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Chemotherapy in hormone-sensitive metastatic prostate cancer: Evidences and uncertainties from the literature

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Academic year: 2021

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Texte intégral

(1)

HAL Id: hal-01632557

https://hal-univ-rennes1.archives-ouvertes.fr/hal-01632557

Submitted on 10 Nov 2017

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Chemotherapy in hormone-sensitive metastatic prostate cancer: Evidences and uncertainties from the literature

Gwenaëlle Gravis, François Audenet, Jacques Irani, Marc-Olivier Timsit, Philippe Barthélémy, Philippe Beuzeboc, Aude Fléchon, Claude Linassier,

Stéphane Oudard, Xavier Rebillard, et al.

To cite this version:

Gwenaëlle Gravis, François Audenet, Jacques Irani, Marc-Olivier Timsit, Philippe Barthélémy, et al.. Chemotherapy in hormone-sensitive metastatic prostate cancer: Evidences and uncer- tainties from the literature. Cancer Treatment Reviews, WB Saunders, 2017, 55, pp.211-217.

�10.1016/j.ctrv.2016.09.008�. �hal-01632557�

(2)

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(7)

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(8)

ϳ

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(9)

ϴ

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(10)

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(11)

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(12)

ϭϭ

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(13)

ϭϮ

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(14)

ϭϯ

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ĂŶĚƚǁŽƉĂƚŝĞŶƚƐĚŝĞĚĨƌŽŵŶĞƵƚƌŽƉĞŶŝĂͲƌĞůĂƚĞĚĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ĂĨƚĞƌƚŚĞĂŵĞŶĚŵĞŶƚ͕

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ĐLJƚŽĐŚƌŽŵĞWϰϱϬϯϰŝƐƵŶĐŚĂŶŐĞĚ;ƉсϬ͘ϬϬϬϭͿ͕ƉƌŽďĂďůLJďĞĐĂƵƐĞŽĨĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞŝŶ

ŚĞƉĂƚŽĐLJƚĞƵƉƚĂŬĞ΀ϭϵ΁͘dŚŝƐŝƐĐŽŶĐŽƌĚĂŶƚǁŝƚŚƚŚĞƌĞƐƵůƚƐŽĨdyϯϮϳǁŝƚŚϯйŽĨĨĞďƌŝůĞ

ŶĞƵƚƌŽƉĞŶŝĂŝŶƉĂƚŝĞŶƚƐǁŝƚŚĐĂƐƚƌĂƚŝŽŶƌĞƐŝƐƚĂŶƚŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐWĂ΀ϳ΁͘

(15)

ϭϰ

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ĂƚĂĂďŽƵƚƉĂƚŝĞŶƚ͛ƐƋƵĂůŝƚLJŽĨůŝĨĞǁĞƌĞŽŶůLJƉƵďůŝƐŚĞĚŝŶƚŚĞ'dh'Ͳ&hϭϱƚƌŝĂů͗ƋƵĂůŝƚLJŽĨ ůŝĨĞǁĂƐĂůƚĞƌĞĚĚƵƌŝŶŐĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ͕ďƵƚŝƚŝŵƉƌŽǀĞĚƌĂƉŝĚůLJĂƚƚŚĞĞŶĚŽĨƚŚĞƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕

ĞdžĐĞƉƚĨŽƌĐŽŶƐƚŝƉĂƚŝŽŶ͘dŚĞƋƵĂůŝƚLJŽĨůŝĨĞƐŚŽƵůĚďĞƚĂŬĞŶŝŶƚŽĂĐĐŽƵŶƚ͕ĂŶĚƚŚĞďĂůĂŶĐĞ ďĞƚǁĞĞŶĚƵƌĂƚŝŽŶŽĨƚŽdžŝĐŝƚLJĂŶĚƐƵƌǀŝǀĂůǁŝƚŚŽƵƚƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶƐĞĞŵƐƚŽďĞŝŶĨĂǀŽƌŽĨ ĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJŝŶŚŝŐŚͲǀŽůƵŵĞĚŝƐĞĂƐĞ͘YŽůĂŶĂůLJƐŝƐŽĨƚŚĞƉŚĂƐĞ///,ZdƐƚƵĚLJǁĂƐ ƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƚƚŚĞϮϬϭϲ^KŵĞĞƚŝŶŐ͘WĂƚŝĞŶƚƐƌĞĐĞŝǀŝŶŐdнƌĞƉŽƌƚĞĚĂůŽǁĞƌYK>Ăƚϯ ŵŽŶƚŚƐďƵƚĂƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJďĞƚƚĞƌYK>ĂƚϭϮŵŽŶƚŚƐĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚƉĂƚŝĞŶƚƐƌĞĐĞŝǀŝŶŐd ĂůŽŶĞ͕ƐƵŐŐĞƐƚŝŶŐůŽŶŐĞƌƉƌĞƐĞƌǀĂƚŝŽŶŽĨYK>ĨŽƌƉĂƚŝĞŶƚƐƌĞĐĞŝǀŝŶŐdнŝŶĂĚĚŝƚŝŽŶƚŽ ƐƵƌǀŝǀĂůďĞŶĞĨŝƚƐ;DŝůůĞƌ>ĞƚĂů͘ďƐƚƌĂĐƚϱϬϬϰͿ͘

