!
Monsieur Boudjemaa BOUMOUD, pour sa générosité, son enthousiasme et tous ses conseils scientifiques, qui facilitent tant la vie.
Messieurs Abdelmalek BOURAIOU et Saber-Mustapha ZENDAOUI. Merci tout simplement d’être là, et de savoir si bien animer les soirées de "Tassoust" et autres sorties… mais aussi de tant de conseils échangés, de bons moments partagés.
Mes remerciements s'adressent également à Monsieur Sofiane BOUACIDA pour sa contribution à la partie cristallographique et à la diffraction des RX, pour sa disponibilité et nos nombreuses discussions scientifiques et amicales.
Toutes les personnes des services scientifiques et technique, pour leur disponibilité, leur aide et leur gentillesse, et notamment Ali HAICHOUR et Abdelhamid BENMOHAMED.
Tous les enseignants et étudiants présents et passés du laboratoire, qui ont partagé de près ou de loin ces quatre années de thèse: Mouna, Wassima, Souheila, Saïda, Louisa, Radia, Mme BOUDINE, Mme BOUMOUD, Nacera et Allaoua.
J'ai plus particulièrement une pensée pour Assia, Nedjoua, Ahlem, Souheila, Salima et toute la promotion et je leur souhaite le bon courage.
Je n'oublie pas les copains Malek, Saber, Aziz, Idir, Rabie, Mohamed-Yakoub qui sont toujours là.
Et enfin merci à tous ceux qui ont croisé mon chemin, et dont la liste serait ici beaucoup trop longue, mais qui ont contribué à faire passer ces années finalement tellement vite, et dans les meilleures conditions qui soient.
Abréviations
®T3P Anhydride propanophosphorique AAR Activité anti-radicalaire
ABTS acide 2,2'-azinobis(3-éthylbenzothiazoline-6-sulfonique APPS Acide polystyrènesulfonique
Ar Aryle
Boc -CO2C(CH3)3
Boc2O di-tert-butyl dicarbonate
BPH Hyperplasia prostatique bénigne CAN Nitrate d'ammonium cérique
CCA Antagonistes de Canaux de Calcium CCM chromatographie sur couche mince
CCs Canaux de calcium
CL Chromatographie en phase liquide COX-2 Cyclooxygénase II DCC Dicyclohexylcarbodiimide DCM Dichlorométhane DDQ 2,3 -dichloro-5,6-dicyano- 1,4-benzoquinone DHFR Dihydrofolate Reductase DHP Dihydropyridine DHPM Dihydropyrimidinone DIEA Diisoprpyléthylamine DMAP 4-(N, N’-Diméthylamino)pyridine DMDO diméthyldioxirane DME 1,2-diméthoxyéthane DPPH 1,1-diphényl-2-picrylhydrazyl Δ Chauffage à température de reflux ee Excès énantiomérique
EMCV Virus de l'encéphalomyocarditis équiv. ou éq. Equivalent
Et Ethyle
FID Flame Ionisation Detector FT Transformation de Fourier HBV virus de l'hépatite B HPA Hétéropolyacide
HPLC Chromatographie liquide a haute performance IMCR Isonitril Multicomponent Reaction
IKK2 IkappaB kinase 2 IR Infrarouge
LCCA Antagonistes de Canaux de Calcium de type L LHMDS hexaméthyldisilylamidure de lithium
LTA Leukotriène A MA Maladie d'Alzheimer
m-CPBA Acide méta-chloroperbenzoïque MCR Multicomponent Reaction
MDR Multi Drug Resistance Me méthyle
MMPP l'acide monoperoxyphatalyque M-O Micro-ondes
MS spectrométrie de masse
NADH nicotinamide adenine dinucleotide NMO N-méthylmorpholine-N-oxyde
NOX nitric oxyde synthase
PCC Chlorochromate de pyridinium PCO Potassium Channel Opener PEG Polyéthylèneglycol
Ph phényle
PLI Phase liquide ionique PPE l'ester polyphosphate ppm parties par million
PSSO synthèses organiques sur phases solides PTC Phases de transfert de phase chirales Rac. racémique
Rdt Rendement
Rf facteur de rétention
RMN Résonnance Magnétique Nucléaire RX Rayons X
Salen N,N'-disalicylidene-éthylenediamine SM Spectrométrie de masse
T.a. température ambiante TB Tuberculose
TBAF Tetra-n-butylammonium floride TBHP hydroperoxyde de t-butyle
TEBAC chlorure de benzyltriéthylammonium Tf trifluorométhane sulfonate (triflique) TFA Acide trifluoroacétique
TFMD méthyl(triflurométhyl)dioxirane Tfus. point de fusion
THAB tétrahexylammonium THF Tetrahydrofurane
TMGT 1,1,3,3,N,N,N,N,-tetraméthylguanidinium TNFα tumor necrosis factor-alpha
TMS Triméthylsilyl
TMSCl Chlorure de triméthylsilane TMSI Iodure de triméthylsilane
Ts Tosyl
Notes techniques
L'appareillage suivant a été utilisé:
Spectrométrie de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN):
- Appareil à transformée de Fourrier BRUCKER DPX 250 (250 MHz pour le proton et 62.5 MHz pour le carbone 13 du département de chimie de l’université Mentouri-Constantine.
- Les déplacements chimiques () sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS), utilisé comme référence interne. Les spectres sont enregistrés dans le chloroforme deutéré CDCl3 ou bien dans l’eau deutérée et
extrapolés à dilution infinie. Les constantes de couplage (J) sont exprimées en hertz (Hz).
- Les abréviations suivantes sont utilisées pour décrire la multiplicité des signaux: s: singulet; d: doublet ; dd: doublet de doublet ; t: triplet ; q: quadruplet ; m: multiplet… - Les notations utilisées en carbone 13 sont : Cq : carbone quaternaire ; CAr: carbone
aromatique ; sing.: signal ; éq.: équivalent.
Infra-Rouge:
Les spectres IR sont enregistrés sur un spectromètre à transformée de Fourrier Shimadzu FTIR-8201 PC. Les échantillons sont examinés, pour les solides, après pastillage dans le bromure de potassium (KBr). Les fréquences d’absorption () sont exprimées en cm-1. L'attribution des bandes les plus caractéristiques est indiquée entre
parenthèses.
Points de fusion :
Les points de fusion ont été déterminés avec un appareil à capillaire : fine control Electrothermal capillary.
Les mesures des intensités diffractées ont été réalisées sur un diffractomètre Mach3 équipé d’un détecteur bidimensionnel KappaCCD. La longueur d’onde utilisée est celle du molybdène (λ Kα=071073 Å).
Chromatographie :
Les chromatographies sur colonne ont été effectuées sur du gel de silice Merck 60 (230-400 Mesh).
Les chromatographies préparatives ont été effectuées sur plaques en verre avec du gel de silice 60 F254.
Les chromatographies analytiques (CCM) ont été effectuées sur plaques (épaisseur : 0.2 mm) en aluminium recouvertes de gel Merck 60 F254 et révélées par une lampe
UV réglée sur 254 nm.
Solvants et réactifs:
La plupart des solvants sont distillés avant utilisation.
- L’oxychlorure de phosphore (POCl3), le dichlorométhane (CH2Cl2) et l’acétonitrile
(CH3CN) sont distillés sur pentoxyde de phosphore (P2O5).
- Le N,N-diméthylformamide (DMF) est gardé quelques heures sur CaCl2 puis
distillé et conservé sur tamis moléculaire (4 Å).
- L'éthanol et le méthanol sont distillés sur du magnésium en tournures, en présence d’iode.
- Les amines (aniline, o-toluidine, m-anisidine, isopropylamine,
benzylamine…) sont en général distillées sur CaH2.
Les réactifs commerciaux sont utilisés, dans la majorité des cas, sans purification préalable.
