Synthèse, conclusions et perspectives
VIII.1 Synthèse et Conclusions
L’objectif général de ce travail est ledéveloppement d’une méthodologie d’étude et d’optimisation des opérations de cristallisation en solution, par refroidissement en cuve agitée, de substances d’intérêt pharmaceutique présentant un polymorphisme cristallin.
L’opération de cristallisation de référence, servant de support dans le cadre de ce travail, est l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude, laquelle correspond au step 3 dans la chaîne de production du Lévétiracetam. L’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude s’effectue en trois grandes étapes. La première d’entre elles consiste à dissoudre la poudre d’Étiracetam crude dans du méthanol, à une température initiale d’environ 60°C et dans des proportions telles que la concentration du soluté dans le solvant soit de 0.6 g/gsol. Cette opération s’effectue au sein d’une cuve agitée dont l’écoulement est assuré par la rotation d’un mobile d’agitation, à une vitesse de rotation constante, N. La deuxième étape est l’étape de refroidissement. La cristallisation est alors engendrée par le refroidissement de la solution/suspension, à une vitesse de refroidissement, b, constante. A la température dite d’induction, Tind, proche de 45°C, apparaissent en suspension les premiers cristaux. Ceux-ci présentent la forme cristallographique indésirable et sont dits de morphe II. La température de la suspension est diminuée jusqu’à une température finale dite de maturation, Tmat, d’en- viron 0°C. La troisième étape, l’étape de maturation, se caractérise par le maintien de cette température de maturation. Après un certain temps, dit temps de latence réduit, tlatence, se déroule une transition polymorphe transformant les cristaux de la forme cristallographique in- désirable, le morphe II, en des cristaux de la forme cristallographique d’intérêt pharmaceutique, le morphe I. Ce produit solide est alors filtré, lavé et séché. La poudre d’Étiracetam recristallisé se compose, comme au step précédent, d’une quantité égale de molécules de l’énantiomère R et de l’énantiomère S.
L’objectif industriel, pour cette opération de cristallisation de référence, consiste à augmenter le rendement, via, entre autres, la réduction du temps total de l’opération de cristallisation, tout en conservant une bonne qualité des cristaux produits.
Plutôt que de considérer une approche globale de l’installation de production industrielle, nous préférons aborder l’étude et l’optimisation de cette opération de cristallisation, à l’échelle du laboratoire, via uneapproche multi-échelle(figure VIII.1). Il s’agit en effet de comprendre et de développer des outils d’analyse et de modélisation aux diverses échelles spatio-temporelles auxquelles se déroulent les phénomènes physico-chimiques sous-jacents aux mécanismes de l’opération de cristallisation.
Nous choisissons par ailleurs de suivre lecanevas généralainsi que leslignes conductrices et méthodologies proposés par laFood and Drug Administration (FDA). Nous rappelons les trois grandes étapes de cette étude à la figure VIII.1.
– L’ÉTAPE 1 s’intéresse à la caractérisation des deux formes cristallographiques, de leur milieu environnant et des interactions entre eux. Ces études sont présentées aux chapitres 2 et 3.
– L’ÉTAPE 2 a pour objectif de comprendre les phénomènes physico-chimiques sous- jacents à l’opération de cristallisation, que ce soit lors de l’étape de refroidissement au cours de laquelle apparaissent les premiers cristaux, ou lors de l’étape de maturation au cours de laquelle se déroule la transition polymorphe. Cette étude est détaillée au chapitre 5.
– L’ÉTAPE 3 est destinée à optimiser l’opération de cristallisation, à l’échelle du labora- toire. Cette étude fait l’objet du chapitre 6.
Les chapitres 4 et 7 présentent des études annexes (figure VIII.1). Le chapitre 4 a pour objectif de caractériser l’écoulement et le mélange générés par le système d’agitation au sein duquel se déroule l’opération de cristallisation. Le chapitre 7 se focalise sur le développement d’un nouvel outil de suivi en-ligne de l’opération de cristallisation.
