28 | La Lettre du Cardiologue • N° 500 - décembre 2016
DOSSIER
La cardiologie du futur
Pancréas artificiel : du concept à la réalité clinique
Artificial pancreas: from the concept to reality
É. Renard*
* Département d’endocrinologie, diabète et nutrition, hôpital Lapey- ronie, CHU de Montpellier ; Centre d’investigation clinique Inserm CIC 1411 ; Institut de génomique fonction- nelle, CNRS UMR 5203, Inserm U1191, université de Montpellier.
L’
hyperglycémie chronique est un facteur de risque cardiovasculaire majeur dont l’impact est particulier car il concerne tant les vais- seaux de gros et de moyen calibre (macroangio- pathie) que les petits vaisseaux et capillaires (microangiopathie). Si le diabète de type 2 en est la cause largement prédominante (plus de 90 % des cas), le diabète de type 1 (DT1), lié à une des- truction auto-immune des cellules bêta des îlots de Langer hans pancréatiques, joue également un rôle car il a la particularité d’une apparition fréquente chez l’enfant et l’adolescent – donc d’une ancien- neté déjà importante chez l’adulte âgé de moins de 40 ans – et d’une insulinodépendance dès le diagnostic. L’étude-référence du Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) et son suivi par l’étude observationnelle Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) ont montré la relation étroite entre le niveau d’hémoglobine glyquée (HbA1c) atteint au cours du DCCT et l’inci- dence ultérieure des événements cardiovasculaires, ceux-ci étant réduits de 42 % chez les sujets traités intensivement durant le DCCT (1). Cette réduction de risque est associée à une moindre épaisseur inti- ma-média et à moins de calcifications coronariennes.D’une manière générale, chaque réduction de 10 % du niveau d’HbA1c est associée à une réduction de 21 % des événements cardiovasculaires. La diffi- culté d’atteindre et de maintenir un taux d’HbA1c proche de la norme (< 7 %) dans le DT1 vient de la complexité du contrôle glycémique sous insulino- thérapie, qui expose à un risque accru d’hypogly- cémies sévères lors de la réduction de l’HbA1c, et des lourdes contraintes qui lui sont associées dans la vie quotidienne. L’asservissement automatisé de l’administration d’insuline au niveau glycémique instaurant une insulinothérapie en boucle fermée, ou pancréas artificiel, est une solution rêvée pour atteindre les objectifs d’une normoglycémie avec un moindre risque hypoglycémique et une meilleure qualité de vie. La dernière décennie a été marquée par le franchissement d’étapes clés, qui a permis de
passer du rêve à la réalité clinique avec l’utilisation ambulatoire sûre et efficace du pancréas artificiel sur plusieurs mois en vie réelle (2, 3) et l’approbation récente d’un tel dispositif pour le traitement du DT1 par la Food and Drug Administration (4).
Mise au point du pancréas artificiel : une progression technologique pas à pas
Les variations glycémiques sous l’influence de nom- breux facteurs, tels que l’alimentation, l’activité phy- sique, le stress, les émotions, le cycle menstruel ou la croissance, sont difficiles à contrôler au moyen d’injections sous-cutanées discontinues d’insuline car ces dernières ne permettent pas d’apporter la flexibilité aux apports d’insuline en rapport avec des besoins qui changent fréquemment. Dès les années 1970, l’intérêt d’une perfusion continue d’insuline au moyen d’une pompe portable, voire implantable, a été démontré pour permettre de modifier plus rapidement l’apport d’insuline selon le niveau gly- cémique. Son asservissement à une mesure continue du glucose, dans un premier temps par voie intra- veineuse, via des algorithmes calculant la quantité d’insuline nécessaire pour maintenir la glycémie à des taux proches des valeurs normales, a conduit aux premiers modèles expérimentaux d’insulino- thérapie en boucle fermée, appelés “pancréas artificiels” (5). L’encombrement des dispositifs les confinait cependant à une utilisation de quelques jours chez des patients hospitalisés chez lesquels ils permettaient une correction rapide du défaut de maîtrise de la glycémie. Tandis que les pompes à insuline ont évolué au cours des années 1980-1990 vers des dispositifs miniaturisés programmables de plus en plus fiables, adoptés par un nombre croissant de patients diabétiques de type 1, ce n’est qu’en 1999 qu’un premier système ambulatoire de mesure continue du glucose a été mis à disposition. Le prin- cipe, encore en application aujourd’hui, consiste à
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Points forts
» Une insulinothérapie sous-cutanée continue par pompe à insuline asservie à une mesure continue du glucose via un algorithme de contrôle (“pancréas artificiel”) est réalisable en vie courante sur des périodes de plusieurs mois. Les modèles actuels, dits “hybrides”, comportent une automatisation de la perfusion d’insuline en dehors des prises alimentaires qui nécessitent une annonce des repas par les patients.