Table des Matières
INTRODUCTION GENERALE………...…. 1
Chapitre I: Développement de nouveaux catalyseurs de la réaction à trois composants de Hantzsch. 7 I.1.Introduction………... 8
I.1.1. Historique des réactions multicomposant………..……… 8
I.1.2. Synthèse des 1,4-dihydropyridines (Les esters de Hantzsch)………... 10
I.2. Intérêt biologique des 1,4-dihydropyridines………...…. 11
I.2.1. Les 1,4-DHPs antagonistes de canaux de calcium et les maladies cardiovasculaires………. 12
I.2.2. Les 1,4-DHP et la tuberculose……….….. 18
I.2.3. Les DHPs et l'incontinence urinaire………..…… 19
I.2.4. Les effets chronotropique et inotropique des DHPs……….. 20
I.2.5. Les DHPS agents anti-ischémiques et la maladie d'Alzheimer………. 21
I.2.6. Les 1,4-DHPs anti-tumoraux………. 23
I.2.7. Les 1,4-DHPs antifongiques……….…. 24
I.2.8. Les 1,4-DHPs antiviraux………... 26
I.3. Méthodes de préparation des 1,4-DHPs………... 27
I.3.1. La synthèse originale de Hantzsch et les méthodes apparentées…………. 27
I.3.2. Les méthodes de synthèse améliorées………..……. 30
I.3.2.1. Utilisation des acides de Lewis……….…. 30
I.3.2.2. Utilisation des liquides ioniques………. 35
I.3.2.3. Utilisation de l'iode moléculaire………. 37
I.3.2.4. Utilisation des supports solides……….. 38
I.3.2.6. Utilisation des bases de Brønsted………..… 41
I.3.2.7. Utilisation des levures……… 43
I.3.3. Méthodes de synthèse asymétrique des 1,4-DHPs……… 45
I.3.4. Autres méthodes d'obtention des DHPs……… 47
I.4. Résultats et Discussion………. 52
I.4.1. Préparation des 1,4-DHPs catalysée par l'acide phénylboronique……….... 52
I.4.2. Etude cristallographique……… 59
I.5. Conclusion……… 62
I.6. Partie Expérimentale……… 63
Chapitre II: Synthèse des 3,4-dihydropyridinones via la réaction de Biginelli catalysées par le nitrate de calcium. 68 II.1. Introduction………. 69
II.2. Intérêt biologique des 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones (DHPMs)……..… 71
II.2.1 Les DHPMs Modulateurs de canaux de calcium……….. 71
II.2.2 Antagonistes des récepteurs α1aadrénergiques………...….. 75
II.2.3 Les DHPMs inhibiteurs de la kinésin mitotique………...……… 77
II.2.4 Les DHPMs agents antibactériens………...………. 77
II.2.5. Les DHPMs antioxydants……… 78
II.2.6. Les DHPMs anti-arythmiques……….. 79
II.2.7. Autres effets biologiques des DHPMs………. 80
II.3. Méthodes de synthèse des DHPMs………. 82
II.3.1. La synthèse originale de Biginelli………...…. 82
II.3.2. Etude du mécanisme réactionnel………..……… 82
II.3.3. Les composants de la réaction de Biginelli ou les "Building Blocks"……. 84
II.3.4. Méthodes de synthèse améliorées des DHPMs……… 87
II.3.4.2. Utilisation des acides de Lewis………... 90
II.3.4.4. Utilisation des bases de Brønsted……….…. 98
II.3.4.5. Utilisation des liquides ioniques………..…. 99
II.3.4.6. Utilisation des hétéropolyacides………..………. 101
II.3.4.7. Utilisation des micro-ondes………..…… 102
II.3.4.9. Utilisation de polymères………... 104
II.3.4.10. Utilisation des supports solides………..…. 106
II.3.4.11. Utilisation des levures et des résines……….….. 108
II.3.4.11. Utilisation d'autres catalyseurs………. 109
II.3.5. Méthodes de synthèse asymétriques……… 110
II.3.6. Autres méthodes………..…… 114
II.4. Résultats et Discussion………...…. 116
II.4.1. Etude systématique des conditions réactionnelles………...……… 118
II.4.2. Généralisation de la réaction de Biginelli catalysée par Ca(NO3).4H2O…. 118 II.5. Conclusion………..…… 125
II.6. Partie Expérimentale………...……… 126
Chapitre III: Synthèse des dérivés de la quinoléine: préparation des époxyesters et époxycétones. 132 III.1. Introduction………..…. 133
III.2. Intérêts biologiques des dérivés de la quinoléine……….…. 136
III.3. Méthodes de synthèse de la quinoléine et ses dérivés………...……… 140
III.4. Méthodes de préparation des époxydes………... 144
III.4.1. Synthèse des époxydes à partir des 1,2-diols……….. 144
III.4.2. Synthèse des époxydes à partir des alcènes………...…. 145
III.4.2.1. L'époxydation par les peroxydes………. 145
III.4.2.3 L'époxydation catalysée par les métaux de transition………...…… 150
III.4.3. Synthèse des époxydes à partir des dérivés carbonylés………..…… 151
III.4.3.1. Réaction de Darzens………...……. 151
III.4.3.2. Utilisation des ylures de soufre (Réaction de Corey-Chaykovsky)……. 154
III.4.4. Autres méthodes de synthèse asymétriques………..…….. 156
III.5. Résultats et discussion………...………… 158
III.5.1. Synthèse des acétanilides………..…. 158
III.5.2. Synthèse des dérivés de 2-chloro-3-formylquinoléine………..……. 159
III.5.3. Synthèse des esters glycidiques (époxy esters) via la réaction de Darzens 162 III.5.4. Synthèse des époxy cétones……….….…. 167
III.6. Conclusion……….……… 170
III.7. Partie expérimentale………..……… 171
III.7.1. Synthèse des acétanilides………..…. 171
III.7.2. Synthèse des dérivés 2-chloro-3-formylquinoléines………..…… 173
III.7.3. Préparation des esters quinoléiques α,β-insaturés……….. 176
III.7.3.1. synthèse des 2-alkoxy-prop-2-enylidène-triphénylphosphoranes...…… 176
III.7.3.2. Synthèse des esters quinoléiques α,β-insaturés………..…… 176
III.7.3. Préparation des esters glycidiques………. 179
III.7.4. Préparation des époxy cétones……….….. 181
CONCLUSION GENERALE……… 184 ANNEXE
INTRODUCTION
GENERALE
INTRODUCTION GENERALE
Au cours de la prochaine décennie, les sociétés pharmaceutiques vont devoir augmenter leur productivité d'un facteur de dix afin de répondre à une demande croissante en nouveaux médicaments. Effectuer plusieurs réactions en parallèle est une manière évidente d'augmenter l'efficacité et de maximiser la productivité. Dans ce contexte, la chimie combinatoire s’est imposée comme une source fondamentale de molécules originales pour la découverte de nouveaux médicaments. De ce fait, elle a été rapidement adoptée par les industries pharmaceutiques avec la volonté de mettre au point des procédés systématiques, dans l’optique d’obtenir un grand nombre de molécules apparentées en un temps relativement court.
La découverte de nouvelles réactions, capables de former plusieurs liaisons, en une seule étape, avec de bons rendements globaux, tout en respectant l’environnement, est donc devenue un défi important pour le chimiste organicien. Ainsi, les réactions multicomposant, qui répondent à l’ensemble de ces critères, jouent un rôle innovateur et font l’objet d’une attention toute particulière.
La préparation efficace et rapide d’importantes collections de molécules présentant un maximum de diversité structurale est un challenge important pour la chimie académique et industrielle d’aujourd’hui. C’est ainsi que s’est développée la recherche en synthèse combinatoire, qui permet d’accéder à un grand nombre de molécules avec un minimum d’étapes. Les réactions multicomposant, visant à synthétiser des produits hautement fonctionnalisés en une seul étape, s’inscrivent précisément dans ce contexte.
Les réactions multicomposant (MCR)1 sont définies comme étant des processus permettant
d’assembler one-pot au moins trois réactifs qui vont participer à la structure du produit final. Ces réactions sont des procédés très efficaces qui réunissent rapidité, diversité et complexité moléculaire. Lorsque de telles réactions permettent de combiner des produits de départ majoritairement commerciaux ou aisément accessibles, elles deviennent de bons outils pour les industries pharmaceutiques, afin de créer des chimiothèques destinées au criblage à haut débit.
La première MCR est attribuée à Strecker qui, en 1850, a réalisé la synthèse d’α-amino-acides via un α-aminonitrile, issu de la condensation du chlorure d’ammonium et du cyanure de potassium sur un aldéhyde.2 En 1882, la synthèse effectuée par Hantzsch de
1,4-dihydropyridines lors d’une réaction entre deux molécules de β-cétoester et un aldéhyde dans l’ammoniaque, est considérée comme la première synthèse multicomposant d’hétérocycles, et a fait l’objet de nombreuses études.3
Quelques années plus tard, en 1891, Biginelli a réalisé la synthèse de
dihydropyridin-2-(1H)-ones par une réaction entre un aldéhyde, l’urée et un β-cétoester.4 La synthèse de
β-aminocétones par Mannich5 en 1912 constitue une des MCR les plus importantes. Cette
réaction qui consiste en la condensation du formaldéhyde, d’une amine secondaire et d’un
1Zhu, J.; Bienaymé, H. Multicomponent Reactions; eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2005.
