TRANSLOCATION BACTERIENNE

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31

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MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

DECEMBRE 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

DECEMBRE 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

JANVIER ET NOVEMBRE 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des

Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +

DECEMBRE 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

MARS 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la

FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

MARS 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

MARS 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale DECEMBRE 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat NOVEMBRE 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique NOVEMBRE 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

JANVIER 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne NOVEMBRE 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

DECEMBRE 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

DECEMBRE 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

JANVIER 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

JANVIER 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie DECEMBRE 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech OCTOBRE 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

DECEMBRE 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale MARS 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie OCTOBRE 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

DECEMBRE 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

MAI 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie

Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires FEVRIER 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB Ali * Cardiologie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Gynécologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Gynécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

Je remercie tout d’abord Allah le tout puissant qui m’a inspiré et m’a

guidé dans le bon chemin. Louanges et remerciements à Dieu.

DEDICACES

Je tiens à exprimer mon amour, ma gratitude et mon respect à tous mes

proches et ainsi je dédie cette thèse à ….

A ma très chère mère Samia CHERKAOUI aimable honorable, Tu eprésentes pour moi le symbole de la bonté par excellence, la source de tendresse .Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer ce que tu mérites pour tous tes sacrifices. Je te dédie ce travail, et j’espère que tu en es fière. Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et t’accorder santé, longue vie et bonheur.

A mon très cher père Samih CHARRADI Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime et le respect que j’ai toujours eu pour toi. Rien au

monde ne vaut les efforts fournis pour mon éducation et mon bien être. Ce travail est le fruit des sacrifices que tu as consenti pour mon éducation et ma formation. Je te dédie ce travail, et j’espère que tu en es fier. Je te dois ce que je

suis aujourd’hui. Puisse Allah, le Très Haut, t’accorde santé, bonheur et longue vie.

A mon grand-père Abdelaziz CHERKAOUI, Je te remercie pour tes prières et tes encouragements. Que Dieu t’accorde longue vie et bonne santé. J’aimerai

bien t’exprimer l’amour, l’estime et le respect que j’ai pour toi.

A la mémoire de ma grand-mère Maria BELKEZIZ, j’aurais tant aimé que tu sois parmi nous aujourd’hui, je sais à quel point tu aurais été fière de moi.

A la mémoire de mes grand-parents paternels Ismail CHARRADI et Habiba KABBAJ, j’aurais tant aimé que vous soyez parmi nous aujourd’hui, je sais à

quel point vous auriez été fières de moi.

A ma très chère tante Safa Charradi merci pour ton encouragement et ta confiance, je vois en toi ma deuxième mère, que ce travail soit l’expression de

l’estime, et du respect que je porte à ton égard, et soit la preuve du désir que j’avais depuis toujours pour te faire honneur. Puisse Dieu, le tout puissant, te

A ma chère sœur Nada CHARRADI la meilleure sœur qui puisse exister au monde, ma conseillère, mon amie fidèle, et mon ange gardien qui m’a assisté dans les moments difficiles et m’a pris doucement par la main pour traverser des épreuves de la vie, Tes conseils ont toujours guidé mes pas vers la réussite. La vie m’a fait un très beau cadeau en faisant de toi ma sœur. Par ces quelques

mots, je te dédie pour l’éternité l’amour d’une sœur dont tu fais la fierté.

A Yassin ZAHIR mon futur époux et à ma future belle famille respectueuse.

A mon oncle Fouad CHERKAOUI, tu es un frère et un confident, En témoignage de mes profonds sentiments de fraternité, puisse notre esprit de

famille se fortifie au cours des années.

A ma chère tante Lamia CHERKAOUI en témoignage de mon attachement et de ma grande considération. J’espère que tu trouveras à travers ce travail

A ma chère tante Laila CHARRADI,je te remercie pour ta présence et ton soutien. Que Dieu t’accorde longue vie et bonne santé.

Tous mes vœux de bonheur et de santé à mes tantes adorables et respectueuses: Mouna et Naima CHARRADI, Fatiha CHERKAOUI à mes cousins Imad , Lina BENLEMLIK et Sofia BOUTALEB et à tous les membres de la famille CHARRADI et la famille CHERKAOUI en témoignage de l’attachement que j’ai pour vous. Vous avez toujours fait preuve d’amour et d’intérêt envers moi

un grand merci pour votre soutien, vos encouragements.

A ma chère amie Oumaima LOUKILI, Tu as toujours été là pour moi. Une présence chaleureuse, bienveillante, qui a su me réconforter. Tu fais partie de

ma vie et tu le resteras toujours.

A ma chère amie Wissam ASSEMAR tu me connais mieux que quiconque et c'est réciproque. Merci pour tes conseils et ton chaleureux soutien.

A ma chère amie Salwa BOUSSETA , en peu de temps on est devenue très proche, en peu de temps et on a partagé beaucoup de bons moments .