(a) Démarche multi-échelle. (b) Plan schématique du travail.
Figure VIII.1 – Démarche multi-échelle du Génie des Procédés (a) et plan schématique de ce travail (b) pour l’étude de l’opération de cristallisation de référence.
VIII.1.1 Caractérisation structurale et physico-chimique des deux formes cris- tallographiques de l’Étiracetam recristallisé (ÉTAPE 1)
Le travail débute en s’intéressant à l’échelle microscopique, c’est-à-dire l’échelle des cristaux.
Une base de données relatives à la caractérisation structurale et physico-chimique des deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé est ainsi générée. Ces résultats, obtenus essentiellement expérimentalement, sont largement utilisés aux ÉTAPES 2 & 3, respectivement lors de la compréhension et de l’optimisation de l’opération de cristallisation.
D’un point de vue structural, l’objectif est, entre autres, de déterminer la nature racémique des deux morphes, la nature du système polymorphe et enfin les domaines de stabilité thermique des deux formes cristallographiques.
La construction du diagramme binaire de phase solide-liquide des cristaux des deux morphes, via l’analyse de résultats obtenus par Analyse Calorimétrique Différentielle (DSC), nous per- met de déterminer que les deux morphes sont des composés racémiques, c’est-à-dire qu’ils présentent, au sein de leur réseau cristallin, un nombre identique de molécules d’Étiracetam des deux énantiomères.
L’application des trois règles proposées par Burger (la règle de l’enthalpie de transition solide-solide, la règle de l’enthalpie de fusion et la règle de la masse volumique) nous permet d’affirmer le caractère énantiotrope du système polymorphe. Ce travail nous donne l’occasion de développer une nouvelle méthode pour la détermination précise, à partir d’une courbe DSC, de l’enthalpie de fusion. Cette méthode requiert, d’une part, le calcul de l’aire comprise entre des températures initiale et finale judicieusement choisies, comprenant le pic de fusion observé sur la courbe DSC, et, d’autre part, la réalisation d’un bilan thermique complet entre ces deux températures. Cette méthode s’avère particulièrement intéressante pour déterminer l’enthalpie de fusion de formes cristallographiques, qui, à leur température de fusion, sont métastables.
Nous mettons en œuvre trois méthodes expérimentales pour déterminer la température de transition solide-solide séparant les domaines de stabilité thermique des deux morphes. Les deux premières d’entre elles, dites de l’énergie libre de Gibbs et des courbes de solubilité, conduisent à des résultats entachés d’erreurs expérimentales difficilement estimables. Nous proposons ainsi une troisième méthode, simple et robuste, laquelle consiste à explorer une large gamme de températures et à déterminer, pour chacune des températures étudiées, la forme cristallographique subsistant en suspension au sein d’échantillons initialement composés d’un mélange isomassique de cristaux des deux formes. L’originalité de cette méthode est de placer les échantillons en suspension au sein d’une solution saturée.
La température de transition solide-solide est ainsi déterminée égale à 30.5°C ± 0.5°C : le morphe I est stable pour des températures inférieures tandis que le morphe II est stable pour des températures supérieures.
Nous utilisons ensuite diverses méthodes expérimentales pour déterminer, sur chacune des deux plages de températures séparées par la température de transition solide-solide, la courbe de solubilité thermodynamique pour le morphe stable et la courbe de solubilité métastable pour le morphe métastable. Deux types de méthodes sont utilisées : les unes isothermes, les autres non-isothermes. Parmi les méthodes isothermes, nous utilisons la thermogravimétrie ainsi que deux méthodes pour lesquelles la détermination de la concentration de saturation des solutions saturées en équilibre avec des cristaux, dans des conditions isothermes, s’effectue
par l’analyse de la solution par réfractométrie ou au moyen d’une sonde FTIR. Parmi les méthodes non-isothermes, la détermination de la température de solubilisation, correspondant à la température à laquelle les derniers cristaux présents en suspension se dissolvent, s’effectue par l’utilisation de techniques de détection de cristaux en suspension, telles que des sondes de turbidité ou FBRM. Les résultats obtenus au moyen de ces cinq méthodes expérimentales sont en bon accord les uns avec les autres et permettent également de distinguer les courbes de solubilité des deux morphes.