2(a) Strecker, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1850, 75, 27. (b) Strecker, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1854, 91, 349. 3(a) Hantzsch, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1882, 215, 1. (b) Hantzsch, A. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 1474. 4(a) Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 2962. (b) Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1893, 26, 447. 5Mannich, C.; Krosche, W. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1912, 250, 647.
composé carbonylé énolisable, s’est révélée être un bon outil pour la synthèse de produits naturels comme la tropinone, réalisée par Robinson en 1917.6 On peut également mentionner
la réaction de Bucherer-Bergs7 en 1934 qui est la première synthèse à quatre composants permettant l’accès aux hydantoïnes.
Suite à ces premiers travaux, l’intérêt pour les réactions multicomposant n’a cessé d’augmenter. Il suffit de regarder dans la littérature pour s’apercevoir que les MCR deviennent de plus en plus populaires. A ce jour, les plus employées sont sans doute celles qui utilisent un isonitrile comme composant (IMCR).8
L’objectif majeur de ces travaux de thèse est lié au réexamen et au développement des réactions multicomposant de Hantzsch et de Biginelli en mettant en jeu de nouveaux catalyseurs pour accéder à des variétés de composés hautement actifs. De même, la réactivité riche et variée des dérivés 3-formylquinoléines sera examinée afin d’élaborer de nouvelles molécules et méthodologies en chimie hétérocyclique.
Un des axes de recherche développé depuis quelques années dans notre laboratoire est consacré à la synthèse et au développement des réactions multicomposant car celle-ci donnent accès à des molécules biologiquement très actives.9 La réaction de Hantzsch comme celle de
Biginelli ont montré leur intérêt car aujourd'hui, les composés issus de ces réactions et contenant les noyaux DHP ou DHPM décorent une large famille de composés biologiquement actifs et représente l'une des chemotypes les plus prolifiques dans la découverte moderne des médicaments.10
En effet, Les DHPMs sont des modulateurs de canaux de calcium et le β-aminoéthyl ester B
possède une activité hypotensive modérée.11 Des séries plus potentielles sont les DHPMs
dérivés de la thiourée C, et le SQ32926 D qui est plus potentiel que la nifedipine A mais avec
une efficacité in vivo comparable à la DHP amlodipine, E, une seconde génération de produits
DHPs commerciaux.12
6Robinson, R. J. Chem. Soc. 1917, 111, 762.
7Bucherer, H. T.; Steiner, W. J. Prakt. Chem. 1934, 140, 24.
8Dömling, A.; Ugi, I. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 3169. (b) Banfi, L.; Riva, R. Organic Reactions; Charette, A. B. ed. Wiley,
New York 2005, Vol. 65, pp 1-140.
9Debache, A.; Boumoud, B.; Amimour, M.; Belfaitah, A.; Rhouati, S.; Carboni, B. Tetrahedron Lett.2006, 47, 5697.(b) Debache, A.;
Amimour, M.; Belfaitah, A.; Rhouati, S.; Carboni, B. Tetrahedron Lett.2008, 49, 6119.
10Kappe, C. O. Eur. J. Med. Chem. 2000,35, 1043.
11Khanina, E. L.; Siliniece, G.; Ozols, J.; Duburs, G.; Kimenis, A. Khim. Farm. Zh. 1987, 21, 948.
N N O H H Me O O N H N N S CO2Et H Me O O N N O H em O O O NH2 O2N O2N N H Me CO2Et Me O O NH2 E N H Me Me CO2Et EtO2C NO2 Cl A B C D Figure 1
Comme ces réactions ont été largement utilisées pour construire des librairies diverses de molécules médicamenteuses, ils ont éveillé aussi une attention grandissante pour améliorer les rendements et faciliter par l'optimisation, les conditions opératoires. Pour cela, nous présenterons également, dans les deux premiers chapitres de cette thèse, la mise au point des réactions de condensation de Hantzsch et de Biginelli en décrivant les méthodes de synthèse des produits de ces cyclocondensations commençant par les réactions classiques et originales jusqu'au méthodes en solution, en phase solide, et même les protocoles sans solvants assistés par des micro-ondes, jusqu'aux méthodes asymétriques de préparation des 1,4-dihydropyridines et 3,4-dihydropirimidinones, ainsi que diverses extensions de cette réaction en synthèse hétérocyclique.
Notre travail, dans le premier chapitre, sera consacré à une nouvelle méthode d’accès aux dérivés du 2,6-diméthyl-4-phényl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle ou DHPs selon la réaction one pot de Hantzsch. Il s'agit, en effet, d'une condensation à composants multiples utilisant les dérivés du benzaldéhyde, l’acétoacétate d’éthyle et l’acétate d’ammonium en présence d'une quantité catalytique d'acide de Lewis en l'occurrence l’acide phénylboronique pour accéder aux produits de Hanzsch souhaités (schéma 1).
4 1 Me R2 O O NH4OH + N Me Me H O R2 O R2 CHO PhB(OH)2 R1 R1 3 2 Schéma 2
La deuxième partie, concernera la synthèse des dérivés du
4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)-6-méthyl-2-oxo-3,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate d'éthyle
(DHPMs) par l’utilisation de la réaction de condensation de Biginelli. Cette méthode catalysée par le nitrate de calcium Ca(NO3)2, va nous permettre d’obtenir quantitativement et
en une seule étape, les produits attendus à partir des dérivés du benzaldéhyde ou autres aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques différemment substitués (Schéma 2).
5 1 3' 2 + H3C R2 O O NH2 H2N X CHO N N X H CH3 R2OC H Ca(NO3)2.4H2O R1 R1 Schéma 2
Un autre axe de recherche développé dans notre laboratoire porte sur la synthèse et l’évaluation de l’activité biologique de dérivés de la quinoléine. Il est basé également sur la mise au place de nouvelles méthodologies de synthèse de molécules quinoléiques et le comportement de certains de ces composés vis-à-vis de nouvelles réactions, dans le but d’obtenir de nouveaux produits potentiellement actifs sur le plan thérapeutique et biologique.13 La quinoléine qui a une structure proche de la dihydropyridine a été extraite du
goudron de houille, après avoir été découverte en 1843 par Runge. C’est une molécule qui détient des propriétés antiseptiques remarquables mais elle a été utilisée principalement comme antipaludéen.14Depuis lors, le motif de la quinoléine est rencontré dans un très grand
nombre de produits naturels et il est également présent dans une large variété de molécules à activité biologique confirmée. Le plus connu des dérivés de la quinoléine reste sans aucun doute, la fameuse quinine pour son efficacité thérapeutique contre la malaria et plus récemment encore les fluroquinolones comme antibiotiques ou autres anti-bactériens15…..
Les dérivés de la quinoléine tels les 2-chloroquinoléines substituées en position 3, les aminoquinoléines,16 alkoxyquinoléines ou autres quinoléin-2-(1H)-ones, ont montré des
activités biologiques intéressantes aussi bien dans le domaine médical que thérapeutique.17,18,19 Cette découverte s’est traduite par la synthèse d’un grand nombre de
composés nouveaux.20 Ainsi l’introduction de groupements fonctionnels nouveaux
hétérocycliques, dans des structures quinoléiques, par exemple, a permis la préparation d’une large variété de composés.
13(a) Rezig, R.; Chebah, M.; Rhouati, S.; Ducki, S.; Lawrence, N. J. Soc. Alg. Chem. 2000, 10, 111. (b) Kedjadja, A.; Moussaoui, F.;
Debache, A.; Rhouati, S.; Belfaitah, A. J. Soc. Alger. Chim. 2004, 14, 225. (b) Menasra, H.; Kedjadja, A.; Debache, A.; Rhouati, S.; Carboni, B.; Belfaitah, A. Synth. Commun. 2005, 35, 2779. (c) Menasra, H.; Debache, A.; Rhouati, S.; Belfaitah, A. J. Alger. Med. 2004, 13, 73. (d) Laalaoui, K.; Bendjeddou, D.; Menasra, H.; Belfaitah, A.; Rhouati, S.; Satta, D. J. Egypt. Ger. Soc. Zool, 2003, 41, 255.
14Dorvault, F. "L’Officine", XXIeedition, Vigot, Paris, 1982, p. 1331. 15Allain, P. "Les médicaments", 3rd Edition, CdM Editions, 2000.
16Milcent, R. "Chimie Organique Hétérocyclique", EDP Sciences, Paris, 2003, p.769.