A ma chère amie Kaoutar TIHBOUSSIN. Nous avons gardé de bons souvenirs de nos années d’étude. Je te souhaite énormément de succès dans ta

carrière professionnelle et ta vie familiale.

A mes amis et collègues, vous êtes les amis avec qui j'ai eu envie de partager mes joies et mes réussites.

Je suis très fière d’avoir fait votre connaissance. Je vous souhaite énormément de succès dans vos carrières respectives.

A toutes les personnes qui m’ont aidée de près ou de loin, à tous ceux qui ont contribué à mon formation, veuillez trouver dans ce travail mon éternelle reconnaissance et mon profond respect. Et à tous les malades, je souhaite un

A notre Maitre et Président de thèse

Monsieur Mimoun ZOUHDI

Professeur de microbiologie

je suis très honorée par votre présidence du jury. Votre savoir scientifique, votre compétence et vos qualités humaines ont suscité en moi une grande admiration. Veuillez accepter, cher Maître, l'expression de mon estime et mon

A notre maitre et rapporteur de thèse

Monsieur Yassine SEKHSOKH

Professeur de Microbiologie

Vous m’avez fait un grand privilège en acceptant mon travail. Je vous remercie pour votre patience, votre sympathie et de vos précieux conseils. Votre sérieux,

votre compétence, votre rigueur au travail ont suscité en moi une grande admiration et un profond respect. Veuillez trouver ici, cher Maître, le témoignage de mon estime, de ma profonde reconnaissance et de mon sincère

A notre Maitre et membre du Jury

Madame Saida TELLAL

Professeur de Biochimie

C'est pour moi un grand honneur de vous voir siéger parmi les membres du jury de ma thèse. Je tiens à vous remercier et à vous exprimer

A notre Maitre et membre du Jury

Monsieur Ahmed GAOUZI

Professeur de Pédiatrie

J’ai le privilège et l'honneur de vous avoir parmi les membres du jury. Veuillez accepter mes remerciements et mon admiration pour vos qualités d'enseignant

Abréviations

ADN : Acide désoxyribonucléique

ARN : Acide ribonucléique

AST : Aspartate aminotransférase

ATP : Adénosine-TriphosPhate

BGN : Bacilles à gram négatif

C : Carbone CD 14 : Cluster of differentiation 14 CD4 : Cluster of differentiation 4 CD8 : Cluster of differentiation 8 CRP : Protéine C réactive DC : Débit cardiaque ET : Endotoxine FABP : Fatty-acid-binding-proteines FC : Fréquence cardiaque

GALT-16 : Gut associated lymphoid tissue

G-CSF : Facteur de stimulation des colonies de granulocytes

GM-CSF : Granulocyte Macrophage Colony Stimulation Factor

IAA : Indole-3-acetique acide

IGA : Immunoglobulines A

IL : Interleukine indoxyl sulfate

IS : Indoxyl sulfate

LPS : Lipopolysaccharides

MALT : Mucosa associated lymphoid tissu

MAPK : Mitogen activated protein kinase

MRC : Maladies rénales chroniques

NFKB : Nuclear factor kappa b

NO : Oxyded'azote

PAD : Pression artérielle diastolique

PAF : Platelet activationg factor

PAM : Pression artérielle moyenne

PCR : Polymérase chain réaction

PCS : p-cresyl sulfate

RBPI : Protein accroissant la permeabilite

SDMV : Syndrome de défaillance multiviscérale

SIRS : Syndrome de réponse inflammatoire systémique

TLR4 : Toll Like Receptor 4

TNF : Tumor necrosis factor

VES : Volume d’éjection systolique

Liste des figures

Figure 1: Principales bactéries du microbiote intestinal ... 6 Figure 2: Identification de l’ADN bactérien par biologie moléculaire ... 8 Figure 3: Différents rôles du microbiote intestinal... 9 Figure 4: Facteurs de perméabilité intestinale ... 12 Figure 5: Mécanismes conduisant à la micro-inflammation dans la maladie rénale

chronique ... 43

Figure 6: Mécanismes conduisant à une translocation bactérienne d’origine digestive

Liste des tableaux

Tableau I : Études cliniques dans lesquelles ont été mises en évidence des translocations

SOMMAIRE

INTRODUCTION ...1 I. GENERALITES SUR LE MICROBIOTE INTESTINAL ...6

1. Définition du microbiote intestinal ...6 2. Moyens d’études du microbiote ...7 3. Microbiote intestinal en pathologie...9 4. Dysbiose ... 10

II. TRANSLOCATION BACTERIENNE ... 12

1. Définition de la translocation bactérienne ... 12 2. Méthodes d’études de la translocation bactérienne ... 13

III. MODELES EXPERIMENTAUX DE SURVENUE DE LATRANSLOCATION BACTERIENNE ... 15

1. États de choc et agressions ... 15 2. Modification de la perméabilité et l’hypoperfusion intestinale ... 15 3. Manipulations intestinales préopératoires ... 16 4. Mise au repos du tube digestif ... 16 5. Dénutrition ... 16 6. Atteinte hépatique ... 17

