UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE –RABAT
ANNEE : 2016 THESE N° :105
LA VITAMINE D EST LA CLÉ DE TOUS LES
MÉTABOLISMES
THÈSE
Présentée et soutenue publiquement le:………..….…2016
PAR
Mlle CHIKH oumaima
Né le 6 Décembre 1991 à Fès
Pour l'Obtention du Doctorat en pharmacie
MOTS CLES : Alzheimer, Calcitriol, Cancer, Dépression, Ostéoporose
MEMBRES DE JURY
Mr. A.GAOUZI
PRÉSIDENT
Professeur de Pédiatrie
Mme. S. EL HAMZAOUI
RAPPORTEUR
Professeur de Microbiologie
Mme. S. Tellal
Professeur de Biochimie
Mr. Y.SEKHSOKH
Professeur de Microbiologie
JUGES
UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : ProfesseurAbdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique Novembre 1983
Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale Novembre et Décembre 1985
Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. AJANA Ali Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie
Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Dir. HMIMV Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation inspecteur SS Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie
Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
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Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
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Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
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Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
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Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
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Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
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Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AMMAR Haddou* ORL
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie
Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologiebiologique
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie
Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
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Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITESPr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines
Je dédie cette thèse A………
A mes très chers parents Azzedine CHIKH et Nadia EL KANSOURI la lumière de ma vie, Vous êtes et vous serez toujours pour moi le plus beau don de toute ma vie Je n’arriverai jamais à vous remercier autant que vous le méritiez pour votre amour inconditionnel, votre générosité, vos sacrifices et vos encouragements tout au long de ma
vie. Vous avez toujours été là et m’avez soutenue dans tous mes choix.
Merci mes chers parents, qu’ALLAH vous bénisse et vous accorde une longue et heureuse vie
A mes chers frères et sœurs Houda, Chaimae, Anas, Hamza, Nouha et Lina pour leur amour et leur soutien inestimable.
A l’âme de ma chère tante Zakia et son mari qui ont quitté ce bas monde à l’âge des fleurs. A mes chers grands-parents, mes tantes et oncles et tout le reste de ma famille pour leur
affection et appui.
A mes petits cousins Yassir, Anfal et Arij que je chéri tant
Aux familles CHIKABAB, BOUMAKRAT et CHOUKRI, que je remercie infiniment pour leur amabilité et bienveillance
A mes chères amies Professeur Nidal El Bakali, Dr. Nawal Dalhi, Dr. Nadia Berramou, Dr. Meryem El mansoury, Dr. Sara Demnati, Dr. Tahira El Ansari, Dr. Mamad Hassan, Dr.
Mohamed Faycal Bouzoubaa, Dr. Sami Agdach qui me sont si chers.
A tous ceux que J’ai omis de citer : sachez que même si votre nom ne figure pas ici, il est gravé dans ma mémoire et mon coeur.
L’honneur que vous me faite en acceptant de présider le jury de ma
thèse est pour moi l’occasion de vous témoigner ma profonde
reconnaissance pour vos qualités humaines.
Je vous remercie vivement de m’avoir fait
l’insigne honneur de diriger ce travail, sans jamais épargner aucun
effort pour me guider dans le chemin sinueux de la recherche.
Sans votre Clairvoyance, vos corrections méticuleuses,
ce travail n’aurait pu être préparé et dirigé dans des conditions
favorables. Je n’oublierai jamais les conseils sur tous les plans même
personnel,
et la disponibilité dont vous avez fait preuve en
m’accueillant en toutes circonstances. Qu’il me soit permis de vous
témoigner mon admiration et mon grand respect.
Veuillez chère Maître, trouvez dans ce travail l’expression
de ma grande estime et mes sentiments
J’ai été touché et honoré par la spontanéité avec laquelle vous avez
accepté de juger ce travail.
J’ai apprécié votre accueil bienveillant ainsi que votre gentillesse.
Que cette thèse soit pour moi l’occasion de vous exprimer ma
Vous me faites un grand honneur en acceptant de juger ce travail.
Vos qualités humaines et professionnelles ainsi que votre sympathie
force l’admiration.
1,25(OH) 2D : 1,25 di-hydroxyvitamine D ou calcitriol. 25OHD : 25 hydroxy-vitamine D. 25OHD2 : 25 hydroxy-ergocalciférol. 25OHD3 : 25 hydroxy-cholécalciférol. 1alpha(OH)D : 1-alpha-hydroxy-vitamine D. 1α-hydroxylase : 1-alpha-hydroxylase. 24α-hydroxylase : 24-alpha-hydroxylase.
Ac anti- B2-GP1 : Anticorps anti Beta 2 Glycoproteine 1.
ADN : Acide Désoxyribonucléique.
ANC : Apport nutritionnel conseillé.
AVC : Accident vasculaire cérébral.
BOKS : Boston Osteoarthritis of the Knee Study.
BPCO : Bronchopneumopathie Chronique Obstructive.
COX : Cyclooxygénase.
CPPD : Calcium Pyrophosphate Dihydrate.
CRP : Protéine C Réactive.
CTX : Télopeptides C terminaux du collagène de type I.
CYP24A1 : Cytochrome P450 famille 24, sous famille A, polypeptide 1.