17(a) Michael, J. P. Nat. Prod. Rep. 2003, 20, 476. (b) Egan, T. J. Exp. Opin. Ther. Pat. 2001, 11, 185. (c) Phillips, O. A. Cur. Opin. Invest.
Drugs, 2005, 6, 768. (d) Kouznetsov, V. V.; Mendez, L. Y.; Vargas, G.; Carlos, M. M. Cur. Org. Chem. 2005, 9, 141.
18(a) Jackson, A.; Meth-Cohn, O. J. Chem. Soc. Chem. Commun.1995, 1319. (b) Kansagra, B. P.; Bhatt, H. H.; Parikh, A. R. Indian J.
Heterocycl. Chem. 2000, 10, 5. (c) Schroderet, M. Pharmacology, 1989, 1, 636.
19(a) Joseph, B.; Darro, F.; Behard, A.; Lesur, B.; Collignon, F.; Decaestecker, C.; Frydman, A.; Guillaumet, G.; Kiss, R. J. Med. Chem.
2002, 45, 2543. (b) Heide, L.; Bogl, V. Food Lab. Newsl, 1986, 5, 12. (c) Solomon, W. "The Chemistry of Alkaloids", Edited by S. W. Pelletier, New York: Van Nostrand Reinhold, 1970, p. 301.
20(a) Jia, C-S.; Zhang, Z.; Tu, S-J.; Wang, G-W. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 104. (b) Meth-Cohn, O.; Taylor, D. L Tetrahedron Lett. 1995,
L’étude que nous allons entreprendre dans la troisième partie de cette thèse, a pour objectif principal la préparation et l’identification structurale de molécules quinoléiques originales qui seront soumis par la suite, à une évaluation de l’activité biologique et à une étude de la relation structure-activité. La méthodologie envisagée consiste, à partir des amines aromatiques et à l’aide du réactif de Vislmeier, d'accéder aux dérivés de la quinoléine lesquels nous permettront de préparer de nouveaux dérivés activés de structures diversifiées.
Le travail réalisé est réparti en deux étapes: dans la première, nous allons décrire la préparation de dérivés de la quinoléine possédant une fonction aldéhyde en position 3. Ce groupement fonctionnel nous permettra, par d'autres transformations choisies, d’accéder à des dérivés de structures diverses. La seconde, concerne l’utilisation de la réaction de condensation de Darzens pour accéder en une seule étape, à la formation d’hétérocycles oxygénés à trois chaînons i.e. des époxydes fonctionnalisés associés au motif quinoléine10.
Dans ce contexte, nous allons consacrer la dernière partie de ce manuscrit aux travaux antérieurs sur les dérivés quinoléiques à savoir leurs activités biologiques et les différentes méthodes de synthèse dont ils sont obtenus, puis nous allons préparer quelques dérivés de 2-chloro-3-formylquinoléines 8 à partir des amines aromatiques en deux étapes: La première
consiste en l'acétylation de ces amines 6, tandis que la deuxième étape, elle s'agit de la
transformation des acétanilides 7 en aldéhydes quinoléiques correspondants et ce par l'action
du réactif de Vilsmeier POCl3-DMF (Schéma3).
6 7 10 8 POCl3/DMF R4 R3 R2 R1 NH2 R4 R3 R2 R1 NH CH3 O R4 R3 R2 R1 NH Cl CHO 75oC, 4 h 1) HCl, H2O 50oC, 10 min 2) Ac2O, AcONa 25oC, 20 min N R4 R3 R2 R1 Cl EWG Br EWG O Schéma 3
CHAPITRE I:
Développement de nouveaux
catalyseurs de la réaction à trois
I.1. Introduction:
L'assemblement rapide des molécules diverses est un objectif majeur de la synthèse organique, et constitue l'une des clés prodigieuses pour la découverte de nouveaux médicaments. Une des approches pour aboutir à cet objectif implique le développement des réactions à composants multiples (MCRs), dans lesquelles trois ou plusieurs réactifs sont combinés ensemble dans le même récipient, et ce pour générer un produit incorporant la majorité des atomes contenus dans les produits de départ qui sont en général commerciaux ou aisément préparés. De point de vue économique, environnement et sélectivité de ces réactions, on trouve qu'elles sont caractérisées par des procédures et même des équipements simples, elles préservent et le temps et l'énergie, ce qui les rendent très utiles aussi bien dans le domaine académique qu'industriel.1
Une grande diversité de structures est donc facilement accessible, après variation d’un des composés. Les différents partenaires réagissent en une séquence d’étapes élémentaires, créant chacune plusieurs liaisons, la réaction étant particulièrement efficace si l’une d’elles est irréversible.
A une époque où la synthèse chimique est de plus en plus exigeante en termes de coût, d’environnement, de simplicité de mise en œuvre mais aussi de complexité et de diversité structurales, on aperçoit immédiatement l’intérêt de ce type de réactions. Ces synthèses sont, en effet, des outils de choix pour la chimie combinatoire. Après une évolution inégale depuis leur découverte il y a plus d’un siècle, elles connaissent aujourd’hui un fort développement.
I.1.1. Historique des réactions multicomposant:
La synthèse d’α-aminoacides de Strecker2, publiée en 1850, est généralement considérée
comme la première réaction multicomposant (Laurent et Gerhardt l’auraient déjà effectuée douze ans plus tôt). Elle consiste en la condensation d’un aldéhyde et de chlorure d’ammonium en présence de cyanure de potassium pour aboutir à un α-aminonitrile qui est ensuite hydrolysé.
La réaction de Bucherer-Bergs3 en 1929 est considérée comme une extension de la synthèse de
Strecker, incorporant également le dioxyde de carbone. Mais la conversion est bien meilleure puisque l’étape supplémentaire est irréversible.
La formation des dihydropyridines de Hantzsch4en 1882 est la première synthèse hétérocyclique
multicomposant par condensation d’un aldéhyde avec deux équivalents d’un β-cétoester en présence d’ammoniaque. Cette réaction, ainsi que la préparation de dihydropyrimidinones par
1(a) Ramón, D. J.; Miguel, Y. Angew. Chem.,Int. Ed. 2005, 44, 1602. (b) Orru, R. V. A.; de Greef, M. Synthesis 2003, 1471. (c) Ugi, I.; Heck, S.
Comb. Chem. High Throughput Screening 2001, 4, 1-34. (d) Weber, L.; Illgen, K.; Almstetter, M. Synlett 1999, 366.
2(a) Strecker, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1850, 75, 27. (b) Strecker, A. Ann. Chem. Pharm. 1850, 91, 349.
3Bucherer, T. Barsch, H. J. Prakt. Chem. 1934, 140, 151. 4Hantzsch, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1882, 215, 1.
Biginelli5en 1891, à partir d’acétoacétate d’éthyle, d’un aldéhyde aromatique et d’urée en milieu
acide, restent des méthodes de choix pour la synthèse de ces composés particuliers.
La réaction de Mannich6 (1912) entre le formaldéhyde, une amine et un composé carbonylé est
encore largement d’actualité et a connu de nombreuses applications notamment pour la préparation de produits naturels. Elle est par exemple impliquée dans de nombreux processus aboutissant à des alcaloïdes.
La première application d’une réaction multicomposant à une synthèse de produit naturel est celle de la tropinone par Robinson7en 1917, en additionnant le dialdéhyde succinique, la méthylamine
et l’acétonedicarboxylate de diméthyle.
Par ailleurs, la première réaction multicomposant impliquant un isonitrile a été publiée par
Passerini en 1921, inaugurant ainsi une des plus grandes classes de réactions multicomposant.8
H O NH4Cl KCN NH2 CN + + CO2Et O 2 NH3 CHO F3C HN CF3 CO2Et CO2Et + + CO2Et O CHO H2N O NH2 + + HN NH O CO2Et O 2 2 CH2O MeNH2 O N O 1850 1882 1891 1912 + + CHO OHC MeNH2 CO2Me O MeO2C CO2Me CO2Me O NMe N O O O N NH O O NH3 CO2 HCN HN N H T T O O + + + 1927 1917 Synthèse de Strecker Synthèse de dihydropyridine de Hantzsch Réaction de Biginelli Réaction de Mannich Synthèse de la tropinone de Robinson Synthèse d’hydantoïne de Bucherer- Bergs + N O
Schéma 1.1: Les réactions multicomposant (MCRs).
5Biginelli, P. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 2962. P. Biginelli, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1893, 26, 447. 6Mannich, C. Krosche, W. Arch. Pharm. 1912, 250, 647.