» La sécurité de l’utilisation continue ambulatoire d’un pancréas artificiel est démontrée dans le diabète de type 1 (DT1) par la réduction des hypoglycémies, en particulier la nuit, et la prévention effective des accidents hyperglycémiques graves.
» L’efficacité du pancréas artificiel pour le traitement du DT1 en vie réelle est démontrée par l’augmentation du temps passé dans une fourchette glycémique proche de la normoglycémie, la baisse de la glycémie moyenne, la réduction de la variabilité glycémique et l’amélioration de l’HbA1c sur des périodes allant jusqu’à 3 mois.
Mots-clés
Diabète de type 1 Pompe à insuline Mesure continue du glucose Algorithmes Pancréas artificiel
Highlights
»Continuous subcutaneous insulin therapy by an insulin pump driven by continuous measurement of glucose through a control algorithm (“artificial pancreas”) is fea- sible in free-life conditions during periods of several months. Current models, so called “hybrid”, include auto- mated insulin delivery but for food intakes which require meal announcement by the patients.
»Safety of the continuous outpatient use of artificial pan- creas has been demonstrated in patients with type 1 diabetes by the reduction of hypogly- caemia, especially at night, and the effective prevention of severe hyperglycaemic events.
»The efficacy of artificial pancreas for the treatment of type 1 diabetes in free-life conditions has been demon- strated par increased percent of time spent in a nearnormal blood glucose range, reduc- tion of mean blood glucose, less glucose variability and improvement of HbA1c levels during time periods up to three months.
Keywords
Type 1 diabetes Insulin pump Continuous glucose monitoring Algorithms Artificial pancreas mesurer via un capteur enzymatique spécifique du
glucose (glucose-oxydase) se présentant comme une aiguille souple transcutanée, la concentration du glucose dans le liquide interstitiel sous-cutané.
L’étalonnage, ou calibration, du signal du capteur sur des mesures de glycémie capillaire au bout du doigt permet une estimation de la glycémie à partir de la concentration du glucose mesurée sous la peau. Lors des variations rapides de la gly- cémie, il existe cependant un délai physiologique de quelques minutes entre le glucose interstitiel et le glucose plasmatique. L’amélioration technologique des capteurs − membrane de recouvrement plus biocompatible, filtration du bruit de fond rédui- sant les oscillations du signal du capteur, moindre dépendance de l’oxygénation du site de mesure −, a autorisé la mise à disposition quasiment en temps réel de l’estimation de la glycémie sur la base d’une mesure suffisamment exacte et durable du glucose interstitiel. À partir de là, la mise au point d’algo- rithmes modulant automatiquement le débit de la pompe à insuline selon les données du glucose mesuré fournies en continu a parachevé l’élaboration d’une insulinothérapie en boucle fermée au moyen de dispositifs miniaturisés, libérant les patients d’un ajustement “manuel” multiquotidien du débit de la pompe à insuline. Les modèles actuels de pancréas artificiel comprennent ainsi un capteur de glucose sous-cutané, dont les mesures sont transmises à une plateforme (smartphone, tablette) où siège l’algo- rithme qui calcule les besoins en insuline du moment et adapte en proportion le débit de la pompe à insu- line via une autre transmission sans fil. La figure présente un modèle actuel de pancréas artificiel.