IV. FACTEURS IMPLIQUES DANS LES TRANSLOCATIONS BACTERIENNES ... 19

1. Lésions de la barrière muqueuse intestinale ... 21 2. Déséquilibre bactérien intestinal ... 21 3. Troubles des défenses immunitaires ... 22 3.1. Troubles des fonctions cellulaires T ... 22 3.2. Altération de la sécrétion des immunoglobulines A digestives ... 23

V. TRANSLOCATIONS BACTERIENNES, UNE REALITE CHEZ LHOMME ... 25

1. Microbiologie des Translocations Bactériennes ... 25 2. Situations cliniques de translocations bactériennes ... 26 2.1. Translocation bactérienne sans prélèvements ganglionnaires ... 28 2.2. Translocation bactérienne avec prélèvements ganglionnaires ... 28 3. Liens avec les troubles de la perméabilité intestinale ... 29

VI. MECANISMES DE LA TRANSLOCATION BACTERIENNE ... 32

1. Les germes ... 32 1.1. Les bactéries ... 32 1.2. Mécanismes de passage et de dissémination des bactéries ... 34 2. Endotoxines ... 34 2.1. Relations avec la translocation bactrienne ... 34 2.2. Mécanismes d'action ... 35 2.3 Conséquences ... 35 3. Système immunitaire ... 36 3.1. Démonstration de son implication ... 36 3.2. Mécanismes ... 36 3.3. Conséquences... 37

VII. REPERCUSSIONS CLINIQUES DES TRANSLOCATIONS BACTERIENNES.. 39

1. Bactériémies secondaires de point de départ digestif ... 39 2. Foyers infectieux secondaires ... 39 3. Syndrome de défaillance multiviscérale sans foyer infectieux... 40 4. Mortalité ... 40

VIII. MICRO-INFLAMMATION ET TRANSLOCATION BACTERIENNE D’ORIGINE DIGESTIVE DANS LA MALADIE RENALE CHRONIQUE ... 42

1. Conséquences de l’insuffisance rénale sur l’intestin et son microbiote ... 43 2. Rôle du microbiote sur la synthèse de toxines urémiques ... 46 3. Micro-inflammation secondaire à la translocation bactérienne digestive ... 47 4. Implications thérapeutiques ... 47 4.1. Traitements pharmacologiques ... 48 4.2. Nutrition ... 49

IX. IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES DES TRANSLOCATIONS BACTERIENNES ... 51

1. Nutrition ... 51 2. Glutamine ... 52 3. Fibres ... 52 4. Lactulose et calcium ... 52 5. Décontamination digestive sélective ... 53 6. Autres produits ... 53

CONCLUSION ... 54 RESUMES ... 56 BIBLIOGRAPHIE ET WEBOGRAPHIE ... 60

1

INTRODUCTION

2

Les translocations bactériennes sont définies comme le passage de bactéries viables d’origine digestive à travers la barrière de la muqueuse intestinale vers les ganglions mésentériques et, de là, vers les organes à distance.

Trois mécanismes ont été avancés pour expliquer ce phénomène : l’altération fonctionnelle de la muqueuse, la pullulation microbienne intestinale et certaines modifications immunitaires. Expérimentalement, les situations d’ischémie du tube digestif, de traumatisme, d’inflammation chronique ou d immunodépression augmentent les translocations bactériennes. L'endotoxine des bactéries non viables peuvent également diffuser.

A partir des ganglions, la diffusion se fait par le système réticuloendothélial vers les autres organes.

La translocation bactérienne survient chez les patients en réanimation, les polytraumatisés, les brûlés, les patients en état de choc hémorragique, ou ceux ayant une nutrition parentérale.

La translocation bactérienne est associée à une augmentation des complications infectieuses et du taux de mortalité.

Sa survenue nécessite :

a) Une augmentation de la concentration des germes saprophytes du tube digestif ou une modification de la flore intestinale.

b) Des altérations fonctionnelles ou histologiques de l'iléon et du caecum. c) Une altération des défenses immunitaires locales et générales.

La nutrition artificielle peut moduler l'incidence de la translocation bactérienne.

Les conditions requises pour la survenue d'une translocation bactérienne sont la prolifération de germes dans le tube digestif, la rupture de l'équilibre écologique, une altération de la muqueuse épithéliale digestive, une altération des défenses immunitaires de l'organisme. Ces éléments peuvent être responsables isolément ou en association de la translocation bactérienne.

3

Le passage de germes du tube digestif dans l'organisme humain a été évoqué depuis de nombreuses années sur de multiples faits cliniques. Chez les patients immunodéprimés par une maladie hématologique ou par des thérapeutiques immunosuppressives, les germes retrouvés au niveau des foyers septiques ou dans les hémocultures sont souvent des bactéries provenant du tube digestif [1].

