Antidotes et anticoagulants oraux directs : développement et stratégies d'utilisation actuelles et futures

MISE AU POINT

Antidotes et anticoagulants oraux directs : développement et stratégies d’utilisation

actuelles et futures

Antidotes and direct oral anticoagulants:

drug development, and current and future use strategies

P. Mismetti

^1-4

, E. Ollier

^{1, 5}

, F. Bellet

³

, X. Delavenne

^{1, 2, 5}

© La Lettre du Pharmacologue 2016;30(1-2):32-7.

1 INSERM UMR 1059 SAINBIOSE Dysfonctions vasculaires et de l’hémo stase, université Jean-Monnet, Saint-Étienne.

2 CIC1408, CHU de Saint-Étienne.

3 Unité de recherche clinique, inno- vation, pharmacologie, CHU de Saint-Étienne.

4 Centre régional de pharmaco- vigilance de la Loire, CHU de Saint- Étienne.

5 Laboratoire de pharmacologie- toxicologie, CHU de Saint-Étienne.

L

es anticoagulants oraux directs (AOD) dispo- sant aujourd’hui d’une AMM sont composés de 2 classes de médicaments :

➤ l’inhibiteur direct du facteur IIa ou “gatran” : dabigatran ;

➤ les inhibiteurs directs du facteur Xa ou “xabans” : apixaban, édoxaban et rivaroxaban.

Dans le traitement de la maladie veineuse thrombo- embolique (1) et dans la prévention thrombo- embolique sur fibrillation atriale (2), les AOD présentent un rapport bénéfice/risque favorable comparé à celui des traitements de référence. Enfin, les AOD sont plus commodes à manier que les anti- vitamine K (AVK), puisqu’ils sont prescrits à posologie fixe sans nécessité de suivi biologique. Malgré ces élé- ments favorables, les AOD sont encore consi dérés comme une simple alternative aux traitements de référence, et cette discordance est essentiel lement justifiée par l’absence supposée d’antidote ou de stra- tégie de réversion de l’effet des AOD en cas d’accident hémorragique et de geste invasif non programmé.

Selon la définition d’un antidote – “thérapeutique visant à diminuer ou supprimer les effets d’une subs tance toxique” –, nous disposons d’ores et déjà d’anti dotes non spécifiques et de stratégies de réversion des AOD. De plus, au moins 3 antidotes spécifiques sont en développement clinique avancé, voire enre gistré pour l’un d’entre eux. Cette mise au point se propose de faire une synthèse sur les antidotes des AOD d’aujourd’hui et de demain et de discuter leurs conditions et limites d’utilisation.

Deux types d’antidotes peuvent être différenciés : il existe des antidotes pharmacodynamiques, qui modi- fient l’hémostase (coagulation et fibrino lyse), et des antidotes pharmacocinétiques, qui neutra lisent les concentrations plasmatiques en AOD (tableau).

Les antidotes

pharmaco dynamiques : apport de facteurs de coagulation

Les concentrés de complexes prothrombiniques

Les concentrés de complexes prothrombiniques (CCP), anciennement appelés prothrombine proconvertine Stuart B (PPSB), communément utilisés en France, sont composés de 4 facteurs de la coagulation, les facteurs vitamine K dépendants : II, VII, IX et X sous forme inactive (Kanokad®, Octaplex®, Kaskadil®

et Confidex®). Les CCP représentent l’antidote de choix pour la réversion rapide de l’effet des AVK. Les CCP sont également capables de réduire l’effet anti- coagulant des AOD, mais les posologies nécessaires sont a priori 2 fois plus élevées que pour les AVK soit 50 UI/ kg pour les AOD contre 25 UI/ kg pour les AVK (3). Ce schéma est retenu dans les dernières recommandations (4, 5).

Le Facteur Eight Inhibitor Bypassing Agents : FEIBA

^®

Le FEIBA^® correspond à un concentré de complexes prothrombiniques composé de facteurs sous forme inactive et sous forme activée. Utilisé dans le contexte de l’hémophilie et disponible essentielle- ment dans les centres de compétences, le FEIBA^® à la posologie de 35 à 50 UI/kg permet de neutraliser l’effet des AOD (4, 5). Dans le contexte de l’hémo- philie, un intervalle de 8 heures entre 2 adminis- trations est recommandé.

anti-dabigatran ou idarucizumab ; un facteur Xa recombinant modifié (andexanet alfa), neutralisant les inhibiteurs directs (apixaban, édoxaban et rivaroxaban) ou indirects du facteur Xa (héparines de bas poids moléculaire et fondaparinux) ; une molécule synthétique ou aripazine, capable de se fixer de façon non covalente à tous les AOD, mais également aux héparines, au fondaparinux et à l’argatroban.