ŽĐĞƚĂdžĞůŝŶĞůĚĞƌůLJƉĂƚŝĞŶƚƐ

ŐĞŝƐŽĨƚĞŶĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚĂůŝŵŝƚĂƚŝŽŶƚŽƚŚĞĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶŽĨĚŽĐĞƚĂdžĞů͘dŚĞŽŶĐŽŐĞƌŝĂƚƌŝĐ ĞǀĂůƵĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞƉĂƚŝĞŶƚŝƐŽĨŚŝŐŚŝŵƉŽƌƚĂŶĐĞ͕ĂŶĚƉƌĂĐƚŝĐĂůƚŽŽůƐůŝŬĞƚŚĞŽŶĐŽͲ'ϴƐĐŽƌĞĂƌĞ ŶŽǁĂǀĂŝůĂďůĞƚŽĚĞƚĞĐƚƉĂƚŝĞŶƚƐǁŚŽǁŽƵůĚďĞŶĞĨŝƚĨƌŽŵĐŽŵƉƌĞŚĞŶƐŝǀĞŐĞƌŝĂƚƌŝĐ

ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ΀Ϯϭ΁͘

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ĚŽĐĞƚĂdžĞůĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚŵŝƚŽdžĂŶƚƌŽŶĞǁĂƐƐŝŵŝůĂƌĨŽƌƉĂƚŝĞŶƚƐĂŐĞĚϲϴLJĞĂƌƐŽƌLJŽƵŶŐĞƌ

ĂŶĚƚŚŽƐĞŽůĚĞƌƚŚĂŶϲϴLJĞĂƌƐ;ŚĂnjĂƌĚƌĂƚŝŽƐϬͼϴϭǀƐϬͼϳϳ͕ŶŽƚƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJĚŝĨĨĞƌĞŶƚͿ΀ϮϮ΁͘

(16)

ϭϱ

/ŶĂƌĞƚƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞĂŶĂůLJƐŝƐŽĨƉĂƚŝĞŶƚƐĂŐĞĚϳϱLJĞĂƌƐŽƌŽůĚĞƌƚƌĞĂƚĞĚǁŝƚŚĚŽĐĞƚĂdžĞů;ĞŝƚŚĞƌ ϯͲǁĞĞŬůLJŽƌǁĞĞŬůLJƌĞŐŝŵĞŶĂĐĐŽƌĚŝŶŐƚŽĐůŝŶŝĐĂůũƵĚŐŵĞŶƚͿ͕ƉĂƚŝĞŶƚƐǁŝƚŚĂŐŽŽĚ

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dŚĞƐƵƌǀĞŝůůĂŶĐĞŽĨƚŚĞƉĂƚŝĞŶƚƐƵŶĚĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚŝƐĂŶŝŵƉŽƌƚĂŶƚŝƐƐƵĞƚŚĂƚĐĂŶŝŶĨůƵĞŶĐĞƚŚĞ ŽƵƚĐŽŵĞ͘ůŽƐĞƌĂĚŝŽůŽŐŝĐĂůĂŶĚďŝŽůŽŐŝĐĂůŵŽŶŝƚŽƌŝŶŐĐŽƵůĚƌĞƐƵůƚŝŶŝŶĐƌĞĂƐŝŶŐƚŚĞŶƵŵďĞƌ ŽĨƚƌĞĂƚŵĞŶƚůŝŶĞƐ͕ǁŚŝĐŚŵŝŐŚƚďĞĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚďĞƚƚĞƌŽǀĞƌĂůůƐƵƌǀŝǀĂů΀Ϯϱ΁͘ůŝŶŝĐĂů ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶƐĨŽƌƚŚĞƵƐĞŽĨŝŵĂŐŝŶŐŝŶWĂĚĞƉĞŶĚŽŶƚŚĞĚŝĨĨĞƌĞŶƚƉŚĂƐĞŽĨƚŚĞĚŝƐĞĂƐĞ͘