7Robinson, R. J. Chem. Soc. 1917, 111, 876.
I.1.2. Synthèse des 1,4-dihydropyridines (Les esters de Hantzsch):
Les 1,4-dihydropyridines (1,4-DHPs) et leurs dérivés forment une classe importante de molécules actives dans le domaine pharmaceutique. L'hétérocycle DHP est un motif commun dans plusieurs composés préconisés comme antidiabétiques, antidépressives, anti-tumoraux, analgésiques, sédatives, vasodilatateurs, broncho-dilatateurs, hypnotiques, et comme agents anti-inflammatoires…etc. Les DHPs commerciales tel l’amlodipine, l'aelodipine, l’isradipine, la lacidipine, la nifedipine sont utilisées dans le traitement des maladies cardiovasculaires y compris l’hypertension.
Les 1,4-dihydropyridines sont également des précurseurs des dérivés pyridiniques correspondants et constituent des bons agents de réduction des imines dans la présence d’une quantité catalytique d’un acide de Lewis.
Les 1,4-DHPs sont généralement préparées par la méthode de Hantzsch (Schéma ci-dessus). Cette réaction implique une condensation, en une seule étape, d’un aldéhyde avec l’acétoacétate d’éthyle (ou un autre β–cétoester) et l’ammoniaque (ou l’acétate d’ammonium) à reflux d’alcool dans un temps prolongé. Cependant, les rendements des 1,4-DHPs obtenus par cette méthode sont généralement faibles. De nombreuses méthodes modifiées sous diverses conditions ont été rapportées y compris l’emploi de micro-ondes, ultrasons et autres catalyseurs dont nous allons cités quelques uns dans le paragraphe suivant.
H3C OC2H5 O O NH4OAc N H Ar CH3 H5C2O O CH3 Catalyseur 4 + OC2H5 O 1 2 3 Ar H O
I.2. Intérêt biologique des 1,4-dihydropyridines:
L'utilité des réactions à composants multiples et assez énorme si celles-ci donnent accès à des entités médicamenteuses "privilégiées".9 Quelques exemples de ces molécules privilégiées sont
les pyridines substituées 1.3-1.5 (figure 1.1) dont plusieurs brevets ont révélé l'intérêt médical
particulier et divers de ces composés. Ainsi, les composés de structure générale 1.3 inhibent la
MAPK activant la PK-2 qui est une structure cible pour les maladies TNFα-médiatées, en modulant la fonction du récepteur androgène. En plus, ils servent à ouvrir les canaux du potassium, et ont des applications dans le traitement de l'incontinence urinaire, ils inhibent l'IKK2 avec même un potentiel de traiter les infections HBV, ils exhibent également des propriétés antibactériennes, anti-biofilm, et anti-infectieuses. 10 Diverses publications récentes rapportent
que la pyridine 1.1 a mené au développement d'autres agents thérapeutiques dans le traitement de
la maladie de Creutzfeld-Jacob.11 Les composés 1.112et 1.213 sont des modulateurs sélectifs des
récepteurs d'adénosine humaine impliqués dans plusieurs maladies notamment la maladie de parkinson, l'asthme, l'épilepsie, le cancer, l'hypoxie, l’ischémie et les maladies des reins.14
N Ar EWG EWG GDE EDG H N H Ar CN SR H2N NC N Ar(HetAr) CN S H2N NC Cl N Ar CN S H2N NC N Ar CN S H2N NC N NH OH 1.3 1.4 1.5 1.1 1.2 Figure 1.1
9(a) Le terme “structures privilégiées” a été introduit par les chercheurs de Merck dans leurs travaux sur les benzodiazepines: Evans, B. E. et Coll.
J. Med. Chem. 1988, 31, 2235. (b) voir aussi: Patchett, A. A.; Nargund, R. P. Ann. Rep. Med. Chem. 2000, 35, 289.
10(a) Anderson, D. R.; Stehle, N. W.; Kolodziej, S. A.; Reinhard, E. J. PCT Int. Appl. WO 2004055015 A1 20040701, 2004. (b) Nirschl, A. A.;
Hamann, L. G. US Pat. Appl. Publ. US 2005182105 A1 20050818, 2005. (c) Harada, H.; Watanuki, S.; Takuwa, T.; Kawaguchi, K.; Okazaki, T.;
Hirano, Y.; Saitoh, C. PCT Int. Appl. WO 2002006237 A1 20020124, 2002. (d) Chen, H.; Zhang, W.; Tam, R.; Raney, A. K. PCT Int. Appl. WO
2005058315 A1 20050630, 2005. (e) Levy, S. B.; Alekshun, M. N.; Podlogar, B. L.; Ohemeng, K.; Verma, A. K.; Warchol, T.; Bhatia, B.; Bowser, T.; Grier, M. US Pat. Appl. Publ. US 2005124678 A1 20050609, 2005.
11Perrier, V.; Wallace, A. C.; Kaneko, K.; Safar, J.; Prusiner, S. B.; Cohen, F. E. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 6073.
12Beukers, M. W.; Chang, L. C. W.; von Frijtag Drabbe Ku¨nzel, J. K.; Mulder-Krieger, T.; Spanjersberg, R. F.; Brussee, J.; Ijzerman, A. P. J.
Med.Chem. 2004, 47, 3707.
13Chang, L. C. W.; von Frijtag Drabbe Ku¨nzel, J. K.; Mulder-Krieger, T.; Spanjersberg, R. F.; Roerink, S. F.; van den Hout, G.; Beukers, M. W.;
Brussee, J.; Ijzerman, A. P. J. Med. Chem. 2005, 48, 2045.
I.2.1. Les 1,4-DHPs antagonistes de canaux de calcium et les maladies cardiovasculaires: Les dihydropyridines de structure générale 1.2 (figure 1.1) sont devenus une clé principale
dans le traitement des maladies cardiovasculaires. Ceci est dû à leur habilité d'inhiber l'entrée des ions de calcium (Ca2+) dans les cellules cardiaques et les muscles vasculaires. Bien qu'il existe 10
agents thérapeutiques telle la nifedipine, d'autres investigations sont actuellement en cours, non seulement pour mettre en place de nouveaux médicaments mais aussi d'utiliser ces structures comme des outils pour l'étude des canaux de calcium.15
Les antagonistes de canaux de calcium (CCA) ont été établies parmi les premières chaines de médicaments pour le traitement de l'hypertension grâce à leur effet dépresseur et leur tolérance relativement bonne.16Les 1,4-DHPs permettent l'accès à d'autres effets bien intéressants comme
par exemple la régression de la pression ventriculaire et l'hypertrophie vasculaire, la protection rénale, l'activité anti-ischémique et l'activité anti-athérogénique.17
Les bloqueurs de canaux de calcium sont structuralement divisés en deux groupes: les dihydropyridines représentées par la nifedipine 1.6 (figure 1.2) et les non-dihydropyridines
comme par exemple le verapamil et le diltiazem.18 La plupart de ces composés sont utilisés
comme agents thérapeutiques dans le traitement de plusieurs maladies cardiovasculaires, en l'occurrence l'angine et l'hypertension. Ils incitent le blocage réversible de l'influx des ions Ca2+à
travers les canaux "de calcium" de type L (LCCs Ca V-1) que l'on trouve dans les muscles cardiaque et vasculaire lisses.19 Les canaux Ca V-1 sont constitués en des pores formés de sous
unités α-1 et trois autres sous unités auxiliaires. La sous unité α est composée de quatre domaines homologues I-IV et chaque domaine possède six segments transmembranaires S1-S6. Le marquage pour la photoaffinité a fournit une première hypothèse sur les sites de fixage des 1,4-DHPs et indique que ceux-ci sont localisés sur les domaines transmembranaires III S6 et IV.20
15Triggle, D. J. Cell. Mol. Neurobiol. 2003, 23, 293-303. Pour revoir une étude de structure-activité, voir: Goldmann, S.; Stoltefuss, J. Angew.
Chem., Int. Ed. 1991, 30, 1559.
16Ana, B. B.; Rosa, M. A.; Rosa, M. J.; Wolfgang, W. Forensic Sci. Int. 2006, 156, 23.
17(a) Godfraind, T.; Salomone, S. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997, 30, S1. (b) Van Zwieten, P. A. Blood Press 1998, 7, 5. (c) Nayler, W. G. J.
Clin. Basic Cardiol. 1999, 2, 155.
18(a) Campiani, G.; Garofalo, A.; Fiorini, I.; Botta, M.; Nacci, V.; Tafi, A.; Chiarini, A.; Budriesi, R.; Bruni, G.; Romeo, M. R. J. Med. Chem.