CYP27B1 : Cytochrome P famille 27, sous famille B, polypeptide 1.
DBP : vitamin D-Binding Protein.
DHA : Acide docosahexaénoïque.
DMO : Densité Minérale Osseuse.
DT1 : Diabète de type 1.
DT2 : Diabète de type 2.
E3N : Etude Epidémiologique.
EAE : Encéphalite Allergique Expérimental .
EBNA 3 : Epstein–Barr Virus Nuclear Antigen 3.
EBV : Epstein–Barr Virus.
ECLAM : European Consensus Lupus Activity Measurement.
ELISA : Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay.
ENNS : Étude Nationale Nutrition Santé.
EOSPE : Early- On set Severe Pre-Eclampsia.
EPA : Acide Eicosapentaénoïque.
EPIC : European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition.
FGF-23 : Fibroblast Growth Factor 23.
GDNF : Glial cell Derived Neurotrophic Factor.
GRIO : Groupe de Recherche et d'Information sur les Ostéoporoses.
HAQ : Health Assessment Questionnaire.
HAS : Haute Autorité de Santé.
HbA1c : L'hémoglobine glyquée.
HCQ : Hydroxychloroquine.
HGPO : Hyper Glycémie Per Os.
HPLC : High-Performance Liquid Chromatography.
HR : Hazard ratio.
HTA : Hypertension artérielle.
IC : Intervalle de confiance.
ICONA : Italian Cohort Naive Antiretrovirals.
Ifit1 : Interferon induced protein with tetricopeptide repeats 1.
Ifi44 : Interferon induced protein 44.
IgG : Immunoglobulines G.
IGFBP-3 : Insulin-like Growth Factor-Binding Protein 3.
IMC : indice de masse corporelle.
IOM : Institute of Médecine.
IOF : International Osteoporosis Foundation.
IRM : Imagerie par Résonance Magnétique.
LASA : Latin American Studies Association.
LC-MS-MS : Chromatographie Liquide couplée à la Spectrométrie de Masse.
LES : Lupus Erythémateux Systémique.
MA : Maladie d’Alzheimer.
MAI : Maladies auto immunes.
MCF7 : Michigan Cancer Foundation-7.
MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin.
MNI : Mononucléose Infectieuse.
MPK : Maladie de Parkinson.
MS : Spectrométrie de Masse.
Mx1 : Myxovirus resistance 1.
ND : Information Non Disponible.
NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey.
NHS II : National Health Service.
NOD2 : Nucleotide-Binding Oligomerization Domain Containing 2.
OHTAC : Ontario Health Technology Advisory Committee.
OR : Odds Ratio.
PAPP-A : Pregnancy-Associated Plasmaprotein A.
PBMC : Peripheral Blood Mononuclear Cell.
PCR : Polymerase Chain Reaction .
PE : Pré-Eclampsie.
PPARγ : Peroxysome Proliferator Activateur Receptor Gamma.
PTH : Parathormone.
PTZ : Pentylènetétrazole .
RANK : Receptor Activator for Nuclear factor K.
RANKL : Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand.
RE : Récepteurs aux œstrogènes .
RR : Risque relative.
RVR : Rachitismes Vitamino –Résistants.
RXR : Récepteur de l’Acide Rétinoïque.
SA : Semaine d'Aménorrhée.
SAPL : Syndrome des Antiphospholipides .
SEP : Sclérose En Plaque.
SFDRMG : Société Française de Documentation et de Recherche
en Médecine Générale.
SLEDAI : Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index.
SUVIMAX : SUpplémentation en VItamines et Minéraux Anti-oXydants.
Th : Lymphocyte T helper.
TNF-R : Tumor Necrosis Factor Receptor .
TRPV5 : Transient Receptor Potential Channel vanilloid subtype 5.
TRPV6 : Transient Receptor Potential cation channel, family V, member 6.
UI : Unité Internationale.
USPSTF : United States Preventive Services Task Force.
UV : Ultra-Violets.
UVB : Rayonnements Ultra-Violet de type B.
VDR : Vitamin D Receptor.
VDRE : Eléments de Réponse à la Vitamine D.
VHC : Virus de l’Hépatite C.
VitD : Vitamine D.
VRS : Virus Respiratoire Syncytial.
WHEL : Women's Healthy Eating and Living.
INTRODUCTION ... HISTORIQUE ... PARTIE I: VITAMINE D,GENERALITES... CHAPITRE I : PHYSIOLOGIE DE LA VITAMINE D ...
I. Définition ... II. Origine et activités biologiques ... II.1 source alimentaire et synthèse endogène ... II.2 Activation ... II.3 Action cellulaire ... II.4 Stockage ... III. Mécanismes de régulation ... CHAPITRE II : DOSAGE DE LA VITAMINE D ... I. Modalités du dosage de la vitamine D ... I-1 : dosage de 25 hydroxy vitamine D ... I-2 : Facteurs pré analytiques ... I-3 : Facteurs analytiques ... I-4 : Estimation du taux de vitamine D... I-5 : Chez qui doser la vitamine D?... I-6 : Dosage de 1,25 dihydroxyvitamine D... II. Taux de vitamine D et homéostasie phosphocalcique... II-1Effets de l’excès en vitamine D... II-2Effets du déficit en vitamine D... PARTIEII : EFFETS SALVATEURS DE LA VITAMINE D SUR LES METABOLISMES PATHOLOGIQUES... CHAPITRE I : EFFETS SALVATEURS OSSEUX DE LA VITAMINE D ...