Andexanet

Highlights

Strategies for reversal anti- coagulant effect (antidotes) of direct oral anticoagulants (DOA) are based on 2 mecha- nisms of action:

»Modification of the haemo- stasis with either non-activated prothrombin complex concen- trates (PCC), or activated (aPCC).

»Neutralization of plasmatic concentrations:

– The activated charcoal is capable of reducing the concentrations of all AOD and will be useful in case of volun- tary drug intoxication.

– Specific antidotes are under development with: Idaruci- zumab, a monoclonal anti- body that can immediately and specifically reverse dabigatran;

Andexanet alfa, a recombi- nant modified factor Xa that can bind and reverse oral and parenteral factor Xa inhibi- tors, including rivaroxaban, apixaban and edoxaban, and low molecular weight heparin;

Aripazine, a small synthetic molecule that can reverse the action of factor Xa inhibi- tors (including heparins and fondaparinux) and possibly dabigatran as well through non-covalent binding.

Keywords

Anticoagulants

Reversal anticoagulant effect (antidotes)

Aripazine Idarucizumab Andexanet

Le facteur VII activé recombinant (rFVIIa)

Le rFVIIA, obtenu par génie génétique, permet d’activer le facteur X en formant des complexes avec le facteur tissulaire présent à la surface des cellules endothéliales au contact de la brèche vasculaire, et d’activer également directement le facteur X présent à la surface des plaquettes activées. Pour les AOD, les posologies à utiliser sont de l’ordre de 90 à 120 µg/kg (4, 5).

La place respective de chacune de ces 3 préparations repose sur des données ex vivo avec un test d’hémo- stase : la thrombinographie (6). La génération de thrombine induite est retardée en cas de surdosage en AOD (augmentation du lag-time) et la quan tité de thrombine générée est réduite (réduction de l’aire sous courbe) par rapport aux conditions physio- logiques (figure 1A, p. 20). L’objectif des antidotes est de corriger ces modifications. Ex vivo, l’apport de rFVIIa corrige essentiellement le lag-time, les CCP corrigent essentiellement l’aire sous la courbe, alors que le FEIBA® corrigerait à la fois le lag-time et la quantité de thrombine générée (figure 1B, p. 20) [6].

Sur ce modèle, le FEIBA® a été placé en première intention lorsque les accidents hémorragiques enga geaient immédiatement le pronostic vital comme les hémorragies intracrâniennes, les CCP en première intention pour les autres hémorragies graves, et enfin le rFVIIa n’apparaît qu’en deuxième intention dans tous les cas. Cependant, l’utili sation du FEIBA^® est rare car sa disponibilité est limitée.

En dehors des accidents hémorragiques, l’utilisation des facteurs de la coagulation doit rester limitée, notamment en cas de geste invasif non programmé, en raison d’une augmentation théorique du risque thromboembolique.

Les antidotes

pharmacodynamiques antifibrinolytiques

L’antifibrinolytique le plus utilisé est l’acide tranexa- mique qui inhibe les activités fibrinolytiques de la plasmine en formant un complexe avec le plasmino- gène. Ainsi, l’acide tranexamique réduit significa- tivement les besoins transfusionnels pendant la Tableau. AOD et antidotes disponibles et en développement.

Antidotes pharmacodynamiques : modification de l’hémostase Apport de facteurs de la coagulation Concentré de complexe prothrombinique

FEIBA^® (Factor Eight Inhibitor Bypassing Agents) Facteur VIIa recombinant

Antifibrinolytiques Acide tranexamique

Antidotes pharmacocinétiques : réduction concentration plasmatique en AOD Antidotes non spécifiques Épuration extrarénale

Charbon activé

Antidotes spécifiques des anticoagulants Idarucizumab g dabigatran

Andexanet alfa g xabans

g HBPM g fondaparinux

Aripazine g gabigatran et xabans

g HNF, HBPM g fondaparinux g argatroban Xabans : apixaban, édoxaban, rivaroxaban ; HBPM : héparines de bas poids moléculaire ; HNF : héparines non fractionnées.