Cette étude est par ailleurs l’occasion de développer une méthode originale basée sur des considérations thermodynamiques, permettant l’estimation de la solubilité du morphe métastable à une température donnée à partir de la connaissance de la solu- bilité thermodynamique du morphe stable à cette même température. Cette méthode est appliquée au système étudié, et, permet, après avoir été validée, d’estimer la courbe de solubilité du morphe I pour des températures supérieures à 30°C, laquelle ne peut être obtenue expérimentalement, malgré les méthodes expérimentales diversifiées utilisées.
VIII.1.2 Caractérisation de l’écoulement et du mélange dans les cuves agitées au sein desquelles se déroule l’opération de cristallisation
L’opération de cristallisation s’effectue, à l’échelle du laboratoire, au sein de systèmes d’agi- tation mis à notre disposition par la Société UCB. Il s’agit d’une cuve, dépourvue de chicane, d’une capacité d’un litre, et munie de trois mobiles d’agitation différents : une ancre, une hélice à 4 pales inclinées à 45° ou une turbine de Rushton à 4 pales droites. Une étude annexe est alors consacrée à la caractérisation de ces trois systèmes d’agitation ainsi que des écoulements et des mélanges générés au sein de ceux-ci. A cette fin, nous utilisons deux approches complé- mentaires : des essais expérimentaux et des simulations numériques de l’écoulement (GAMBIT et FLUENT).
Les résultats expérimentaux et numériques concernant la déformation de la surface libre du fluide sont en bon accord entre eux. Il en est de même pour ceux concernant la relationN
p-Re- Fr, caractérisant chacun des trois systèmes d’agitation. Ces résultats sont également quasiment identiques pour les trois mobiles d’agitation étudiés. De plus, tant le degré d’hétérogénéité que les grandeurs caractéristiques de l’écoulement (moyen et fluctuations turbulentes), déterminés via les simulations numériques, sont très comparables d’un système d’agitation à l’autre. Ainsi, les échelles spatio-temporelles des mécanismes de mélange (macro-mélange, méso-mélange et micro-mélange), conditionnés par l’écoulement, sont également très similaires d’un système d’agitation à l’autre. Par ailleurs, nous mettons en évidence, expérimentalement, que l’opération de cristallisation est peu dépendante des trois systèmes d’agitation utilisés, et, en particulier, de l’intensité de l’agitation.
VIII.1.3 Compréhension (ÉTAPE 2) et optimisation (ÉTAPE 3) de l’opération de cristallisation
Les ÉTAPES 2 & 3 sont respectivement consacrées à la compréhension des phénomènes physico-chimiques sous-jacents aux mécanismes se déroulant lors des étapes de refroidisse- ment et de maturation, et à l’optimisation de l’opération de cristallisation. Ces deux ÉTAPES reposent sur l’ensemble des considérations, de nature cinétique et thermodynamique, obtenues à l’ÉTAPE 1. Elles sont au centre de l’étude, et permettent, en particulier, de répondre à la
problématique concrète industrielle. Ces ÉTAPES s’articulent autour d’études bibliographiques, d’essais expérimentaux à l’échelle du laboratoire et de modélisations mathématiques.
L’originalité des expériences réalisées se trouve dans l’utilisation simultanée de 4 sondes de mesure afin de suivre l’évolution temporelle de divers paramètres-clés de l’opération de cristallisation de l’Étiracetam crude : la température de la solution/suspension est suivie via un thermomètre, la concentration de la solution via une sonde FTIR, la forme cristallo- graphique des cristaux en suspension via une sonde Raman et la distribution des longueurs de corde des cristaux en suspension via une sonde FBRM. Nous focalisons également nos efforts sur le développement d’un modèle mathématique traduisant le comportement de la suspension, lors de l’étape de maturation et, plus particulièrement,au cours de la transition polymorphe. Ce modèle combine des équations de bilan de population pour les deux morphes à un bilan de matière pour le soluté.