Sécurité du pancréas artificiel ambulatoire : une priorité
Si l’objectif du pancréas artificiel est d’établir un maintien de la glycémie dans une zone étroite proche de la normalité, la condition primordiale pour en autoriser l’utilisation ambulatoire est de réduire les accidents hypoglycémiques dont le risque est accru lorsque l’insulinothérapie intensifiée vise la baisse du niveau glycémique moyen. Dans cette intention, les algorithmes de prédilection lorsque
l’on recourt à une perfusion sous-cutanée d’insu- line, caractérisée par une inertie aux changements de niveau insulinémique et par suite des délais à l’action de l’insuline, sont de type “Model Predictive Control” (MPC). Suivant ce type d’algorithme, la quantité d’insuline perfusée est fondée sur la pré- diction de l’évolution glycémique selon la glycémie à chaque instant et l’effet attendu de l’insuline active en accord avec un modèle physiologique (5). Les algorithmes de type “rétrocontrôle” utilisés dans les premiers modèles historiques de pancréas artificiel fondés sur une perfusion intraveineuse d’insuline et testés notamment lors de la première démonstra- tion de faisabilité d’une insulinothérapie en boucle fermée par voie sous-cutanée en 2006 exposent en effet à des situations postprandiales tardives d’hy- perinsulinémie vectrices d’hypoglycémies (6). Les algorithmes MPC ont montré leur capacité à réduire significativement les hypoglycémies nocturnes tout en améliorant le temps du maintien de la glycémie dans la zone cible lors des premiers essais menés dans un environnement hospitalier, puis extrahospi- talier sécurisé mimant les conditions du domicile (7, 8). Afin d’accroître la sécurité des algorithmes MPC vis-à-vis du risque hypoglycémique, l’adjonction d’un module de sécurité interrompant les pres- criptions de l’algorithme visant le maintien de la glycémie dans la zone-cible en cas de prédiction d’un risque élevé d’hypoglycémie à courte échéance a montré son utilité (8). Certaines équipes ont eu recours à un autre type d’algorithmes dits “fuzzy logic” fondés sur l’expérience des médecins quant au risque d’hypo- et d’hyperglycémie en fonction de la quantité d’insuline perfusée, sans équation mathé- matique les régissant a priori, et démontré le même bénéfice en termes de réduction du risque hypo- glycémique nocturne (9). Enfin, d’autres équipes ont montré l’avantage de combiner une perfusion de glucagon en sus de la perfusion d’insuline en cas de baisse glycémique exposant à la survenue d’une hypoglycémie, au prix de contraintes accrues liées au port d’une double pompe et au remplacement quotidien du réservoir de glucagon en raison de sa faible stabilité en solution (10).
L’autre risque majeur de l’insulinothérapie en boucle fermée est l’interruption de la perfusion d’insu- line, exposant au risque d’acidocétose, en cas de
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Figure. Configuration du système Diabetes Assistant ([DiAs], University of Virginia) per- mettant une insulinothérapie en boucle fermée. L’émetteur du signal du capteur Dexcom G4 (A) communique avec le récepteur (B) qui transmet le signal au Smartphone porteur de l’algorithme et de l’inter face patient-machine (C). Le Smartphone communique à la pompe à insuline (D) les données calculées par l’algorithme pour le réglage de la perfusion d’insuline en vue de normaliser la glycémie.
A B
C
D
défaillance du capteur de glucose ou du système de perfusion d’insuline, ou d’interruption de la communication entre les 3 éléments du dispositif de pancréas artificiel. Afin de prévenir ce risque, les mesures de sécurité comprennent : l’éducation préalable des patients à l’utilisation du pancréas artificiel à suivre des règles de conduite précises en cas d’hyper glycémie persistante ; la fixation d’alarmes sur l’inter face patient-machine (Smart- phone, tablette) avertissant le patient d’une hyperg-
lycémie non contrôlable par l’algorithme ; le principe de retour automatique de la perfusion d’insuline par la pompe en mode initialement programmé avant l’enclenchement de la boucle fermée en cas de perte de communication entre le capteur et la plateforme de contrôle ou entre celle-ci et la pompe à insuline ; la disponibilité d’un mode de monitoring à distance qui permet à l’équipe médicale de suivre le fonction- nement du pancréas artificiel via une connexion à un site Internet auquel sont transmises en ligne toutes les données par la clé 3G du Smartphone ou de la tablette où est hébergé l’algorithme de contrôle (11).