De plus, dans cette population de patients, il a été démontré que la décontamination digestive par les antibiotiques non absorbables permettait de réduire nettement l'incidence des complications infectieuses et ainsi d'améliorer la survie de ces patients [2].

De même chez les brulés ayant présenté un état de choc, il a longtemps été considéré que l'origine des complications infectieuses, à distance de la phase aigüe était liée à une colonisation bactérienne des brûlures. Or, ces complications infectieuses (surinfection des brûlures, pneumopathie nosocomiale, bactériémie) sont souvent liées à des germes provenant du tube digestif. Chez le polytraumatisé, en dehors de la phase aigue initiale, les causes de décès à distance sont très souvent d'origine infectieuse puisque dans certaines études, au-delà de la première semaine, plus de 80 % des patients décédés le sont de cause infectieuse. Ce qui est souligné dans ces différentes pathologies infectieuses, survenant au décours d'une agression souvent très importante, est double :

1) Le point de départ infectieux est difficile à mettre en évidence dans la plupart des cas.

2) Les germes retrouvés sont souvent des entérobactéries, des entérocoques, des Staphylocoques et parfois des Candidas, tous germes présents dans le tube digestif

[3, 4]. C'est à partir de ces multiples observations que la translocation bactérienne

est évoquée comme aggravant le pronostic de ces malades par le biais d'infections secondaires [3, 5 ; 6].

Néanmoins, la démonstration de son rôle chez l'homme et les mécanismes physiopathologiques mis en jeu ne sont pas encore clairs [7]. Par contre, les études expérimentales chez l'animal sont extrêmement nombreuses démontrant le rôle de la translocation bactérienne, explicitant une partie de ces mécanismes et démontrant la relation entre translocation bactérienne et complications infectieuses généralisées. Néanmoins, malgré

4

la multitude des études, elles sont parfois difficiles à extrapoler à l'homme car les conditions expérimentales sont très particulières : animaux dont le tube digestif a été complètement décontaminé, animaux immunodéprimés, injection d'endotoxine en intra péritonéal.

 Les objectifs généraux de cette thèse sont :

* Définir la translocation bactérienne, et détailler les modèles expérimentaux de survenue de translocations bactériennes tels que l’état de choc, les agressions, la mise au repos du tube digestif et l’atteinte hépatique …..

* Enumérer les facteurs impliqués voir les lésions de la barrière muqueuse intestinale, le déséquilibre bactérien et les facteurs liés aux troubles des défenses immunitaires.  Les objectifs spécifiques sont :

* Détailler les mécanismes de la translocation bactérienne et ses répercutions cliniques sur la santé de l’homme, ainsi que le mécanisme de la survenue de la translocation bactérienne d’origine digestive dans la maladie rénale chronique avec ses conséquences sur l’intestin et sur le microbiote.

* Mettre en évidence le rôle du microbiote sur la synthèse de toxines urémiques et la survenue de la micro-inflammation secondaire à la translocation bactérienne digestive.

* Evoquer les implications thérapeutiques des traitements pharmacologiques et des modalités d’épuration extra-rénale et de la nutrition.

5

GENERALITES SUR

LE MICROBIOTE INTESTINAL

6

I. GENERALITES SUR LE MICROBIOTE INTESTINAL

1. Définition du microbiote intestinal

Le microbiote digestif est l’ensemble des bactéries, virus, champignons, présents dans le tube digestif. Il est classiquement montré que les bactéries présentes dans le corps humain sont aussi nombreuses que les cellules de l’ensemble de l’organisme de l’Homme. Le nombre et l’importance de ces bactéries particulièrement concentrées au niveau colique portent à considérer le microbiote digestif comme un organe à part entière.

7

Ce microbiote bactérien se développe chez le nouveau-né à partir de l’accouchement et pendant l’allaitement, au cours desquels les bactéries commensales de la mère vont coloniser le tube digestif. L’écologie intestinale évolue et devient stable vers l’âge de 2 ans, mais des modifications ultérieures sont possibles selon le régime alimentaire et l’environnement. Des états pathologiques et la prise d’antibiotiques peuvent aussi être responsables de modifications de la flore intestinale, ce qui est variables d’un individu à l’autre.

Le microbiote participe à des fonctions essentielles comme la digestion des glucides, des protides, des acides gras, le péristaltisme intestinal, la synthèse de vitamines, notamment la vitamine B8, les folates et la vitamine K, la trophicité du tube digestif et la maturation du système immunitaire de l’hôte. Ces fonctions essentielles sont présentes, bien qu’il y ait une grande variabilité interindividuelle de composition du microbiote. Ces fonctions communes à tous les individus correspondent à un «cœur fonctionnel » assuré par l’ensemble des bactéries du microbiote intestinal [9].