1 3 5 6 6 8 8 13 14 18 19 20 20 20 21 21 22 24 25 26 26 27 29 30 30
I. Mécanismes physiopathologiques ... II. Vitamine D et densité osseuse ... III. Effet antifracturaire de la vitamine D... IV. Vitamine D et biphosphonates ...
V. Vitamine D et arthrose ... CHAPITREII : EFFETS SALVATEURS EXTRA OSSEUX DE LA VITAMINE D
I. EFFETS MUSCULAIRES ... I-1 Mécanismes d’action ... I-2 Vitamine D et fonctions musculaires ... I-3 Vitamine D et risque de chutes ... I-4 Vitamine D et douleurs musculo-squelettiques ... II. VITAMINE D ET CANCERS ... II-1 Physiopathologie ... II-2 Cancer du sein ... II-3 Cancer du côlon ... II-4 Cancer de prostate ... II-5 Cancer cutanés ... II-6 Autres cancers ... III. VITAMINE D ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE ...
III-1 Hypovitaminose D et évènements cardiovasculaires ... III-2 Vitamine D et hypertension artérielle ... III-3 Diabète type 2 et vitamine D ... III-4 Obésité et vitamine D ... IV. VITAMINE D ET AUTO-IMMUNITE ... IV-1 Mécanisme d’action ...
30 31 32 34 35 36 36 36 36 38 39 40 40 42 44 47 48 49 50 50 52 53 56 58 58
IV-2 Vitamine D et lupus érythémateux systémique ... IV-3 Vitamine D et diabète type 1... IV-4 Vitamine D et polyarthrite rhumatoïde... IV-5 Vitamine D et syndrome des anti-phospholipides ... IV-6 Vitamine D et sclérodermie systémique ... IV-7 Vitamine D et maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ... V. VITAMINE D ET INFECTIONS ... VI. V-1 Mécanisme d’action ... VII. V-2 Vitamine D et infections aigues ... V-2-1 Vitamine D et Tuberculose ... V-2-2 Infections respiratoires hautes et basses et vitamine D ... V-3 Vitamine D et infections chroniques ...
V-3-1 Vitamine D et Virus de l’Immunodéficience Humain VIH ... V-3-2 Vitamine D et Virus de l’Hépatite C VHC ... V-4 Vitamine D et vaccins... V-5 Récapitulatif ... VI. VITAMINE D ET NEUROLOGIE ...
VI-1 Sclérose en plaque ... VI-1-1VitamineD et risque de sclérose en plaque ... VI-1-2 Vitamine D et sévérité de la sclérose en plaque ... VI-1-3 Vitamine D peut- elle aider à traiter la sclérose en plaque ? ...
VI-1-3-1 Model animal ... VI-1-3-2 Chez l’homme ... VI-1-4 Quel lien entre la vitamine D et la sclérose en plaque ... VI-2 Troubles cognitifs...
60 64 65 66 66 66 67 67 71 71 72 74 74 75 76 76 77 77 77 78 79 79 79 80 81
VI-2-1 Vitamine D et troubles cognitifs ... VI-2-2 Vitamine D et maladie d’Alzheimer ... VI-3 Vitamine D et accident vasculaire cérébrale ... VI-4 Vitamine D et maladie de parkinson ... VI-5 Vitamine D et psychiatrie ...
VI-5-1 Vitamine D et l’épilepsie ... VI-5-2 Vitamine D et la dépression ... VI-5-3 Vitamine D et schizophrénie... VI-6 Récapitulatif ... PARTIE III : LES DYSVITAMINOSES D ET TRAITEMENT A BASE DE CETTE VITAMINE...
CHAPITRE I :LES HYPOVITAMINOSES D ... I-Définition de l’hypovitaminose D ...
I-1 Déterminants du statut vitaminique D ... II-Épidémiologie de la carence en vitamine D ...
II -1 Situation au Maroc ... II-2 En France et en Europe ... II-3 Dans les autres pays ... III-Répercussions d’une hypovitaminose D ... III-1 Chez certains terrains particuliers ... III -1-1 Risques maternels et carences en vitamine D ...
III -1-1-1 Pré-éclampsie ... III -1-1-2 Diabète gestationnel ... III -1-1-3 Accouchement prématuré ... III -1-1-4 Vaginose bactérienne ...
81 82 83 83 84 84 84 84 85 86 87 87 89 91 91 91 95 97 97 97 97 101 101 102
III-1-2 Insuffisance rénale chronique et déficit en vitamine D... III-1-3 L'insuffisance ou la carence en vitamine D entraîne- t-elle une hyperparathyroïdie chez des sujets de la Cinquantaine ?...