L’étape de refroidissement se traduit par l’apparition, à la température d’induction, des premiers cristaux de morphe II, expérimentalement détectables et de surface suffisante, dite critique, pour amorcer leur croissance. Le mécanisme sous-jacent à cette apparition est la cris- tallisation. Le temps caractéristique de ce mécanisme est contrôlé par le temps caractéristique de germination, le temps caractéristique de croissance, et un temps d’attente.
L’analyse des résultats expérimentaux montre que la température d’induction est d’au- tant plus élevée que la vitesse de rotation du mobile d’agitation est élevée et que la vitesse de refroidissement est faible. Le mécanisme de création d’une surface critique de cristaux de morphe II expérimentalement détectables est ainsi favorisé tant cinétiquement que thermody- namiquement. Il semble par ailleurs que ce soit la germination primaire hétérogène du morphe II qui limite la cinétique de ce mécanisme. La poursuite du refroidissement permet ensuite aux cristaux de morphe II formés de croître en pompant continuellement la sursaturation. Ce phé- nomène prend fin lorsque la température de maturation est atteinte, température à laquelle le morphe II est métastable. Nous mettons en évidence, grâce à des outils tels que la microscopie optique et électronique, la granulométrie laser ou le tamisage, que les cristaux de morphe II, récupérés à l’issue de cette étape, ont une forme externe prismatique et se caractérisent par une distribution granulométrique unimodale peu influencée par les paramètres opératoires.
Nous mettons en évidence que la transition polymorphe, se déroulant lors de l’étape de maturation, s’effectue selon un mécanisme de dissolution-recristallisation, médié par la solution.
Nous proposons alors un mécanisme détaillé, lequel se divise traditionnellement en trois phases.
Au cours de la première d’entre elles, nous observons une maturation des cristaux de la forme métastable, le morphe II, tandis que, grâce à la sursaturation non nulle pour le morphe stable, des germes de morphe I apparaissent en suspension. Nous montrons que l’obtention d’une surface suffisante, dite critique, de morphe I est essentielle pour amorcer l’emballement du mécanisme de la transition polymorphe. Cet emballement se traduit par le démarrage de la deuxième phase, laquelle se caractérise par un pseudo-équilibre entre la dissolution du morphe II au profit de la croissance du morphe I. Enfin, la troisième phase débute lorsque tous les cristaux de morphe II ont disparu, laissant exclusivement place à la croissance du morphe I.
Comme attendu, nous n’observons aucune influence significative de la vitesse de refroi- dissement ni sur le temps de latence et ni sur les distributions granulométriques des cristaux de morphe I. Par ailleurs, les résultats expérimentaux montrent que la vitesse de la transition polymorphe est davantage dépendante de la température de maturation que de la vitesse de rotation du mobile d’agitation, du moins dans les plages des valeurs étudiées. Nous mettons
en évidence, tant expérimentalement que via le modèle mathématique, que c’est la première phase, au cours de laquelle se crée, par germination et croissance, une surface critique des cristaux de morphe I, qui limite la cinétique de la transition polymorphe. Bien que l’analyse du caractère multi-modal des distributions granulométriques des cristaux de morphe I indique une compétition entre les phénomènes de germination et de croissance du morphe I, l’analyse de l’étalement des résultats des expériences de reproductibilité nous incite à émettre l’hypothèse d’une limitation de la cinétique de la transition polymorphe par la germination primaire hétéro- gène du morphe I. Ces phénomènes favorisent la formation de petits cristaux. Nous observons ainsi que les cristaux de morphe I, dont la forme externe est difficilement définissable, sont en moyenne trois fois plus petits que ceux de morphe II. L’analyse des temps de latence nous permet enfin, grâce à la maîtrise des mécanismes sous-jacents à la transition polymorphe, de mettre en évidence une compétition entre les facteurs cinétiques et thermodynamiques des phénomènes physico-chimiques.