2. Moyens d’études du microbiote

L’étude du microbiote bactérien humain repose principalement sur les techniques de biologie moléculaire. Les techniques de culture de selles présentent un certain nombre de limites et ne permettent pas d’identifier toutes les espèces d’un prélèvement de façon exhaustive, même si elles ont l’avantage d’être spécifiques. C’est grâce aux méthodes de biologie moléculaire que l’on a découvert que le microbiote humain contenait majoritairement des bactéries Gram positif alors que le simple examen des selles par microscope optique et coloration de Gram révélait une majorité de bactéries Gram négatif et anaérobies.

Les techniques de biologie moléculaire reposant sur l’identification de l’ADN bactérien après amplification permettent d’identifier un grand nombre d’espèces d’un prélèvement avec plus ou moins de spécificité selon la partie d’ADN amplifiée.

8

Figure 2: Identification de l’ADN bactérien par biologie moléculaire [10].

Les techniques de biologie moléculaire ont permis d’identifier 4 branches phylogéniques majoritaires en dehors de toute condition pathogène appelées phyla :

 Les Firmicutes, qui sont des bactéries Gram positif (dont Staphylococcus , Clostridium, Lactobacillus).

 Les Proteobacteria (dont Escherichia coli, Klebsiella ,pneumoniae).  Les Acinetobacteria (dont Bifidobacterium).

Les Bacteroïdetes (dont Bacteroides fragilis).

Ces phylas sont en proportion stable d’un individu à un autre, alors que les bactéries issues de ces phylas sont variables d’un sujet à un autre.

9

3. Microbiote intestinal en pathologie

Le rôle du microbiote intestinal est de plus en plus étudié en pathologie humaine.

Figure 3: Différents rôles du microbiote intestinal [11].

Les anomalies de ce microbiote observées en pathologie peuvent être de plusieurs natures : la dysbiose, la perte de diversité des espèces bactériennes intestinales et la translocation bactérienne.

10

4. Dysbiose

La dysbiose est définie par le déséquilibre de la flore intestinale caractérisé par la prédominance d’un groupe phylogénique, avec en général une modification du rapport Bactéroïdetes/Firmicutes, la diminution d’une partie des espèces ou la présence d’une espèce pathogène. Il a été montré, par exemple, que l’obésité était associée chez l’Homme à la présence ou l’absence de certaines espèces bactériennes digestives et à un déséquilibre du rapport Bactéroïdetes/Firmicutes[12].

Ce déséquilibre pourrait participer à la persistance de la colonisation du microbiote par certaines souches virulentes de Clostridium difficile et la récidive des infections chez des patients fragiles. Le traitement par transplantation fécale à partir de donneurs sélectionnés et contrôlés apparait, dans cet exemple précis de dysbiose, comme une solution thérapeutique efficace afin de restaurer la diversité bactérienne et d’éviter la récidive des infections à

Clostridium difficile[13].

La diversité des espèces bactériennes est d’ailleurs souvent diminuée dans les pathologies où une dysbiose est présente comme dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et certaines maladies métaboliques comme l’obésité [14].

11

TRANSLOCATION BACTERIENNE

12

II. TRANSLOCATION BACTERIENNE

1. Définition de la translocation bactérienne

La translocation bactérienne est le passage de bactéries ou d’éléments bactériens du tube digestif vers la circulation sanguine. L’augmentation de la perméabilité intestinale est associée à une majoration de la translocation bactérienne qui pourrait jouer un rôle important dans la physiopathologie de certaines maladies.

Figure 4: Facteurs de perméabilité intestinale [15].

Dans des pathologies comme l’obésité, les maladies inflammatoires de l’intestin, l’infection par le virus du VIH et la MRC, il a été mis en évidence une altération de la perméabilité intestinale entraînant l’augmentation de la translocation bactérienne. Cette translocation bactérienne anormale serait pourvoyeuse de micro inflammation en entraînant l’activation des voies pro-inflammatoires, notamment celle du Nuclear factor kappa B [NFkB] et des Mitogenactivatedprotein kinase [MAPK]. Elle favoriserait même la résistance insulinique par l’activation de ces voies pro-inflammatoires [16].

Le rôle direct de la translocation bactérienne dans la micro-inflammation et la résistance insulinique a été suggéré dans un modèle expérimental chez le rat.

13

2. Méthodes d’études de la translocation bactérienne

Il n’existe pas, à ce jour, de technique de référence pour évaluer la translocation bactérienne. La présence de matériel bactérien dans la circulation générale peut être recherchée par des marqueurs plasmatiques comme le LPS qui est spécifique des BGN. L’étude du LPS se heurte à des limites techniques comme le manque de spécificité et la clairance rapide au sein de l’échantillon plasmatique. Les récepteurs du LPS (LPS-binding protein, CD14 soluble, anticorps anti-LPS : EndoCAb) apparaîtraient comme une alternative intéressante dans l’étude de la translocation bactérienne. Ces derniers restent cependant spécifiques des BGN, mais reflètent également la réponse immunitaire de l’hôte [17].