 ASC

Conditions physiologiques Sous fortes concentrations en AOD

Sous fortes concentrations en AOD

Après administration de CPP Sous fortes concentrations en AOD

Aprés administration de FEIBA®

Sous fortes concentrations en AOD Après administration de rFVlla

 ASC

 ASC

 Lag-time

 Lag-time

 Lag-time

Effet FEIBA®

A

C

B

D 0

0 50 100 150 200

10 20 30 0 10 20 30

0 10 20 30 0 10 20 30

250 nM

Thrombine

0 50 100 150 200 250 nM

Thrombine

0 50 100 150 200 250 nM

Thrombine

0 50 100 150 200 250 nM

Thrombine

Figure 1. Effet théorique de différentes formes d’apport de facteurs de coagulation (CCP, FEIBA®, rFVIIa) sur le test de thrombinographie obtenu sous fortes concentrations en AOD.

Antidotes et anticoagulants oraux directs :

développement et stratégies d’utilisation actuelles et futures

MISE AU POINT

période périopératoire, notamment en chirurgie orthopédique (7). L’acide tranexamique est donc à envisager essentiellement en pré vention du risque hémorragique lors d’un geste invasif non pro- grammé.

Les antidotes

pharmacocinétiques non spécifiques

L’épuration extrarénale : hémodialyse

Les techniques d’épuration extrarénale sont envi- sagées principalement avec le dabigatran, AOD à élimination rénale quasi exclusive et ayant une fixa- tion protéique modérée compatible avec cette tech- nique. Sous hémodialyse, la demi-vie d’élimination

du dabigatran est réduite à environ 4 heures (8, 9).

Un rebond des concentrations est possible à l’arrêt de la séance, vraisemblablement par redistribution à partir du secteur extravasculaire (9). Avec la mise à disposition d’un antidote spécifique, cette stratégie perd grandement de son intérêt.

Le charbon activé

Le charbon activé est efficace pour réduire les concentrations plasmatiques des AOD. Ainsi, l’adminis tration de 50 g de charbon activé, soit 2 h, soit 6 h après la prise d’apixaban, chez des volontaires sains, a permis d’obtenir une réduction similaire et significative des concentrations essen- tiellement (10). Le charbon activé sera surtout utile en cas d’intoxication médicamenteuse volontaire, même si la prise remonte à plusieurs heures.

A. Idarucizumab

B. Andexanet alfa

C. Aripazine

O N

N

NH₂

NH₂ NH

NH NH NH Gla

S₄₁₉

S-S Facteur Xa

A₄₁₉

S-S Facteur Xa inhibiteurs Facteur Xa inhibiteurs

3 2

1

Andexanet alfa Idarucizumab : fragment FAB d’un anticorps humanisé anti-dabigatran avec une affinité × 350 pour le dabigatran par rapport a celle de la thrombine

Andexanet alfa : leurre pour inhibiteurs directs ou indirects du facteur Xa 1. Conservation haute affinité pour inhibiteurs facteur Xa

2 . Serine arginine : perte activité catalyptique/prothrombine 3 . Perte domaine Gla : perte effet anticoagulant

HOOC

HOOC

COOH

COOH

HN

NH O

H₂N

NH₂ Sites de fixation de l’aripazine pour :

• édoxaban, rivaroxaban, dabigatran et héparines

• rivaroxaban, apixaban, dabigatran, argatroban et héparines

• rivaroxaban, dabigatran et héparines

• apixaban et édoxaban

Figure 2. Antidotes spécifiques des anticoagulants.

pharmacocinétiques spécifiques

L’idarucizumab

L’idarucizumab est un fragment Fab d’anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement avec une grande affinité au dabigatran (figure 2A). Il agit de manière compétitive en déplaçant le dabigatran de sa cible, la thrombine. Le dabigatran présente une affinité à l’idarucizumab 350 fois plus grande que son affinité pour la thrombine.