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ůĞǀĞůхϮŶŐͬŵ>͕ďƵƚŝƚĨĂůůƐфϮϬйŝĨW^ůĞǀĞůфϭŶŐͬŵ>͕ĂŶĚŝƚůĂĐŬƐŵŝĐƌŽͲŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐ;фϮŵŵͿ ůLJŵƉŚŶŽĚĞĂŶĚůŝǀĞƌŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐ΀Ϯϲ΁͘&ĞǁƉĂƉĞƌƐŚĂǀĞĚŝƐĐƵƐƐĞĚƚŚĞƌŽůĞŽĨƌĂĚŝŽůĂďĞůĞĚ ĐŚŽůŝŶĞWdͬdĨŽƌƚŚĞĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚŽĨƚŚĞƌĞƐƉŽŶƐĞƚŽĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ͘ZĞĐĞŶƚůLJ͕ĞĐŝĞƚĂů͘

ŚĂǀĞĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚƚŚĞƵƚŝůŝƚLJϭϭͲĐŚŽůŝŶĞWdͬdƚŽĂƐƐĞƐƐƚŚĞƌĞƐƉŽŶƐĞƚŽĚŽĐĞƚĂdžĞůŝŶϲϭ ƉĂƚŝĞŶƚƐǁŝƚŚŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐWĂ͕ǁŝƚŚĂŐƌĞĂƚĞƌƌŽůĞĨŽƌƉƌŽŐƌĞƐƐŝǀĞĚŝƐĞĂƐĞ΀Ϯϳ΁͘dŚĞƐĞƌĞƐƵůƚƐ ĂƌĞƉƌĞůŝŵŝŶĂƌLJĂŶĚĨƵƚƵƌĞƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞƐƚƵĚŝĞƐĂƌĞŶĞĞĚĞĚƚŽĂƐƐĞƐƐƚŚĞƌŽůĞŽĨƌĂĚŝŽůĂďĞůĞĚ WdͬdĂƐĂƚŽŽůĨŽƌĞĂƌůLJƌĞƐƉŽŶƐĞĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚƚŽĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ͘ůƚĞƌŶĂƚŝǀĞWdƚƌĂĐĞƌƐ͕

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(17)

ϭϲ

ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶŽĨƉĂƚŝĞŶƚƐǁŝƚŚĨƌĞƋƵĞŶƚĐŽŵŽƌďŝĚŝƚŝĞƐ͘ƵƌƌĞŶƚůLJŶŽĚĂƚĂĂƌĞĂǀĂŝůĂďůĞŽŶŚŽǁ ƉĂƚŝĞŶƚƐƐŚŽƵůĚďĞĨŽůůŽǁĞĚĂĨƚĞƌdͲĚŽĐĞƚĂdžĞůĞdžƉŽƐƵƌĞĨŽƌŚŽƌŵŽŶĞͲƐĞŶƐŝƚŝǀĞŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐ WĂ͘

WŽƐƚͲĚŽĐĞƚĂdžĞůƚƌĞĂƚŵĞŶƚƐĂŶĚĐƌŽƐƐͲƌĞƐŝƐƚĂŶĐĞ

dŚĞƌĞŝƐĐƵƌƌĞŶƚůLJŶŽĞǀŝĚĞŶĐĞŝŶƚŚĞůŝƚĞƌĂƚƵƌĞƚŽĚĞĨŝŶĞƚŚĞďĞƐƚƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽƉƚŝŽŶĂĨƚĞƌ ƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶĂĨƚĞƌĨŝƌƐƚůŝŶĞŽĨĚŽĐĞƚĂdžĞůнd͘^ĞǀĞƌĂůĐƌŝƚĞƌŝĂŵĂLJŝŶĨůƵĞŶĐĞƚŚĞĐŚŽŝĐĞŽĨ ƚŚĞƐĞĐŽŶĚůŝŶĞŽĨƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͗ŝŶƚĞƌǀĂůďĞƚǁĞĞŶƚŚĞĞŶĚŽĨƚƌĞĂƚŵĞŶƚĂŶĚƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶ͕

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΀Ϯϵ΁ĂŶĚĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ;ĐĂďĂnjŝƚĂdžĞůͿ΀ϯϬ΁ŚĂǀĞƉƌŽǀĞŶĂŶŽǀĞƌĂůůƐƵƌǀŝǀĂůďĞŶĞĨŝƚŝŶ ŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐĐĂƐƚƌĂƚŝŽŶͲƌĞƐŝƐƚĂŶƚWĂƉƌŽŐƌĞƐƐŝŶŐĂĨƚĞƌĚŽĐĞƚĂdžĞů͘ƵƚƚŚĞƌĞŝƐŶŽĚĂƚĂ ĂǀĂŝůĂďůĞŝŶƚŚĞƐĞƚƚŝŶŐŽĨƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶĂĨƚĞƌĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJŝŶŚŽƌŵŽŶĞͲƐĞŶƐŝƚŝǀĞŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐ WĂ͘

ĂƚĂĨƌŽŵďĂƐŝĐƌĞƐĞĂƌĐŚƐƵƉƉŽƌƚƚŚĞĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚŽĨĐĂŶĐĞƌĂƐĂŶŽŶŐŽŝŶŐĂƌǁŝŶŝĂŶ ĞǀŽůƵƚŝŽŶĂƌLJƉƌŽĐĞƐƐ͕ůĞĂĚŝŶŐƚŽŵƵůƚŝƉůĞĐŽŵƉĞƚŝŶŐƐƵďĐůŽŶĞƐǁŝƚŚŝŶƚŚĞƉƌŝŵĂƌLJƚƵŵŽƌďƵƚ ĂůƐŽŝŶƚŚĞŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐ΀ϯϭ΁͘ZĞĐĞŶƚůLJ͕ƉŽůLJĐůŽŶĂůƐĞĞĚŝŶŐĂŶĚŝŶƚĞƌĐůŽŶĂůĐŽŽƉĞƌĂƚŝŽŶĂŵŽŶŐ ĚŝĨĨĞƌĞŶƚŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐŝŶƚŚĞĐŽŶƚĞdžƚŽĨĂŶĚƌŽŐĞŶĚĞƉƌŝǀĞĚŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐWĂŚĂƐďĞĞŶƌĞƉŽƌƚĞĚ

΀ϯϮ΁͘DĞƚĂƐƚĂƐŝƐƚŽŵĞƚĂƐƚĂƐŝƐƐƉƌĞĂĚǁĂƐĨŽƵŶĚƚŽďĞĐŽŵŵŽŶ͕ĞŝƚŚĞƌƚŚƌŽƵŐŚĚĞŶŽǀŽ ŵŽŶŽĐůŽŶĂůƐĞĞĚŝŶŐŽĨĚĂƵŐŚƚĞƌŵĞƚĂƐƚĂƐĞƐŽƌƚŚƌŽƵŐŚƚŚĞƚƌĂŶƐĨĞƌŽĨŵƵůƚŝƉůĞƚƵŵŽƌ ĐůŽŶĞƐďĞƚǁĞĞŶŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐƐŝƚĞƐ͘

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(18)