La quantification directe de l’ADN bactérien plasmatique par PCR du gène bactérien du ribosome 16S permet d’évaluer la translocation bactérienne quelles que soient l’origine et la nature des bactéries transloquées[18]. Cette technique est théoriquement qualitative et/ou quantitative selon la longueur de la région ciblée de l’ARN 16S. Il est intéressant de coupler l’étude de la translocation bactérienne à l’étude de la perméabilité intestinale afin de discuter l’origine de la translocation et de soutenir la fiabilité des résultats. La perméabilité intestinale chez l’Homme peut être étudiée en administrant des marqueurs d’absorption par voie orale comme une combinaison d’oligosaccharides et monosaccharides (lactulose et mannitol ou saccharose et mannitol), qui seront ensuite quantifiés dans l’urine afin de conclure à une modification de la perméabilité intestinale [19].

Cette technique permet d’analyser directement la perméabilité intestinale, mais elle peut se révéler de réalisation difficile. Des bio-marqueurs de perméabilité intestinale peuvent être également utilisés. Ces marqueurs sont des protéines ou des acides aminés libérés par les entérocytes en quantité variable selon les conditions pathologiques, et peuvent être quantifiés dans le plasma ou dans les selles. Par exemple, les Fattyacid-binding protein [FABP] sont un groupe de petites protéines cytosoliques entérocytaires[20] dont le taux plasmatique est élevé lors d’une agression digestive. La zonuline est une protéine régulatrice des jonctions serrées et donc de la perméabilité digestive haute dont le taux est élevé dans des pathologies comme la maladie cœliaque [21].

Ces bio-marqueurs de perméabilité digestive sont nombreux et varient en termes de métabolisme, de mécanisme de sécrétion, de spécificité de localisation digestive et de pathologie.

14

MODELES EXPERIMENTAUX

DE SURVENUE

DE LATRANSLOCATION

BACTERIENNE

15

III.

MODELES

EXPERIMENTAUX

DE

SURVENUE

DE

LATRANSLOCATION BACTERIENNE

Les démonstrations du passage de bactéries dans la circulation systémique depuis le tube digestif sont nombreuses. L’une des plus évidentes est l’étude de Sori et Al [22], qui ont administré des Escherichia coli marqués au carbone 14 par voie entérale à des rats. Après un choc hémorragique, 7 animaux sur 14 avaient des hémocultures positives à E. coli radio marqué au carbone 14. La mortalité était plus grande chez les animaux avec bactériémie. D’autres modèles expérimentaux existent où les translocations bactériennes sont essentiellement observées au cours d’agression. Certains modèles in vitro sur cellules entérocytaires isolées ont également été décrits. Expérimentalement, la mortalité des animaux agressés semble corrélée aux fréquences des TB [23].Plusieurs situations de survenue de TB ont été décrites.

1. États de choc et agressions

Chez les patients en état de choc hémorragique, celui-ci est responsable d’une augmentation de l’endotoxinémie et des translocations bactériennes [24]. Les lésions de brûlures, les pancréatites, les péritonites sont les modèles d’agression les plus courants et ont permis d’observer des atteintes des défenses immunitaires et des lésions muqueuses associées aux translocations [25]. Dans la pancréatite expérimentale du chat, Widdison et Al. ont démontré le rôle des TB d’origine digestive dans l’infection de la nécrose pancréatique par E.

coli [26]. L’ischémie–reperfusion a été rendue responsable de TB et de troubles de

perméabilité.

2. Modification de la perméabilité et l’hypoperfusion intestinale

En pratique, l’augmentation de la perméabilité intestinale est souvent au premier plan des phénomènes de translocation digestive et, dans la majorité des cas, cette perméabilité anormale est la conséquence d’une hypoperfusion sanguine [27]. En effet, l'épithélium intestinal est extrêmement sensible à l'hypoxie et l'hypoperfusion car les villosités qui le composent bénéficient d'une vascularisation terminale.

16

La pression partielle en oxygène est ainsi physiologiquement plus faible au niveau des cellules distales de la villosité (et donc du vaisseau) par rapport aux cellules proximales. Ainsi, les altérations du métabolisme cellulaire induites par le phénomène d’ischémie reperfusion entrainent des lésions de la muqueuse intestinale et donc une augmentation de sa perméabilité [28,29]. A l'extrême survient une nécrose cellulaire qui se caractérise par une continuité entre la lumière digestive et la circulation sanguine.

L'hypoperfusion digestive est un phénomène assez fréquent chez l'homme. Ainsi, une augmentation de la perméabilité intestinale et une endotoxinémie ont été mises en évidence chez des sujets sains pratiquant un exercice physique intense du fait de la vasoconstriction splanchnique et lors de situations pathologiques et au cours d'une circulation extracorporelle

[30].

3. Manipulations intestinales préopératoires

L’occlusion intestinale, la vidange des anses occluses, la manipulation des anses intestinales, le lavage colique au cours des occlusions sont associés à des translocations et à des bactériémies [31].