III-1-4 Une hyper-résorption osseuse est-elle associée à déficit en vitamineD ?... III-2 Conséquences osseuses ... CHAPITRE II : TRAITEMENT A BASE DE LA VITAMINE D ET TOXICITE
INDUITE... I- But du traitement ... II- Mise en œuvre ... II- 1 Pourquoi faut-il supplémenter les déficitsen vitamine D ?... II- 2 Vitamine D2 ou D3 ?... II-3 Exemple de protocoles de traitement curatif ... III- Surveillance du traitement et anomalies de l’action de la vitamine D... III-1 Rachitisme vitamino-résistant de type 1 ... III-2 Rachitisme vitamino-résistant de type 2 ... III-3 Hypersensibilités a la vitamine D ... III-4 Hypervitaminose D et toxicité ... IV- Prévention de la carence en vitamine D ...
IV- 1 Chez le nourrisson ... IV- 2 Chez l’enfant plus âgé et l’adolescent ... IV- 3 Apports nutritionnels conseillés (ANC) ... IV- 4 Supplémentations préventives ... V- Traitement non pharmacologique ...
V-1 Exposition solaire : Deux schémas sont proposés ...
102 104 105 105 107 107 107 107 108 110 112 112 112 113 113 114 114 116 117 118 119 119
V-2 Compléments alimentaires riches en vitamine D ... VI- Recommandations ...
VI-1 A l’échelle nationale ... VI-2 A l’échelle internationale ... Conclusion ... Résumes ... Annexes ... Bibliographique ... Webographie ... 119 121 121 121 123 126 130 156 199
2
La mise en place au vingtième siècle d’une stratégie de prévention contre le rachitisme chez l’enfant via la vitamine D, n’était qu’une porte s’ouvrant sur le labyrinthe de son impact sur les différentes maladies, dont les chercheurs n’ont pas pu limiter jusqu’à maintenant les différents mécanismes [1].
Il s’agit d’un marqueur de bonne santé et de prise de conscience selon les hautes autorités scientifiques qui jettent de plus en plus la lumière sur la fréquence de l’hypovitaminose D, devenue hélas très étendu en touchant presque 50% de la population mondiale [3].
Au Maroc, bien que l’ensoleillement est important tout au long de l’année, les quelques études disponibles soulignent une haute prévalence de l’insuffisance en vitamine D chez les sujets âgés des deux sexes. De ce fait, on opine une très forte augmentation des prescriptions de vitamine D et ce, quelle que soit l’âge, le sexe et l’état physiopathologique du patient. D’autre part tout abus ou non-respect des recommandations crée des problèmes d’intoxication ou d’hypervitaminose D.
Pourquoi un tel engouement pour cette vitamine ces dernières années ? Aux vues de l’hétérogénéité des prescriptions, y a-t-il des recommandations précises en cas de carence ou selon l’état pathologique et physiologique du patient ?
Par tous ces constats, l’hypovitaminose D constitue un problème de santé majeur par sa fréquence et sa gravité.
Cette étude va mettre en valeur l’hormone vitamine D comme pierre angulaire de nombreux métabolismes et dans les carences induites.
Les objectifs de cette étude s’articulent sur les points suivants :
Clarifier le mécanisme d’action et le rôle crucial de l’hormone vitamine D.
Etudier les répercussions des dysvitaminoses D.
Conseiller les meilleurs moyens de prévention et du traitement afin de palier à l’hypovitaminose D.
3
Historique
1650 : Francis Glisson, professeur de médecine d’anatomie, établit la première description clinique du rachitisme par carence en vitamine D. Il est le premier à s’intéresser à ce mal, sans doute parce que les déformations affectent en priorité la colonne vertébrale (également appelée le rachis), on adopte le terme de rachitis, puis de rachitisme, pour désigner cette maladie [4, 5, 6].
1782 : un médecin anglais, le Dr Dale Percival a l’idée de faire absorber de l’huile de foie de morue à des enfants atteints de rachitisme [4].
De même, en 1827, en France, le Dr Bretonneau réalise la même expérience [5,6]. Le pouvoir antirachitique de l'huile de foie de morue, confirmé plus tard par d’autres médecins (le français Armand Trousseau en 1865 puis sir Edward Mellanby en 1919) est établi dans les années 1920 [4,5,6].
Parallèlement, Sniadecki, à Varsovie en 1882, puis Palm, en 1890 et Huldshinsky en 1919 montrent le rôle préventif et curatif des ultraviolets B solaires sur le rachitisme [4,5,6].
1921 : Hess révèle la présence dans la peau d’une substance qui devient anti-rachitique lorsqu’elle est irradiée par les ultraviolets (UV) [4,5,6].
La même année, le Dr Mac Collum parvient à extraire de l’huile de foie de morue une substance différente de la vitamine A qu'il appelle vitamine D. C’est celle-ci qui s’avère être l’élément antirachitique [4,7].
1924 : Steenbock montre que les UV transforment un précurseur présent dans la peau et les aliments en vitamine D [4, 5 ,6].
Windaus, chimiste allemand, prix Nobel de chimie en 1928, parvient à isoler en 1931 la vitamine D2 à partir de l’ergot de seigle (Figure 1). C’est encore lui qui isole, en 1936, la vitamine D3 à partir de l’huile de foie de thon [5, 6 ,7].
4
Figure 1 : Céréales parasités par l’ergot de seigle [46].