1995, 38, 4393. (b) R. Budriesi, Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3423.
19Schleifer, K. J. J. Med. Chem. 1999, 42, 2204.
N COOMe MeOOC Me Me H NO2 N R3 R5 Me Me H O O N R3 R5 R6 R2 H O O OCH3 Nifedipine 1.6 1.7 1.8 Figure 1.2
En effet, Les dihydropyridines sont des modulateurs de l'influx transmembranaire du calcium extracellulaire.21Le prototype nifedipine et autres 1,4-DHPs tels les composés 1.7 et 1.8
(figure 1.2) ont trouvé des applications cliniques dans le traitement de quelques autres maladies
cardiovasculaires.22
Plusieurs études quantitatives et qualitatives de la relation structure-activité ont montré l'importance particulière des substituants en position 4 (du noyau aromatique) sur l'activité biologique. En effet, les substituants en ortho et en méta maintiennent ou augmentent souvent l'activité, or les substituants en para la réduite nettement.
Dans une étude impliquant des données pharmacologiques pour une série étendue de 1,4-DHPs mono ou polysubstituées, Coburn et Coll.23 ont montré que les substituants électro-attracteurs augmentent l'activité et que l'accroissement du volume des substituants est défavorable plus spécialement en positions méta et para.
Z.H. Gallegos et Coll.24 ont examiné en combinaisons diverses, l'effet relaxant des 1,4-DHPs
comportant de nouveaux substituants sur le cycle aromatique (3-Br, 4-F et 3,5-difluoro) et d'autres fonctions esters (CF3CH2OOC-). Ceux-ci ont été comparées avec des structures de base
bien établies telles la nifedipine et la nicardipine. Les études de la relation structure-activité du taux d'oxydation microsomale ont révélé que celui-ci est beaucoup plus influencé par l'emplacement du substituant aryl et non pas à la moitié ester.25,26Ils ont examiné encore l'activité
anti-hypertensive in vivo de ces nouveaux DHPs par rapport aux composés de référence, et ils ont
21Rampe, D.; Triggle, D. J. Prog. Drog. Res. 1993, 40, 191.
22(a) Baky, S.H. "New Cardiovascular Drugs" (Scriabine A, Ed), Raven Press, New York, USA, 1985, pp.153-172. (c) Scriabine, A.; Battye, R.;
Hoffmeister, F. " New Cardiovascular Drugs" (Scriabine A, Ed), Raven Press, New York, USA, 1985, pp.197-218.
23(a) Coburn, R. A.; Wierzba, M.; Suto, M. J.; Solo, A. J.; Triggle, A. M.; Triggle, D. J. J. Med. Chem. 1988, 31, 2103. (b) Mahmoudian, M.;
Richards, W. G. J. Pharm. Pharmacol. 1986, 38, 272.
24Hernandez-Gallegos, Z.; Lehmann, P. A. F.; Hong, E.; Posadas, F.; Hernandez-Gallegos, E. Eur. J. Med. Chem.1995, 30,355. 25Baarmhielm, C.; Westerlund, C. Chem. Biol. Inreractions1986, 58, 277.
trouvé que les dérivés 4-(3,5-difluorophényl)-1,4-dihydrpyridines 1.13 sont très potentiels par
rapport à leurs analogues 4-(3-nitrophényl) correspondants (schéma1.3).
O O O N H + CHO R O O O R H2N O O R + O O R O R O X X X EtOH Toluène, HCl 0-5oC 1.13 1.10 1.9 1.11 1.12 Schéma 1.3
Les 1,4-DHPs antagonistes du calcium, ont été étudiées extensivement en tant qu'analogues du verpamil (VP) 1.14 (figure 1.3).27Le fait que les énantiomères du verpamil et de
la nigludipine sont dépourvues de cette activité mais exhibent une activité MDR notable, indique bien que celle-ci est indépendante de la première.28,29Il a été démontré par Watananabe et Coll.30
que le NIK-250, 1.15 comportant un hétérocycle en position 4, augmente l'activité MDR et
modérer l'activité antagoniste du calcium in vivo sans résolution optique. De plus, ils ont proposé que les dérivés imidazothiazoles peuvent potentialiser l'activité MDR réversible sans les effets secondaires que l'on peut observer pour d'autres DHPs.
N H3CO H3CO CH3 OCH3 OCH3 N H3C CH3 H S S O O O O N N CH3 CN CH3 H3C 1.15 1.15 Figure 1.3
27Tanabe, H.; Tasaka, S.; Ohmori, H.; Gomi, N.; Sasaki, Y.; Machida, T.; Iino, M.; Kiue, A.; Naito, S.; Kuwano, M. Bioorg. Med. Chem. 1998, 6,
2219.
28(a) Pommerenke, E. W.; Mattern, J.; Traugott, U.; Volm, M. Arzneim-Forschung. 1991, 41, 855. (b) Hofmann, J.; Gekeler, V.; Ise, W.; Noller,
A.; Mitterdorfer, J.; Hofer, S.; Utz, I.; Gotwald, M.; Boer, R.; Glossmann, H.; Grunicke, H. H. Biochem. Pharm. 1995, 49, 603.
29Hofmann, J.; Gekeler, V.; Ise, W.; Noller, A.; Mitterdorfer, J.; Hofer, S.; Utz, I.; Gotwald, M.; Boer, R.; Glossmann, H.; Grunicke, H. H.
Biochem. Pharm. 1995, 49, 603.
Bardli et Coll. ont révélé durant leurs investigations sur l'activité antagoniste du calcium que les pyrazolyl et imidazolyl 1,4-dihydropyridines exhibent une faible activité antagoniste de Ca2+.31
Les médicaments à base des DHPs douées d'actions antagoniste des CCs et anti-hypertensifs doivent être prises avec précaution par les patients souffrant des maladies coronariennes cardiaques à cause du taux de mortalité observé chez les malades traitant avec ces médicaments.32 Ils produisent également le réflexe tachycardiaque qui est un autre effet
indésirable des DHPs discuté récemment.33 Ces troubles ont été observés également en
employant un bloqueur des α-adrénocepteurs pour élever l'activité antagoniste du calcium.34Pour
résoudre ce problème, un β-adrénocepteur a été suggéré pour se combiner avec un bloqueur de canaux de calcium et d'un α-adrénocepteur et ce dans le but de réduire leurs effets vasodilatateurs associés au réflexe tachycardiaque.35 Ce concept a été adopté par J.-C. Liang et Coll.36 en
combinant une DHP avec un α-/β-adrénocepteur et proposé dans une étude publiée en 2001, d'introduire une oxypropanolamine (douée de l’activité bloqueuse de β-adrénocepteur) sur le cycle aromatique en position 4 des DHPs. En plus, un nouveau type de DHPs à effet anti-hypertensif associé à l'activité bloqueuse de l'α-adrénocepteur ont été également éxaminées pour résister à l'hydrolyse ou au métabolisme in vivo. Ces composés ont été synthétisés en remplaçant le groupement hydroxyl du vaniline 1.16 ou autre aldéhyde aromatique par l'épichlorhydrine,
suivie par l’ouverture de l'époxyde obtenu 1.17 par la tert-butylamine, la n-butylamine ou le
2-méthoxy-1-oxyéthylaminobenzène pour obtenir des composés oxyprpanolamine 1.18 qui seront
ensuite soumis à une réaction avec l'acétoacétate d'éthyle ou de méthyle et le NH3pour donner
finalement les DHPs correspondantes 1.19. L'activité intropique, chronotropique et la
contractibilité aortique associées avec l'activité antagoniste du calcium et des adrénocepteurs ont été étudiées. En comparaison avec la nifedipine (à courte action) et l'amplodipine à action anti-hypertensive longue, ils ont conclu que ces composés ont montré non seulement une forte activité antagoniste du calcium mais aussi une grande efficacité hypertensive. Ils ont induit également des effets anti-hypertensifs bloquant l'entrée du calcium et de l'α-adrénocepteur dans les vaisseaux sanguins.
31Baraldi, P. G.; Garuti, L.; Leoni, A.; Cacciari, B.; Budriesi, R.; Chiarini, A. Drug Des. Discov. 1993, 10, 319.
32(a) Furberg, C. D.; Psaty, B. M.; Meyers, J. V. Circulation1995, 92, 1326. (b) Furberg, C. D.; Pahor, M.; Psaty, B. M. Eur. Heart J. 1996, 17,
1142. (c) Poole-Wilson, P. A. Eur. Heart J. 1996, 17, 1131. (d) Psaty, B. M.; Hecjbert, S. R.; Koepsell, T. D.; Siscovick, D. S.; Raghanathan, T.