4. Mise au repos du tube digestif

Il existe peu de translocations bactériennes au cours de l’alimentation orale habituelle du rat. La nutrition parentérale ou la nutrition entérale par un régime alimentaire sont régulièrement associées à des translocations bactériennes atteignant jusqu’à 90 % des ganglions mésentériques étudiés [32]. La nutrition parentérale est responsable d’une altération de la perméabilité intestinale, d’une augmentation de la population bactérienne fécale et d’une atrophie de la muqueuse [33].

5. Dénutrition

La dénutrition calorico-protéique ne favorise pas elle-même les translocations bactériennes. En revanche, elle rend plus sensible aux translocations bactériennes chez les animaux agressés par l’endotoxine. La survie des animaux est directement liée à l’importance de la dénutrition [34].

17

6. Atteinte hépatique

La diminution de la sécrétion biliaire par ligature du cholédoque entraîne des translocations bactériennes par différents mécanismes :

 Pullulation microbienne fécale de bacilles Gram négatif.  Lésions de la muqueuse intestinale.

 Diminution de la sécrétion dans le tube digestif des immunoglobulines A (IgA) d’origine biliaire et des sels biliaires qui ont une action sur l’endotoxine transluminale.

 Augmentation de l’internalisation des bactéries dans la paroi digestive [35].

Expérimentalement, l’insuffisance hépatocellulaire par résection subtotale provoque des TB associées à une altération de la perméabilité intestinale et à des altérations histologiques.

Chez le rat cirrhotique, les translocations bactériennes sont plus fréquentes et parfois associées à une infection du liquide d’ascite au même germe [36]. Les modifications de réactivité vasculaire médiées par la production endothéliale de monoxyde d’azote (NO) chez le rat cirrhotique semblent participer au mécanisme de TB [37]. L’administration d’un chélateur du NO (dérivé dithiocarbamate) prévient les lésions de la barrière digestive induite par le lipopolysaccharide (LPS), réduit l’incidence des TB et s’associe à une diminution du nombre de noyaux entérocytaires en apoptose [38]. Les liens de cause à effet entre ces constatations restent à établir.

18

FACTEURS IMPLIQUES DANS

LES TRANSLOCATIONS

BACTERIENNES

19

IV. FACTEURS IMPLIQUES DANS LES TRANSLOCATIONS

BACTERIENNES

La translocation bactérienne est généralement affirmée par la culture dans les ganglions mésentériques, de germes provenant de la lumière intestinale. Les cultures de prélèvements hépatiques, spléniques, de sang portal ou systémique ainsi que pulmonaires sont parfois prises en compte [39].

Les translocations bactériennes ont également été étudiées lors d’ingestion de bactéries marquées par des isotopes. Elles sont observées dans de nombreuses espèces animales. Les TB surviennent sur toute la longueur du tractus digestif postpylorique. Elles seraient plus fréquentes dans la partie supérieure du tube digestif.

Après une agression, la translocation est précoce et survient entre 30 min et 5h. Les bactéries vivantes passent plus facilement dans le sang que celles qui sont mortes.

La majorité d’entre elles sont détruites dans les ganglions mésentériques. Plusieurs étapes de la translocation ont été décrites sans que l’ensemble de ce phénomène ne soit totalement connu [40]. Elles impliquent vraisemblablement le système immunitaire digestif qui représente près de 80 % du système immunitaire de l’organisme.

Les plaques de Peyer, formées de follicules lymphoïdes de type B, sont les constituants essentiels du tissu immunitaire du tube digestif. Localisées entre la muqueuse et la sous-muqueuse, elles sont surmontées par un dôme riche en lymphocytes B, T et en macrophages.

L’épithélium muqueux du dôme est composé d’entérocytes et de cellules spécialisées : les cellules M. Ces cellules sont capables de capter et d’internaliser des agents bactériens dans des vésicules d’endocytose. L’interaction de bactéries avec les cellules M impose l’expression de signaux de reconnaissance, de structures d’adhésion et aussi l’activation de signaux intracellulaires avec réorganisation de la membrane cellulaire et du cytosquelette [41].

20

D’une part, les cellules épithéliales entérocytaires vont excréter des cytokines et chémokines à activité pro inflammatoire qui permettent l’afflux de cellules inflammatoires et lymphoïdes du sang circulant [42]. D’autre part, les bactéries sont mises en contact avec les lymphocytes et les cellules présentatrices d’antigènes (macrophages) qui constituent le tissu lymphoïde associés au tube digestif (GALT pour gutassociated lymphoid tissue) [43]. Ces mécanismes de présentation antigénique pourraient participer à la prolifération et à la différentiation des plaques de Peyer et du système immunitaire digestif.

L’interaction entre les cellules M et le système immunitaire intestinal permet le développement d’une immunité locale susceptible d’être transférée à l’ensemble de l’organisme.