1952 : le docteur Woodward réalise la première synthèse de vitamine D3, ce qui lui vaut le prix Nobel de chimie en 1965 [9].
1958 : Morgan décrit la protéine plasmatique vectrice de la vitamine, la DBP (Vitamin D Binding Protein) [5].
1964 : Norman détecte l'existence de 3 métabolites de la vitamine D. En 1971, il établit la structure du calcitriol [10].
1966 : Wasserman identifie l'effecteur principal de l'hormone, la protéine vectrice du calcium (calcium-binding-protein [CaBP]) ou calbindine D) [5].
A la fin des années 1960, De Luca montre que la vitamine D est le précurseur d'une hormone stéroïde, la 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D ou calcitriol) [4,6].
Depuis la fin du XXème siècle, des récepteurs des dérivés de la vitamine D ont été découverts dans les cellules de nombreux organes.
La vitamine D fait depuis lors, l’objet de nombreuses études scientifiques portant sur de nouveaux bienfaits mis à jour sur les dosages requis et les modes d’administration. La vitamine anti-rachitique des siècles derniers se révèle de plus en plus comme la vitamine-panacée du XXIème siècle.
5
6
CHAPITRE
I
:
PHYSIOLOGIE DE LA VITAMINE D
III. DEFINITION :
La vitamine D ou 1,25-dihydroxyvitamine D ou calcitriol (Figure 2) est une vitamine liposoluble appartenant au groupe des sécostéroïdes de par sa structure et ses fonctions [11].
Elle peut provenir de deux précurseurs immédiats (Figure 3)
La vitamine D2 ou ergocalciférol (Figure3 : A) qui est d’origine végétale et
La vitamine D3 ou cholécalciférol (Figure3 : B) qui est d’origine animale.
Pour quantifier la vitamine D dans le médicament ou l’alimentation, on utilise l’unité internationale (UI) ou le microgramme ; la concentration sanguine est exprimée en nanomole par litre (nmol/l) ou en nanogramme par millilitre (ng/ml). Ces unités sont liées par la relation :
100 UI=2,5 μg
1 nmol/l=0,4 ng/ml.
7
Figure 2 : structure chimique de la 1,25-dihydroxyvitamine D ou calcitriol [12].
8
Figure 3 : Vitamine D2 ou ergocalciférol (A) et vitamine D3 ou cholécalciférol (B) [13].
IV. ORIGINE ET ACTIVITE BIOLOGIQUE :
II.1 : source alimentaire et synthèse endogène :
Quand on parle de vitamine D, on considère indifféremment la vitamine D3 ou cholécalciférol, d’origine humaine ou animale, et la vitamine D2 ou ergocalciférol, d’origine végétale.
En effet, les sources alimentaires de la vitamine D3 (principalement les poissons gras marins), et de la vitamine D2 (quelques champignons) sont rares (Tableau I).Bien que la source alimentaire est riche en vitamine D, elle n’apporte que 100 à 200 UI/j (ANNEXE 7) de cette vitamine, soit seulement 10 à 20% des besoins, estimés suivants les auteurs entre 400 et 2000 UI/j (ANNEXE 7) [14].
La principale source naturelle de la vitamine D3 est la synthèse cutanée dans les couches profondes de l’épiderme où l’action des rayonnements UVB permet
9
une photolyse du 7-déhydro-cholestérol en prévitamine D3 qui, ensuite, s’isomérise (à 37°C) en vitamine D3 (Figure 4 et 5) [15].
La quantité de vitamine D3 formée lors de l’exposition au soleil dépend
de la région exposée, de sa surface mais aussi de l’intensité du rayonnement UVB (minimum 18 MJ/cm).
Les aliments les plus riches en vitamine D sont des produits peu courants dans l’alimentation quotidienne des enfants (Tableau I).
Tableau I: Aliments naturellement riches en vitamine D [Souberbielle, Jean-Claude, Gérard Maruani, and Marie Courbebaisse. "Vitamine D: métabolisme et
évaluation des réserves." La Presse Médicale 42.10 (2013): 1343-1350] [16]
.
Source Quantité Teneur (en µg et
UI)
Vitamine D 2 Les seules
significatives sont les champignons séchés au soleil. Le « champignon du monde » est le champignon Shitake séché 100 g 20–25 µg (800–1000 UI) Vitamine D 3 huile de foie de morue 100 Ml 500 mg (20 000 UI) saumon, hareng ou thon sauvage 100 g 15–25 mg (600– 1000 UI) saumon d’élevage 100 g 7–10 mg (280–400
10 UI) sardines à l’huile en boîte 100 g 7,5 mg (300 UI) Huitres 100 g 10 mg (400 UI) Truite 100 g 5 mg (200 UI) Sole 100 g 2 mg (80 UI) Brochet 100 g 2 mg (80 UI) jaune d’œuf 100 g 2–3 mg (80–120 UI)
foie de veau 100 g 0,5 mg (20 UI)
laitages ou céréales enrichis en vitamine D
100 g ou 100 mL 1,25 mg (50 UI)
En ce qui concerne les produits laitiers, le lait entier est le seul lait qui contient de la vitamine D dans sa partie lipidique (1 L = 30 UI) du fait de la nature liposoluble de celle-ci.