E.; Weiss, N. S.; Rosendaal, F. R.; Lemaitre, R. N.; Smith, N. L.; Wahl, P. W.; Furberg, C. D. JAMA1995, 274, 620.
33Bala, S. V. Herz1982, 7, 211.
34Gomes, C.; Henning, M.; Persson, B.; Trolin, G. Clin. Exp. Hypertens1978, 1, 141.
35Honda, K.; Takenaka, T.; Shiono, K.; Miyata-Osawa, A.; Nakagawa, C. Japan. J. Pharmacol. 1985, 38, 31. 36Liang, J.-C.; Yeh, J.-L.; Wang, C.-S.; Liou, S.-F.; Tsai, C.-H.; Chen, I.-J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 719.
CHO R1 OH CHO R1 O CHO R1 O OH NH R2 O R1 O OH NH R N H CH3 CO2R3 R3O 2C H3C Epichlorohydrine tert-butylamine O O OR3 NH3, EtOH R1= H, OCH 3 R2= C(CH 3)3, R3= CH 3, C2H5 O OCH3 H2 C H2C ou Guaiacoethylamine 1.16 1.17 1.18 1.19 Schéma 1.4
L'oxyde nitrique (NO·) produit par l'oxyde nitrique synthase endothélial est nécessaire pour la maintenance de la pression sanguine. Il est évident que le taux faible du NO.est la cause
de l'athérosclérose et d'autres problèmes cardiovasculaires. Ainsi, les donneurs de NO. exhibant
une activité vasodilatatrice combinée avec l'habilité d'inhiber l'agrégation des plaquettes du sang, sont très utiles contre l'arrêt cardiaque.37 Du point de vue clinique, on a remarqué que les
médicaments donneurs du NO·réduisent le "preload" cardiaque, d'autre part ceux qui contiennent
le motif DHP réduisent le "afterload" cardiaques.
Un groupe de nitrates organiques 1.20 ont été désigné d'agir comme hybride entre les DHPs et les
donneurs des NO.(Bloqueurs des canaux de calcium/donneurs de NO·).
Cette méthode a été appliquée avec succès pour abolir l'effet agoniste indésirable du composé 2a(-)-(S)-Bay K8644 sur les muscles lisses. Le remplacement du méthyle par le groupement 2-nitro-oxyéthyl a fournit l'analogue 1.21, qui agit comme antagoniste sélectif des CCs des muscles
lisses et un agoniste cardio-sélectif double des CCs (inotropie positif).
D'autre part, l'incubation des composés 1.22, ayant un groupement ester O2
-alkyl-1-(pyrrolidin-1-yl)diazen-1-ium-1,2-diolate, avec l'estérase du foie du porc a libérée mois que 1% de la quantité théorique de NO.. Cette inefficacité indique que la moitié ester est hautement résistante au
clivage par les estérases,38tandis que les composés 1.23 avec des esters O2
-acétoxyméthyl-1-(4-éthylpipérazin-1-yl)diazen-1-ium-1,2-diolate ou O2
-acétoxyméthyl-1-(Nethyl-N-methylamino)diazen-1-ium-1,2-diolate libèrent efficacement les groupements NO..39
Il a été démontré que la nitrendipine antagoniste des CCs, augmente la libération de NO. de
l'endothélium vasculaire ce qui contribue à l'effet vasculaire pertinent et que les effets combinés de NO· augmente le potentiel antagoniste des CCs de 3 fois. Les nitrates organiques et les agents donneurs de NO· induisent un faible effet intropique positif in vivo mais très constant.
37Wang, P. G.; Xiaoping, M. X.; Wu, X.; Wen, Z.; Cai, T.; Janczuk, A. J. Chem. Rev. 2002, 102, 1091. 38Velázquez, C. A.; Vo, D.; Knaus, E. E. Drug Dev. Res.2003, 60, 204.
N CO2R2 Me R1O 2C Me H N N CO2R1 Me O2N Me H CF3 N R1 Me O2N Me H O O nO NNN O N R1 Me O2N Me H O O X N O NO OO CH 3
1.20: R1= Et, i-Pr, i-Bu
R2= (CH
2)nONO2, CH(CH2ONO2)2 1.21: (-)-S-Bay K8644, R1=Me
1.22: R1= 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-F3CC6H4, ... n=1-4 1.23: R1= 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-F3CC6H4, ... N N N X= , Figure 1.4
En continuation de leurs travaux, J.F. Nguen et Coll.40 ont étudié les relations
structure-activité et structure-fonction des 1,4-DHPs hybrides contenant la moitié donneuse de NO.. En
effet, une série de composés racémiques de 3-isopropyl-5-[(2-piperazin-1-yl)éthyl]-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(pyridyl)-3,5-pyridinedicarboxylate 1.30 ont été préparés en utilisant une méthode
modifiée de la réaction de Hantzsch. Ces composés exhibent tous une activité moins potentiel en tant qu'antagonistes des CCs (IC50=0.11-3.35μM) par rapport à la nifedipine (IC50= 0.01 μM). On
a observé également que certain de ces composés n'ont pas libéré l'oxyde nitrique contrairement à d’autres produits. Ces résultats suggèrent que cette classe d'hybrides comme de nouveaux antagonistes des CCs/donneurs de NO.libèrent le NO· vasodilatateur in vivo et préférentiellement
dans l'endothélium vasculaire pour augmenter l'effet anti-hypertensif.
O O O N N t-BOC HO N N t-BOC O O O N N t-BOC O O NH2 O O O i-Pr Ar H O N N t-BOC O O Ar N O i-PrO H N NH O O Ar N O i-PrO H + + + a b c d 1.24 1.25 1.26 1 1.28 1.27 1.29 1.30
Schéma 1.5: Conditions réactionnelles : a: xylène, reflux, 72h. b: NH3 gazeux, Et2O, 22oC, 9h. c: i-PrOH, 55oC, 20h.
d: CF3CO2H, DCM, 20h.
I.2.2. Les 1,4-DHP et la tuberculose:
La tuberculose (TB) est une maladie causée par la mycobacterium tuberculosis (Mtb) et considérée comme étant l'une des causes principales de la mort d'origine infectieuse. On a souvent eu recours à l'utilisation d'un traitement multi-médicament basé sur la combinaison entre l'Isoniasol et le Refampicine. L'isoniasol est utilisé contre la tuberculose, malgré que son mécanisme d'action n'est pas élucidé exactement, mais il y a des opinions qui proposent que la
Mtb catalase-peroxydase oxyde l'Inh en radical isonicotinyl, qui se couple par la suite de façon
covalente avec le facteur NAD ou NADP pour donner des adduits de type 1,4-DHPs.41 Ces
produits (Inh-NAD et Inh-NADP) ont été trouvés d'être de puissants inhibiteurs des enzymes InhA42 et MabA,43 deux enzymes réductases clés dans la biosynthèse des acides mycosiques et
constituant spécifiques de l'enveloppe mycobactérienne.44
Récemment, Blanchard et Coll. ont rapporté que l'adduit Inh-NADP (l'énantiomère 4R) est également capable d'inhiber la dihydrofolate réductase (DHFR) de la Mtb. De plus, Tonge et Coll. ont décrit que la benzoylhydrazine-NAD (BH-NAD) issue de la réaction d'activation de l'acide benzoïque hydrazine et le NAD est également un inhibiteur de l'InhA.45Ainsi, l'intérêt que
présente cette catégorie de molécules biologiquement très actives, à encourager T. Delaine et Coll.46 d'investir dans la synthèse du benzoyl de l'isonicotinoylnicotinamide. Ils ont publié
récemment la première synthèse du 4-benzoylnicotinamide 1.31, la structure mère de l'adduit
BH-NAD. Ce composé existe exclusivement sous la forme du cycle hémiamidale 1.32. La
N-alkylation de ce dernier donne le produit pyridinium 1.33 qui peut être réduit régiosélectivement
en deux épimères 1.34 (schéma 1.6).47,48
N NH O HO N NH2 O CO N NH O HO R N NH2 O CO R H 1.31 1.32 1.33 1.34 4-benzoylnicotinamide 4-benzoyl-1,4-dihydro nicotinamide deux épimères 1 4 Schéma 1.6
41(a) Sinha, B. K. J. Biol. Chem. 1983, 258, 796. (b) Zhang, Y.; Heym, B.; Allen, B.; Young, D.; Cole, S. Nature 1992, 358, 591.