Le cycle hémolymphatique entéro-entérique permet aux lymphoblastes, une fois sensibilisés par les antigènes au niveau des plaques de Peyer, de circuler dans les ganglions mésentériques, le canal thoracique puis le sang par un cycle hémolymphatique pour retourner dans les muqueuses en particulier digestive où ils se transforment en cellules matures effectrices. Parmi ces cellules, certains lymphocytes intra-épithéliaux de type T auraient une activité cytotoxique, participant ainsi à la lutte contre les agents pathogènes susceptibles de la translocation.

Après leur passage à travers la lamina propria, les bactéries sont transférées vers les sites distaux : ganglions mésentériques, foie, rate.

Deux voies de transport vers l’organisme sont possibles : la voie lymphatique avec le canal thoracique ou la voie sanguine portale.

La voie lymphatique semble la plus importante comme le suggère la plus grande fréquence des cultures positives dans les ganglions mésentériques par rapport au sang portal et la présence habituelle des bactéries dans les lymphatiques sous-muqueux [44]. Paradoxalement, la fonction filtre de la rate ne protège pas complètement des TB ; chez la souris, la splénectomie diminuerait les TB après agression par brûlures [45]. Trois facteurs sont réputés responsables de TB : l’altération de la barrière muqueuse intestinale, l’altération de la microflore intestinale et les anomalies des défenses immunitaires.

21

1. Lésions de la barrière muqueuse intestinale

Dans un grand nombre de situations expérimentales, les translocations bactériennes sont associées à des altérations de la muqueuse intestinale. La mise au repos du tube digestif par le jeûne entraîne chez l’animal une atrophie de la muqueuse associée à des translocations bactériennes.

Au cours de l’état de choc hémorragique chez le rat, des altérations de la muqueuse digestive et les translocations bactériennes augmentent proportionnellement à la durée du choc [46].

Dans d’autres situations pathologiques (brûlure, pancréatite, péritonite ou autres infections), des translocations bactériennes ont été rapportées, probablement facilitées par une altération de la muqueuse digestive. La baisse de la perfusion sanguine intestinale et l’hypoxie muqueuse facilitent les TB [47]. L’hyperoxygénation et l’oxygène hyperbare ont permis de diminuer les TB [48]. Les relations entre TB et lésions muqueuses ne sont pas parfaitement élucidées.

En effet, les bactéries au cours de la translocation sont principalement retrouvées dans des entérocytes morphologiquement intacts. Le mucus s’oppose à l’adhérence des bactéries à l’épithélium ; des altérations de la sécrétion ou de la composition du mucus la facilitent [49]. Toutefois, les lésions de la barrière muqueuse intestinale ne sont probablement pas un facteur unique car il existe des conditions expérimentales où des TB surviennent malgré un aspect histologique normal de la muqueuse [50].

2. Déséquilibre bactérien intestinal

L’altération de la flore intestinale normale et la pullulation secondaire de certaines bactéries (spécialement des entérobactéries) est un facteur important des TB. De nombreux modèles expérimentaux avec pullulation microbienne sont associés à des TB [51]. L’administration orale de certains antibiotiques comme la pénicilline à faible dose, la clindamycine ou le métronidazole favorise les TB par perte de l’effet barrière de la flore résidente ; elle réalise une inhibition sélective de la croissance bactérienne (comme les bactéries anaérobies strictes) et facilite la pullulation d’autres espèces telles qu’E. coli .

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À l’inverse, l’utilisation de certains antibiotiques oraux non absorbables diminue la pullulation bactérienne digestive, les translocations et la mortalité. La supplémentation alimentaire par certaines protéines (génistein et isoflavone) pourrait expérimentalement diminuer les TB par modification de la flore bactérienne intestinale [52].

L’endotoxine, injectée à dose non létale, est susceptible de modifier l’écologie bactérienne, de faciliter la pullulation en particulier dans le cæcum, d’entraîner des troubles de perméabilité et de favoriser les TB [53].La diminution de la motilité intestinale facilite la croissance bactérienne et ainsi favorise les TB.

Inversement, chez le rat cirrhotique, l’administration de cisapride ( antagoniste des récepteurs de la sérotonine) ,augmente la motricité intestinale et diminue les translocations

[54].

3. Troubles des défenses immunitaires

Deux types de troubles des défenses immunitaires sont associés aux TB.

3.1. Troubles des fonctions cellulaires T

Les atteintes de l’immunité médiées par les cellules T sont impliquées dans la défense de l’hôte contre les TB à partir du tractus digestif. De nombreux modèles expérimentaux tel que la dénutrition, le choc hémorragique,le traitement par prédnisone ou cyclophosphamide, les brûlures, la nutrition parentérale ont été étudiés. La déplétion en cellules CD4+ et CD8+ ou en macrophages augmente les TB de certaines bactéries digestives comme E. coli [55].

De même, l’injection de facteur stimulant la croissance des macrophages (rmGM-CSF) ou des polynucléaires (G-CSF) entraîne moins de TB, plus de lyse des bactéries après translocation et une augmentation de la survie chez l’animal [56].