Une AMM européenne a été obtenue sur des résul- tats intermédiaires de l’étude REVERSE AD avec 90 malades présentant soit un accident hémor- ragique, soit nécessitant un geste invasif non programmé (11). L’idarucizumab, administré à poso logie fixe de 5 g selon 2 bolus intraveineux de 2,5 g séparés de 15 minutes, a permis de neutra- liser totalement les concentrations plasmatiques en dabigatran, et ce de manière prolongée sur 24 heures (figure 3A, p. 22). Cependant, cet effet est observé pour des concen trations médianes infé- rieures à 1 000 ng/ ml. Pour des concentrations plus élevées (> 1 000 ng/ ml), cette poso logie fixe de 5 g d’idarucizumab ne semble que partiel lement effi- cace, puisque les concentrations remontent signi- ficativement 2 à 3 heures après les 2 bolus. Or, ces concentrations sont rencontrées dans la pratique, notamment en cas d’insuffisance rénale aiguë. Sur les 90 premiers malades, aucun effet indésirable grave, notamment allergique, n’a été noté. Dans cette étude, 18 décès (20 %) sont rapportés, mais ils sont à relativiser compte tenu des caractéristiques des patients inclus (âge > 80 ans). Le recrutement de REVERSE AD est en toujours en cours au moment de la rédaction de ce document.

L’andexanet alfa

L’andexanet alfa est une molécule recombinante de facteur Xa modifiée de manière à :

➤ conserver son affinité pour les inhibiteurs directs (xabans : apixaban, édoxaban, rivaroxaban) et indirects (héparines de bas poids moléculaire et fondapa rinux) du facteur Xa ;

➤ perdre son activité catalytique sur la pro- thrombine, précurseurs du facteur IIa ;

➤ perdre les autres propriétés du facteur Xa, notam ment anticoagulantes (figure 2B).

200 4060 10080 120140 160180 200

0 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 1 600

Post-B1

T0 10 min.

30 min. 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h T0 Post-B1 10 min.

30 min. 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h

Concentrations initiales en dabigatran (95^e percentile) Concentrations initiales

en dabigatran (75^e percentile)

1^er bolus 2^e bolus 1^er bolus 2^e bolus

Effet de l’administration de 5 g (2 bolus de 2,5 g) d’idarucizumab sur les concentrations plasmatiques en dabigatran chez 90 patients traités par dabigatran 150 mg x 2/j et présentant un accident hémorragique ou devant subir un geste invasif non programmé (d’après [11]).

*

*

*

400 600 800

200

0

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

**

*

* 300

400 500

200

0 100

Efficacité clinique bonne/excellente 75 % [IC₉₅ : 51-91]

Basal Fin de bolus Fin de perf H2 H4 H8 H12 Basal Fin de bolus Fin de perf H2 H4 H8 H12

Concentrations plasmatiques (médiane IC₉₅) en apixaban : 20 patients Concentrations plasmatiques (médiane IC₉₅) en rivaroxaban : 26 patients

277 17 31 178 127 98 150 10 13 103 107 100

Effet de l’administration i.v. (bolus de 400 à 800 mg + perfusion de 480 à 960 mg) d’andexanet alfa sur les concentrations en rivaroxaban et apixaban et sur l’évolution clinique chez 67 patients âgés de 77 ans présentant un accident hémorragique – étude ANNEXA-4 (d’après [12]).

Efficacité clinique bonne/excellente 81 % [IC₉₅ : 61-93]

50

40

30

20

10

0

bolus aripazine

60 mg qd édoxaban +25 mg aripazine +300 mg aripazine

Effet d’un bolus intraveineux d’aripazine (25 et 300 mg) sur l’effet anticoagulant observé après administration d’une dose unique de 60 mg d’édoxaban

chez 80 volontaires sains (d’après [13]).

Variation de temps de coagulation (%)

0 3 6 12 18 24 h

Figure 3A. Neutralisation des AOD par idarucizumab.

Figure 3B. Neutralisation des AOD anti-Xa par andexanet alpha.

Figure 3C. Neutralisation des AOD par aripazine.

Antidotes et anticoagulants oraux directs :

développement et stratégies d’utilisation actuelles et futures

MISE AU POINT

moyenne de 77 ans et admis pour une hémorragie digestive (49 %), intracrânienne (42 %) ou une autre localisation (9 %) [12]. L’andexanet alpha était admi- nistré selon 2 posologies en fonction de l’horaire de la dernière prise d’AOD : soit un bolus de 800 g suivi d’une perfusion de 960 mg sur 2 heures si la dernière prise remontait à moins de 7 heures, soit un bolus de 400 g suivi d’une perfusion de 480 mg sur 2 heures si la dernière prise remontait à plus de 7 heures.