42(a) Rozwarski, D. A.; Grant, G. A.; Barton, D. H. R.; Jacobs, W. R., Jr.; Sacchettini, J. C. Science 1998, 279, 98. (b) Wilming, M.; Johnsson, K.
Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 2588-2590. (c) Lei, B.; Wei, C.-J.; Tu, S.-C. J. Biol. Chem. 2000, 275, 2520. (d) Nguyen, M.; Quémard, A.;
Broussy, S.; Bernadou, J.; Meunier, B. Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 2137.
43Ducasse-Cabanot, S.; Cohen-Gonsaud, M.; Marrakchi, H.; Nguyen, M.; Zerbib, D.; Bernadou, J.; Daffé, M.; Labesse, G.; Quémard, A.
Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 242.
44Takayama, K.; Wang, L.; David, H. L. Antimicrob. Agents Chemother. 1972, 2, 29.
45Argyrou, A.; Vetting, M. W.; Aladegbami, B.; Blanchard, J. S. Nat. Struct. Mol. Biol. 2006, 13, 408. 46Delaine, T.; Bernardes-Génisson, V.; Meunier, B.; Bernadou, J. J. Org. Chem. 2007, 72, 675.
47Broussy, S.; Bernardes-Génisson, V.; Quémard, A.; Meunier, B.; Bernadou, J. J. Org. Chem. 2005, 70, 10502. 48Broussy, S.; Bernardes-Génisson, V.; Gornitzka, H.; Bernadou, J.; Meunier, B. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 666.
Ces résultats les a ramené à préparer un autre produit inédit, il s'agit du 4-isonicotinoylnicotinamide 1.35 et le 4-isonicotinoyl-1,4-dihydropyridine que l'on trouve
naturellement dans les produits 1.36 et 1.37 (figure 1.5). Ces produits forment un potentiel
pharmacophore pour la conception de nouveaux médicaments antibiotiques.
N NH2 O CO N 1.35 1.36 1.36 N NH N O HO H N NH N O HO H ADP-ribose (P) ADP-ribose (P) Aduits Inh-NAD(P) Figure 1.5
Une synthèse directe des dérivés dihydropyridines 1.38/1.39 a été entreprise par une méthode
biomimétique. Il s'agit d'activer l'Inh par une procédure chimique capable de mimer l'activité mycobactérienne du catalase peroxydase (K et G), ceci catalyse la conversion du Mn II en Mn
III et agit comme un médiateur, qui peut à son tour oxyder l'Inh bien qu'une activation directe de celui-ci par une quantité d'un sel de pyridinium donne avec succès les 1,4-DHPs désirés 1.38/1.39
analogues des Inh-NAD(P) naturels (schéma 1.7).49
4 4 N NH N O HO H O O N NH2 O C O N H O O 1.38 1.39 tautomere-cycle (4RS,7SR) 7 tautomere-chaine (4RS) N O NH2 N O NH2 O O Br N NHNH2 O isoniazid 87% a b 57% +
Schéma 1.7: conditions réactionnelles: a: BrCH2COOEt/THF/chauffage, b: Mn(H2P2O7)3/tampon
I.2.3. Les DHPs et l'incontinence urinaire:
Plusieurs remèdes de L'incontinence urinaire existent effectivement mais l'utilisation des agents anti-muscariniques est limitée par leurs effets secondaires. I. Patel50 a développé un
médicament oralement actif stimulant l'ouverture des canaux de potassium KATP (PCO) qui
49Nguyen, M.; Claparols, C.; Bernadou, J.; Meunier, B. ChemBio-Chem 2001, 2, 877-883. (b) Broussy, S.; Coppel, Y.; Nguyen, M.; Bernadou, J.;
Meunier, B. Chem. Eur. J. 2003, 9, 2034.
présente in vivo une activité comparable à celle du Cromakalim1 mais avec des effets
cardiovasculaires moins marquantes et sans les effets secondaires associés avec les anti-muscariniques existants. Le ZD 0947, 1.40 est un PCO qui a été identifié dans l'utilisation du
traitement de l'énurésie.
Les premières quantités préparées du ZD 0947 1.40 en chimie médicinale ont été synthétisées en
utilisant la méthode rapportée par K. Russel51(schéma 1.8).
CHO CN O O F3C O O O + + N H O CF3 CN ZD 09471.40 Schéma 1.8: Synthèse du ZD 0947.
I.2.4. Les effets chronotropique et inotropique des DHPs:
L'élucidation de l'étude structure-activité des DHPs a prouvé que la substitution de l'o-nitrophényl par un autre cycle aromatique ou hétéroaromatique est très importante pour établir la sélectivité et l'activité de ces composés.52 En particulier, les composés pourvus de la moitié
4-xanthone vont ouvrir de nouvelles perspectives pour la recherche de médicaments indiqués dans le contrôle de l'arythmie cardiaque. Considérant que le groupement xanthone pourra être remplacé par d'autres hétérocycles oxygénés tels les fluorénones, benzophénones et coumarines, R. Budriesi et Coll.53ont préparé une série des 1,4-DHPs contenant un cycle 3-méthoxyflavone
de formule générale 1.41 (schéma 1.9) dans le but d'évaluer l'influence du cycle hétéroaromatique
combiné à des substituants différents. Plusieurs composés 1.42-1.50 ont été préparés selon la
méthode classique de Hantzsch en chauffant l'aldéhyde avec les réactifs appropriés dans l'isoprpanol. Le profil pharmacologique de ces composés a été testé pour évaluer leurs effets chronotropique et inotropique ainsi que l'activité antagoniste du calcium.
Les résultats de cette étude menée par R. Budriesi ont montré que la substitution en position 2, 3, 5 et 6 du cycle DHP peut moduler l'activité chronotropique/inotropique ou rendre les molécules inactives. En particulier le composé 1.50 (R1=R2=Et) qui s'est montré 51 fois moins potentiel
comme un vaso-relaxant et agent d'inotropie négative par rapport à la nifedipine. Ce composé même est cependant trois fois plus fort en tant qu'agent bradycardiaque. Ce type de composés
51Russel, K. Internal report: ZD0947 Technology transfer Document, May 1998.
52(a) Valenti, P.; Chiarini, A.; Gasperi, F.; Budriesi, R. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1990, 40, 122. (b) Valenti, P.; Chiarini, A.; Rampa, A.; Bisi,
A.; Budriesi, R. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1991, 41, 705.
s'avère très utile dans le traitement de l'ischémie myocardial où l'inotropie négative et l'effet hypotensive peuvent être potentiellement dangereux.
N CN R1 H3C CH3 H O O N CO2R2 R1O2C H3C CH3 H O O OCH3 OCH3 N COO H3CO2C H3C CH3 H O O OCH3 N COCH3 H3COC H3C CH3 H O O OCH3 CHO O O OCH3 N P H3CO2C H3C CH3 H O O OCH3 O O O N P H3CO2C H3C CH3 H O O OCH3 O O O N H3CO2C H3C H O O OCH3 O O N COO OOC H3C H O O OCH3 N COO R1O2C H2N NH2 H O O OCH3 O NH2 1.41 1.42 1.43 1.44 1.45 1.46 1.47 1.48 1.49 1.50 Schéma 1.9
I.2.5. Les DHPS agents anti-ischémiques et la maladie d'Alzheimer:
La maladie d'Alzheimer (MA) est une neuro-dégénérescence en relation directe avec l'avancement en âge. Elle se caractérise par la perte progressive de la mémoire et la diminution des connaissances linguistiques, et autres affaiblissements. Cependant, l'étiologie d'Alzheimer n'est pas totalement connue: Il y a plusieurs facteurs qui jouent un rôle important dans cette maladie comme l'agrégation du τ-protéine, le stress et la diminution des niveaux de l'acétylcholine.54 La théorie cholinergique suggère qu'une perte sélective des neurones
cholinergiques résulte en un manque de l'Ache dans des régions spécifiques du cerveau responsables des fonctions d'apprentissage et de la mémoire.55 La méthode primaire pour le
traitement de la MA s'est orientée alors vers l'augmentation du niveau d'Ache dans le cerveau en utilisant des inhibiteurs d'acétylcholinesterase (comme le tacrine, donepezil, galantamine et le
54Scarpini, E.; Scheltens, P.; Feldman, H. Tretament of Alzheimer’s disease: Current status and new perspectives. Lancet Neurol. 2003, 2, 539. 55Talesa, V. N. Acetylcholinesterase in Alzheimer’s disease. Mech. Ageing DeV. 2001, 122, 1961.