A titre d’exemple, pour atteindre l’équivalent de 200 UI de vitamine D, un individu devrait ingérer à la fois 1 verre de lait entier, 1 pot de yogourt, 30 à 60 g de fromage et 20 g de beurre, et par conséquent le triple pour atteindre les 600 UI (ANNEXE 7) journalières recommandées actuellement.
Le lait maternel, quant à lui, est pauvre en vitamine D et dépend également du statut vitaminique de la mère (28-70 UI/L, en moyenne 40 UI/L).
Les nourrissons allaités au sein et qui ne sont pas exposés au soleil ne reçoivent par conséquent pas suffisamment de vitamine D pour satisfaire leurs besoins au- delà des premiers mois [17].
11
Les préparations lactées pour nourrissons, contiennent en moyenne 400 UI/L, ce qui implique qu’un nourrisson devrait ingérer 1 litre de lait par jour pour atteindre les 400 UI quotidiennes recommandées, ce qui est rarement le cas en pratique. Contrairement à la Suisse et aux pays européens, les USA et le Canada ont adopté une politique d’enrichissement en vitamine D de certains aliments comme le lait de vache (400 UI/L), le jus d’orange (400 UI/L), la margarine, les céréales, les yogourts et certains fromages.
Depuis des années le Maroc a adopté la même conduite d’enrichissement de l’huile de table par cette vitamine. Les nouveaux nés en reçoivent une dose prophylactique à la naissance.
Figure 4 : Synthèse endogène de la vitamine D [18]
La synthèse cutanée est très variable et dépend, entre autres, de l’ensoleillement, de l’âge, de certaines situations physiologiques particulières (exemple : grossesse) et surtout de la pigmentation cutanée de chacun. Les phototypes cutanés permettent de classer les individus selon la réaction de leur peau à une exposition solaire (classification de Fitzpatrick) (Tableau II).
12
Tableau II: Classification de Fitzpatrick [19] [Vincent A, Bernard F, Jacques C, Marc-Antoine K. Vitamine D : actualité et recommandations. Rev Med Suisse 2011 ; 7:2332-2338].
Ainsi :
Chez un individu à la peau claire (phototype II-III), une exposition de 10 à 15 minutes par jour du corps entier en été produit entre 10 000 et 25 000 UI de vitamine D [20].
Actuellement, on admet comme suffisante une exposition des bras et des jambes aux UVB, durant 5 à 30 minutes entre 10 h et15 h, deux fois par semaine [21].
Les phototypes foncés nécessitent un temps d’exposition prolongé pouvant aller jusqu’à 3 à 5 fois celui d’un phototype clair [22].
13 II.2 : Activation
La synthèse endogène de la vitamine D a commencé au niveau cutané aboutissant à La vitamine (D2 ou D3) est transportée dans le sang par la vitamin D-binding protein (DBP) puis hydroxylée dans le foie pour former lα 25-hydroxy vitamine D [25(OH) D]. Cette hydroxylation hépatique - par la 25-hydroxylase (ANNEXE 3) - est très peu régulée, ainsi plus on ingère ou plus on synthétise de la vitamine D, plus on fait de la 25(OH)D [13,23]
La demi-vie de la 25(OH) D est de l’ordre de trois semaines et sa concentration sérique représente le statut vitaminique D d’un individu.
La 25(OH) D est de nouveau hydroxylée sous l’action d’une enzyme, la 1 alpha-hydroxylase (ANNEXE 3), pour faire de la 1,25 dihydroxyvitamine D [1,25(OH)2D] ou calcitriol, le métabolite actif de la vitamine D dont la demi-vie est courte (environ quatre heures) (Figure 5). Cette seconde hydroxylation se fait classiquement dans les cellules du tubule proximal rénal.
Le complexe 25(OH) D-DBP est filtré par le glomérule puis réabsorbé dans les cellules proximales , grâce à la mégaline (ANNEXE 3) .
Environ 80 à 90% de la 25 (OH) D et de la 1,25 (OH) 2D sont transportés
dans la circulation générale par la DBP. Le restant est lié à l’albumine ou aux lipoprotéines (10 à 20 %) et une faible fraction demeure libre [24].
De nombreux tissus sont également capables d’hydroxyler la 25 (OH) D en
1,25(OH)2D puisqu’ils expriment la 1α-hydroxylase. Ceci permet d’envisager les
propriétés extra-osseuses de la vitamine D.
Il existe par ailleurs une voie d’inactivation de la vitamine D via une enzyme,
la 24 α–hydroxylase (CYP 24 : ANNEXE 3) qui induit la production de composés inactifs [24,25(OH) 2 vitamine D et 1, 24,25 (OH) 3 vitamine D] transformés ensuite en acide calcitroïque inactif et éliminé par voie fécale [25,26].
14 Vitamine D3=cholécalciférol : source animale.
Vitamine D2=ergocalciférol : source végétale.