Que ce soit pour le rivaroxaban (n = 26) ou pour l’apixaban (n = 20), la médiane des concentrations en AOD était significativement réduite durant la perfusion d’andexanet, mais on observait une ré-ascension significative des concentrations médianes en AOD. Cependant, en termes d’effi- cacité clinique, les résultats étaient jugés bons à excellents dans plus de 75 % des cas pour les 2 AOD (figure 3B). L’absence d’effet rémanent de l’andexanet sur les concentrations en AOD à l‘arrêt de la perfusion plaide pour un suivi des concen- trations et pour une prolongation de la perfusion si les résultats cliniques étaient incomplets ou si les concentrations restaient élevées. Des données complémentaires sont nécessaires.

L’aripazine

L’aripazine est une petite molécule synthétique pos- sédant plusieurs sites capables de se lier par liai- sons hydrogène non covalentes et par interactions charge-charge avec tous les xabans, le dabigatran, les héparines, le fondaparinux et l’argatraban. Les dif férents sites de fixation et leurs cibles sont décrits dans la figure 2C, p. 21.

nistrée en bolus par i.v. (de 5 à 300 mg) chez 80 volon- taires sains pour neutraliser les concen trations plasmatiques en édoxaban obtenues après adminis- tration de 60 mg en dose unique (figure 3C) [13].

Les études chez le malade sont en cours.

Stratégies actuelles et futures

L’arrivée des antidotes spécifiques des AOD devrait modifier largement les recommandations actuelles en s’inscrivant dans les différentes stratégies de réversion. À l’avenir, ces stratégies pourraient être les suivantes :

➤ en cas d’accident hémorragique grave : – geste d’hémostase,

– compensation des pertes sanguines avec notam- ment apport de facteur de coagulation,

– antidote spécifique ± ajusté (dose/durée) sur les concentrations plasmatiques en AOD ;

➤ en cas d’accident hémorragique non grave : – surveillance sans réversion : la demi-vie relati- vement courte des AOD fait que le temps en est le premier antidote ;

➤ en cas de geste invasif non programmé à risque hémorragique :

– antidote spécifique ± ajusté (dose/durée) sur les concentrations plasmatiques en AOD,

– ± anti-fibrinolytiques en cas de chirurgie ;

➤ en cas d’intoxication volontaire ou surdosage asymptomatique :

– charbon activé,

– hémodialyse si insuffisance rénale aiguë et dabigatran,

– surveillance sans réversion. ■

P. Mismetti déclare avoir des liens d’intérêts avec Bayer, Boehringer Ingelheim, Pfizer, BMS, Daiichi Sankyo.

E. Ollier, F Bellet et X. Delavenne n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

1. van Es N, Coppens M, Schulman S, Middeldorp S, Büller HR. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism:

evidence from phase 3 trials. Blood 2014;124(12):1968-75.

2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383(9921):955-62.

3. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects.

Circulation 2011;124(14):1573-9.

4. Pernod G, Albaladejo P, Godier A et al. Prise en charge des complications hémorragiques graves et de la chirurgie en urgence chez les patients recevant un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct. Propositions du Groupe d’intérêt en Hémostase Périopératoire (GIHP). Ann Fr Anesth

Reanim 2013;3(10):691-700. Erratum in: Ann Fr Anesth Reanim 2014;33(3):198-9.

5. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015;

17(10):1467-507.

6. Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Cracowski JL, Pernod G. Effect of non-specific reversal agents on anti- coagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a rando- mised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost 2012;108:217-24.

7. Wei Z et Liu M. The effectiveness and safety of tranexamic acid in total hip or knee arthroplasty: a meta-analysis of 2720 cases. Transfus Med 2015;25(3):151-62.

8. Khadzhynov D, Wagner F, Formella S et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-

centre study in patients with end-stage renal disease. Thromb Haemost 2013;109(4):596-605.

9. Liesenfeld KH, Staab A, Härtter S, Formella S, Clemens A, Lehr T. Pharmacometric characterization of dabigatran hemodialysis. Clin Pharmacokinet 2013;52(6):453-62.

10. Wang X, Mondal S, Wang J, Tirucherai G, Zhang D, Boyd RA, Frost C. Effect of activated charcoal on apixaban pharmaco kinetics in healthy subjects. Am J Cardiovasc Drugs 2014;14(2):147-54.

11. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015;373(6):511-20.

12. Connolly SJ, Milling TJ, Eikelboom JW et al ; ANNEXA-4 Inves- tigators. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 2016;375(12):1131-41.

13. Ansell JE, Bakhru SH, Laulicht BE et al. Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med 2014;371(22):2141-2.

Références bibliographiques