Grâce à ces mesures de sécurité, aucun épisode d’acidocétose n’a été rapporté lors des essais ambu- latoires d’insulinothérapie en boucle fermée.
Amélioration du contrôle glycémique par le pancréas artificiel : l’objectif ultime
Outre ses bénéfices en termes de sécurité et de réduction des contraintes, le pancréas artificiel est justifié par l’atteinte d’une augmentation du temps passé avec une glycémie dans un intervalle proche de la normalité, en vue de réduire ou de stabiliser les complications liées à l’hyperglycémie chronique.
D’abord démontrée sur de courtes périodes d’essai par le maintien de la glycémie pendant 60 à 70 % du temps en moyenne entre 70 et 180 mg/dl, allant jusqu’à 90 % en période nocturne, l’efficacité de l’insulino thérapie en boucle fermée a été docu- mentée récemment par une réduction significa- tive de la glycémie moyenne et de l’hémoglobine glyquée lors d’essais ambulatoires menés pendant 2 à 3 mois (2, 3). Les périodes postprandiales demeurent celles où le contrôle glycémique reste perfectible, malgré l’adoption d’un mode hybride du pancréas artificiel. Ce mode hybride consiste à annoncer les prises alimentaires glucidiques au système de contrôle algorithmique de telle façon qu’un bolus d’insuline est administré juste avant chaque repas pour prévenir les excursions glycé- miques postprandiales excessives qui résulteraient d’une augmentation différée de la perfusion d’insu- line fondée sur la mesure continue du glucose (12).
L’adoption d’un mode complètement automatisé pour l’insulinothérapie en boucle fermée ne serait possible pour atteindre l’objectif du maintien en normo glycémie que par la disponibilité d’analo- gues de l’insuline d’action plus rapide que celle permise par les analogues actuels. Les essais réa- lisés au moyen d’une insulinothérapie délivrée par
© DR
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voie intrapéritonéale dont la cinétique d’action est plus rapide que la voie sous-cutanée ont montré la possibilité d’une automatisation de la couverture insulinique des besoins d’insuline rapidement accrus après les repas grâce à l’accélération de la montée insulinémique (13).
Conclusion
À l’heure actuelle, l’amélioration du contrôle glycémique par le pancréas artificiel résulte de l’amélio ration significative de la glycémie moyenne nocturne. Le gain d’efficacité en période diurne ne comprend qu’une moindre variabilité glycé- mique (14) ou une réduction du temps passé en hypoglycémie (15). La démonstration d’un maintien de l’efficacité sur des périodes prolongées d’au moins 6 mois chez un nombre important de patients moins strictement sélectionnés que ceux ayant participé aux essais rapportés jusqu’à présent fait l’objet de projets de recherche clinique en vie réelle en cours de mise en place. L’évolution technologique vers des dispositifs de pancréas artificiels où la mesure
continue du glucose sera transmise directement à une pompe à insuline porteuse de l’algorithme de contrôle devra faciliter l’adoption du pancréas artificiel et améliorer davantage la qualité de vie.
Ultérieurement, le développement de dispositifs implantables de longue durée de vie reposant sur une mesure continue du glucose et une perfusion d’insuline dans l’espace péritonéal pourrait consti- tuer un moyen d’amélioration accrue du contrôle métabolique grâce à une approche plus proche de la physiologie et augmenter encore le confort thérapeutique.
L’extension des résultats obtenus dans le DT1 aux patients diabétiques de type 2 a été peu évaluée, ne montrant qu’une réduction du temps passé en hyperglycémie essentiellement la nuit. La possibi- lité qu’aurait l’insulinothérapie en boucle fermée de réduire de façon automatisée la glycémie moyenne sans accroître le risque hypoglycémique chez les patients diabétiques de type 2 présentant des anté- cédents cardiovasculaires ouvrirait des perspectives d’amélioration du pronostic vital de ces patients à long terme, ce que n’a pas clairement démontré l’insulinothérapie intensifiée actuelle. ■
E. Renard déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
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Références bibliographiques
La Lettre du Cardiologue • N° 500 - décembre 2016 | 31
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