Figure 5 : production de la vitamine D : schéma de synthèse [27]
II.3 : Action cellulaire
La vitamine D passe dans le sang et va agir sur des tissus cibles (cellules de l’immunité, cellules endotheliales, sein, cerveau) où elle se lie au récepteur de la vitamine D (VDR) situé dans le cytosol de ces cellules. Ce mécanisme hormonal est la base des effets classiques phosphocalciques (Chapitre II : Taux de vitamine D et homéostasie phospho-calcique) et osseux de la vitamine D. Il s’agit d’effets génomiques (Figure 6), une fois lié au calcitriol, le VDR s’associe à une autre protéine, le récepteur de l’acide rétinoïque (RXR) (ANNEXE 3) et se lie ensuite à
15
l’ADN en des sites spécifiques appelés éléments de réponse à la vitamine D (VDRE), stimulant (ou inhibant) ainsi la synthèse de protéines.
Les principaux tissus cibles du calcitriol circulant sont la cellule intestinale où il stimule la synthèse de différentes protéines : TRPV6 (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 6), calbindine 9K, NPT2b (Sodium dependent phosphate transport protein 2B)et du Ca-ATPase (Calcium ATPase) impliquées dans l’absorption active du calcium et du phosphate (Figure 6) ; l’ostéoblaste où il stimule la synthèse du RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) est un ligand qui intervient dans le métabolisme osseux en activant les ostéoblastes et ostéoclastes ; mais également de l’ostéocalcine, de l’ostéopontine et de LRP5 (ANNEXE 3) ; le rein où il contrôle l’expression dans le tubule distal de la protéine TRPV5 (Transient receptor potential cation channel subfamily V member 5), nécessaire à la réabsorption du calcium; et les parathyroïdes où il contrôle la sécrétion de parathormone [28].
16
Figure 6 : Mécanismes d’action de 1, 25 dihydroxyvitamine D
l’absorption intestinale du calcium[23].
Par ailleurs, plusieurs autres propriétés ont été démontrées nombreuses cellules comme celles du cerveau, de la prostate, du sein, du colon, du muscle et les cellules de l’immunité possèdent des récepteurs de la 1,25 dihydroxyvitamine D [29].
Ces tissus sont également capables d’hydroxyler la 25 hydroxy vitamine D en 1,25 dihydroxyvitamine D car ils expriment la 1 alpha-hydroxylase [20,21].
L’ensemble de ces propriétés de la 1,25(OH)D osseux et extra-osseux potentiels de la vitamine D (Figure 7).
17 Mots clés :
ADN = Acide désoxyribonucléique FGF 23 = Fibroblast Growth Factor PTH = La Parathormone
VDR = Recepteur de la vitamine D UVB = Rayons ultraviolets B
18
Les vitamines D2 et D3 sont transportées dans le sang par la DBP. La vitamine D (D2 ou D3) est hydroxylée dans le foie pour former de la 25(OH)D dont la concentration sérique représente le statut vitaminique d’un individu. La 25(OH)D est de nouveau hydroxylée pour faire de la 1,25(OH)2D, le métabolite actif de la vitamine D. Cette seconde hydroxylation se fait soit dans les cellules du tubule proximal rénal, soit dans de très nombreux autres tissus. L’hydroxylation rénale, très étroitement régulée par des hormones du métabolisme phosphocalcique comme la parathormone ou le FGF23, permet de produire la 1,25(OH)2D hormone (qui va passer dans le sang et agir sur des tissus cibles où elle se lie au VDR), alors que l’hydroxylation périphérique est indépendante de la régulation phosphocalcique et produit de la 1,25(OH)2D qui agit localement (de manière « intracrine ») et ne participe pas au métabolisme phosphocalcique. De manière intéressante, la production rénale proximale de 1,25(OH)2D est inversement proportionnelle à la concentration de 25(OH)D circulante du fait d’une hyperparathyroïdie secondaire lorsqu’il existe une insuffisance en vitamine D (sauf s’il y a trop peu de 25(OH)D auquel cas la production de 1,25(OH)2D diminue), alors que la production périphérique est, elle, proportionnelle à la concentration de 25(OH)D circulante.
Figure 7 : Rôle biologique de la vitamine D [30]
II.4 : Stockage
Contrairement aux autres vitamines liposolubles, la vitamine D n’est pas stockée dans le foie mais majoritairement dans le tissu adipeux et dans les muscles sous forme de 25 hydroxy vitamine D. Elle est donc mobilisable en cas de diminution des apports alimentaires ou de baisse de la synthèse cutanée (période hivernale par exemple). La distribution de la vitamine D dans l’organisme varie selon la molécule. Le cholécalciférol (D3) qui représente 65 % de l’ensemble de la vitamine D de l’organisme est principalement stocké dans le tissu graisseux (à 75%) tandis que la 25(OH)D qui représente 35 % de la vitamine D de l’organisme, possède une distribution plus ubiquitaire (20 % dans les muscles, 30 % dans le sérum, 35 % dans le tissu graisseux et 15 % dans les autres tissus) [31].
19
C’est la 25(OH)D qui représente le stock de vitamine D de l’organisme et qui doit donc être dosée pour estimer le statut vitaminique D de l’organisme.
III.MECANISMES DE REGULATION
C’est au niveau de l’enzyme 1 α-hydroxylase rénale que s’effectue le contrôle de la concentration en vitamine D active.