ϭϳ

ĂůůĨŽƌŵƐŽĨƌĞƐŝƐƚĂŶĐĞ͘džƚƌĂƉŽůĂƚŝŶŐĨƌŽŵƚŚĞĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞǁŝƚŚŽƚŚĞƌĚŝƐĞĂƐĞƐ͕ĂĐŽŵďŝŶĂƚŝŽŶ ŽĨƚǁŽŽƌŵŽƌĞƚŚĞƌĂƉŝĞƐǁŝƚŚŶŽŶͲŽǀĞƌůĂƉƉŝŶŐŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐŽĨƌĞƐŝƐƚĂŶĐĞŵĂLJƉƌĞǀĞŶƚƚŚĞ ĞŵĞƌŐĞŶĐĞŽĨĚƌƵŐƌĞƐŝƐƚĂŶĐĞ͘DŽƌĞŝŶƚĞŶƐŝǀĞƵƉĨƌŽŶƚƚŚĞƌĂƉLJ͕ǁŝƚŚƚŚĞŐŽĂůŽĨŬŝůůŝŶŐĂůůWĂ ĐĞůůƐ͕ƐŚŽƵůĚŚĞůƉƚŽƐƚŽƉĚƌƵŐƌĞƐŝƐƚĂŶĐĞĚĞǀĞůŽƉŝŶŐ͘ĂƚĂĨƌŽŵ^dDWĂŶĚ,Zd ǀĂůŝĚĂƚĞƚŚŝƐŚLJƉŽƚŚĞƐŝƐ͘dŚĞWͲϭƚƌŝĂůŝƐĐƵƌƌĞŶƚůLJƌĞĐƌƵŝƚŝŶŐƉĂƚŝĞŶƚƐƚŽĐŽŵƉĂƌĞŝŶĂ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚƉŚĂƐĞϯƐƚƵĚLJƚŚĞĐůŝŶŝĐĂůďĞŶĞĨŝƚŽĨĂŶĚƌŽŐĞŶĚĞƉƌŝǀĂƚŝŽŶƚŚĞƌĂƉLJǁŝƚŚŽƌ ǁŝƚŚŽƵƚůŽĐĂůƌĂĚŝŽƚŚĞƌĂƉLJǁŝƚŚŽƌǁŝƚŚŽƵƚĂďŝƌĂƚĞƌŽŶĞĂĐĞƚĂƚĞĂŶĚƉƌĞĚŶŝƐŽŶĞŝŶŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐ ŚŽƌŵŽŶĞͲŶĂŢǀĞWĂ͘ƌĞĐĞŶƚĂŵĞŶĚŵĞŶƚĂůůŽǁƐĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌŝŶŐĚŽĐĞƚĂdžĞůƚŽĂůůƉĂƚŝĞŶƚƐ͘

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ǁŝƚŚŽƌǁŝƚŚŽƵƚůŽĐĂůƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘

ŽŶĐůƵƐŝŽŶ

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(19)

ϭϴ

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ŶĂůLJƐŝƐŽĨƚŚĞƵƌŽƉĞĂŶĂŶĐĞƌKďƐĞƌǀĂƚŽƌLJ͘Ƶƌ:ĂŶĐĞƌϮϬϭϱ͖ϱϭ͗ϭϭϲϰʹϴϳ͘

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ƵƌhƌŽůϮϬϭϱ͖ϲϳ͗ϭϬϮϴʹϯϴ͘ĚŽŝ͗ϭϬ͘ϭϬϭϲͬũ͘ĞƵƌƵƌŽ͘ϮϬϭϰ͘Ϭϵ͘ϬϯϮ͘

΀ϰ΁ ,ĞŝĚĞŶƌĞŝĐŚ͕ĂƐƚŝĂŶW:͕ĞůůŵƵŶƚ:͕ŽůůĂD͕:ŽŶŝĂƵ^͕ǀĂŶĚĞƌ<ǁĂƐƚd͕ĞƚĂů͘h ŐƵŝĚĞůŝŶĞƐŽŶƉƌŽƐƚĂƚĞĐĂŶĐĞƌ͘WĂƌƚ//͗dƌĞĂƚŵĞŶƚŽĨĂĚǀĂŶĐĞĚ͕ƌĞůĂƉƐŝŶŐ͕ĂŶĚ ĐĂƐƚƌĂƚŝŽŶͲƌĞƐŝƐƚĂŶƚƉƌŽƐƚĂƚĞĐĂŶĐĞƌ͘ƵƌhƌŽůϮϬϭϰ͖ϲϱ͗ϰϲϳʹϳϵ͘