L’hydroxylation rénale est régulée par différents systèmes selon les besoins de l’organisme : [32].
- la PTH (parathormone ou hormone parathyroïdienne) stimule l’expression de la 1 α -hydroxylase et donc la conversion de la 25 (OH)D en 1,25 (OH) 2 D. A
l’inverse, la vitamine D exerce un rétrocontrôle négatif sur la synthèse de la parathormone en inhibant la synthèse par les glandes parathyroïdes.
- la calcitonine stimule l’expression de la 1α-hydroxylase et celle de la parathormone.
- l’hypocalcémie et l’hypophosphatémie stimulent l’expression de la 1α
hydroxylase. A l’inverse l’hypercalcémie et l’hyperphosphatémie l’inhibe. - le FGF23 (Fibroblast Growth Factor) qui est un facteur libéré par l’os en
croissance, témoin d’un climat phosphocalcique satisfaisant, effectue un rétrocontrôle négatif sur la 1α-hydroxylase et stimule la synthèse de la 24-
hydroxylase. De plus, il diminue directement l’absorption phosphocalcique
intestinale et la réabsorption rénale. Ceci entraine une diminution de concentration de 1,25(OH)2D. A l’inverse, la vitamine D exerce un rétrocontrôle positif sur la synthèse de FGF 23 par l’ostéocyte.
- le taux de 1,25 (OH) 2 D circulant s’autorégule lui-même : un excès inhibe
la production et l’activité de la 1α-hydroxylase et stimule la 24, hydroxylase ce qui permet de réduire sa propre concentration.
- d’autres hormones stimulent la production de 1,25(OH)2D (insuline,
20 CHAPITRE II : DOSAGE DE LA VITAMINE D
I Modalités du dosage de la vitamine D
I.1 : dosage de 25 hydroxy vitamine D « 25(OH) D »
Le traitement par la vitamine D est nécessaire dans certaines situations cliniques, pour autant dans la plupart des cas, doser cette vitamine dans le sang n’apporte pas de renseignements utiles pour les professionnels de santé. On assiste toutefois à une augmentation du nombre de dosage sanguins de la vitamine D [33].
Le dosage de 25(OH)D doit être considéré comme un dosage de routine puisque c’est lui qui permet d’évaluer le statut vitaminique D. Au Maroc ce dosage coute 603 DH. C’est un dosage relativement facile à pratiquer et est disponible dans de nombreux laboratoires. Son coût aujourd’hui en France est de 17,55 Euros (B65). Il n’est toutefois pas facile à mettre au point [34] et les dosages disponibles, bien que - marqués CE (Conforme aux exigences) - ne répondent pas tous aux critères de qualité qu’on pourrait espérer pour une mesure aussi fréquemment pratiquée. Les principales difficultés proviennent du fait que la 25(OH)D est une molécule hautement hydrophobe et qu’il existe deux formes à doser, la 25(OH)D2 et la 25(OH)D3. La désignation «25(OH) D» est utilisée pour intituler les résultats rendus, lorsque la méthode de mesure ne permet pas de les distinguer [35].
On peut séparer les techniques de dosage de la 25(OH) D en deux grandes familles, les immunodosages (ANNEXE 2), les plus pratiqués, et les méthodes séparatives comme la chromatographie liquide a haute performance (HPLC) (ANNEXE 2) ou la spectrométrie de masse (MS) (ANNEXE 2).
21 I.2 : Facteurs pré analytiques
Il n’y a pas d’argument évident pour utiliser préférentiellement tel ou tel type d’échantillon (sérum ou plasma). En pratique c’est le sérum qui est le plus utilisé. Des travaux ont toutefois mis en évidence des problèmes avec les dosages de 25(OH)D en HPLC ou en MS lorsque l’échantillon est recueilli sur des tubes à gel [36].
La 25(OH)D est extrêmement stable dans le sérum, rendant inutile des précautions particulières pour la conservation des échantillons. En pratique, si le dosage est effectué dans la journée, l’échantillon (décanté) peut rester à température ambiante. Si le dosage est effectué un autre jour, il est conseillé de conserver le sérum au plasma à −20◦C [37].
I.3 : Facteurs analytiques
Il est important de participer à un contrôle de qualité externe (comme pour tout autre paramètre biologique). Cependant, la nature hydrophobe de la 25(OH)D est susceptible d’induire des effets « matrice » très importants. Par conséquent tous les programmes de contrôle de qualité externes qui ne proposent pas de vrais échantillons sériques ne permettent pas de comparer les techniques entre elles. Il n’existe pas de méthode de référence aujourd’hui pour le dosage de la 25(OH)D ni de standard international. Les caractéristiques requises pour définir la future méthode de référence, qui sera probablement la MS en tandem(ANNEXE 2) après chromatographie gazeuse (ANNEXE 2) ou liquide, ont été proposées récemment [38].
Lorsque cette méthode de référence sera clairement établie, il faudra identifier des laboratoires de référence qui la pratiquent et envisager de standardiser les différentes techniques, commerciales ou non [39].
Pourtant un article publié en 2015 a considérait que Le dosage de la 25(OH)D par LC/MS/MS est la méthode de choix car elle permet une quantification exacte et