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΀ϱ΁ tƵ:E͕&ŝƐŚ<D͕ǀĂŶƐW͕ĞǀĞƌĞtŚŝƚĞZt͕ĂůůΖĞƌĂD͘EŽŝŵƉƌŽǀĞŵĞŶƚŶŽƚĞĚŝŶ ŽǀĞƌĂůůŽƌĐĂƵƐĞͲƐƉĞĐŝĨŝĐƐƵƌǀŝǀĂůĨŽƌŵĞŶƉƌĞƐĞŶƚŝŶŐǁŝƚŚŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐƉƌŽƐƚĂƚĞĐĂŶĐĞƌ ŽǀĞƌĂϮϬͲLJĞĂƌƉĞƌŝŽĚ͘ĂŶĐĞƌϮϬϭϰ͖ϭϮϬ͗ϴϭϴʹϮϯ͘ĚŽŝ͗ϭϬ͘ϭϬϬϮͬĐŶĐƌ͘Ϯϴϰϴϱ͘

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DĞĚϮϬϬϰ͖ϯϱϭ͗ϭϱϬϮʹϭϮ͘ĚŽŝ͗ϭϬ͘ϭϬϱϲͬE:DŽĂϬϰϬϳϮϬ͘

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΀ϭϬ΁ 'ƌĂǀŝƐ'͕ŽŚĞƌ:ͲD͕:ŽůLJ&͕^ŽƵůŝĠD͕ůďŝŐğƐ>͕WƌŝŽƵ&͕ĞƚĂů͘ŶĚƌŽŐĞŶĞƉƌŝǀĂƚŝŽŶ dŚĞƌĂƉLJ;dͿWůƵƐŽĐĞƚĂdžĞůsĞƌƐƵƐdůŽŶĞŝŶDĞƚĂƐƚĂƚŝĐEŽŶĐĂƐƚƌĂƚĞWƌŽƐƚĂƚĞ ĂŶĐĞƌ͗/ŵƉĂĐƚŽĨDĞƚĂƐƚĂƚŝĐƵƌĚĞŶĂŶĚ>ŽŶŐͲƚĞƌŵ^ƵƌǀŝǀĂůŶĂůLJƐŝƐŽĨƚŚĞ

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ŚĞŵŽŚŽƌŵŽŶĂůdŚĞƌĂƉLJŝŶDĞƚĂƐƚĂƚŝĐ,ŽƌŵŽŶĞͲ^ĞŶƐŝƚŝǀĞWƌŽƐƚĂƚĞĂŶĐĞƌ͘EŶŐů:

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ƚŚĞƌĂƉLJŝŶƉƌŽƐƚĂƚĞĐĂŶĐĞƌ;^dDWͿ͗ƐƵƌǀŝǀĂůƌĞƐƵůƚƐĨƌŽŵĂŶĂĚĂƉƚŝǀĞ͕ŵƵůƚŝĂƌŵ͕

(20)

ϭϵ

ŵƵůƚŝƐƚĂŐĞ͕ƉůĂƚĨŽƌŵƌĂŶĚŽŵŝƐĞĚĐŽŶƚƌŽůůĞĚƚƌŝĂů͘>ĂŶĐĞƚϮϬϭϲ͖ϯϴϳ͗ϭϭϲϯʹϳϳ͘

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΀ϭϯ΁ sĂůĞ>͕ƵƌĚĞƚƚ^͕ZLJĚnjĞǁƐŬĂ>,D͕ůďŝŐğƐ>͕ůĂƌŬĞEt͕&ŝƐŚĞƌ͕ĞƚĂů͘ĚĚŝƚŝŽŶŽĨ ĚŽĐĞƚĂdžĞůŽƌďŝƐƉŚŽƐƉŚŽŶĂƚĞƐƚŽƐƚĂŶĚĂƌĚŽĨĐĂƌĞŝŶŵĞŶǁŝƚŚůŽĐĂůŝƐĞĚŽƌ

ŵĞƚĂƐƚĂƚŝĐ͕ŚŽƌŵŽŶĞͲƐĞŶƐŝƚŝǀĞƉƌŽƐƚĂƚĞĐĂŶĐĞƌ͗ĂƐLJƐƚĞŵĂƚŝĐƌĞǀŝĞǁĂŶĚŵĞƚĂͲ ĂŶĂůLJƐĞƐŽĨĂŐŐƌĞŐĂƚĞĚĂƚĂ͘>ĂŶĐĞƚKŶĐŽůϮϬϭϲ͖ϭϳ͗Ϯϰϯʹϱϲ͘ĚŽŝ͗ϭϬ͘ϭϬϭϲͬ^ϭϰϳϬͲ ϮϬϰϱ;ϭϱͿϬϬϰϴϵͲϭ͘

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(21)

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