L’optimisation de l’opération de cristallisation s’effectue ensuite via la réalisation d’un nombre limité d’expériences, dont les points expérimentaux sont définis par un plan d’expériences Box- Behnken. L’extrapolation de la régression quadratique sur les résultats expérimentaux du temps de latence en fonction des paramètres opératoires nous permet ainsi de déterminer que les va- leurs des paramètres opératoires qui minimisent le temps de latence sont très proches des valeurs déjà utilisées industriellement.
VIII.1.4 Développement d’une méthode de suivi en-ligne de la viscosité appa- rente de suspensions lors d’opérations du Génie des Procédés, telles que des opérations de cristallisation
Nous proposons, pour terminer, une méthode expérimentale originale permettant le suivi en-ligne de l’évolution temporelle, au cours d’opérations du Génie des Procédés, de la viscosité apparente des suspensions, telle qu’elle est définie par Metzner et Otto.
Ils proposent d’utiliser un système d’agitation comme viscosimètre et de définir la viscosité ap- parente de la suspension comme étant égale à celle d’un fluide de référence qui nécessiterait la même puissance dissipée dans les mêmes conditions géométriques et opératoires. Afin de s’affranchir de la comparaison avec d’autres fluides de viscosité connue, l’idée est d’utiliser, comme lien univoque entre la puissance dissipée mesurée et la viscosité apparente, la relation N
p-Re-Fr du système d’agitation utilisé.Cette méthode est appliquée à l’opéra- tion de cristallisation de référence, laquelle se déroule au sein du système d’agitation caractérisé précédemment.
Bien qu’elle n’est, pour l’instant, pas encore validée, la méthode développée met en évidence l’intérêt du suivi en-ligne de la viscosité apparente de la suspension comme outil de contrôle de l’opération de cristallisation de référence. La viscosité apparente de la suspension augmente, en effet, brusquement, au temps de latence. L’analyse des résultats de la viscosité apparente de la suspension en regard des distributions granulométriques des cristaux qui la composent semble prédire une influence plus marquée de la différence des distributions granulométriques des cristaux (que ce soit le caractère multi-modal ou les grandeurs caractéristiques) que de la variation de la fraction volumique des cristaux en suspension. De plus, nous pensons que c’est la micro-structure de la suspension, c’est-à dire l’organisation des cristaux entre eux au sein de la suspension, laquelle est, entre autres, conditionnée par le caractère multi-modal des distributions granulométriques, qui affecte le plus la viscosité apparente des suspensions.
En conclusion, nous estimons avoir atteint les objectifs fixés au début de ce travail de recherche. En effet, bien que le canevas général de l’étude des opérations de cristallisation est dicté par les règles strictes de la FDA, ce travail propose des aspects innovateurs ou originaux qui se traduisent, entre autres, par lamise au pointde nouveaux protocoles expé- rimentaux, la proposition de nouvelles méthodes d’analyse des résultats, ledéveloppement de modélisations mathématiques ou de méthodes de suivi en-ligne des opérations de cristallisa- tion. En particulier, grâce à cette méthodologie d’étude, nous sommes actuellement en mesure de proposer des pistes d’amélioration permettant d’optimiser l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude, laquelle est au centre de ce travail.
Ce travail ne prétend pas être un livre d’informations exhaustives relatives à la théorie de la cristallisation en solution. Il s’agit, au contraire, d’un travail original traitant de domaines aussi diversifiés que la cristallisation, l’écoulement ou la rhéologie, abordés de diverses manières au moyen d’outils analytiques, de méthodes expérimentales, de techniques de mesure, d’études fondamentales, de modèles mathématiques ou de simulations numériques.
Ce travail a été une source de formation scientifique inestimable, d’enrichissement personnel et d’éveil à la curiosité. Le dicton suivant caricature, de façon assez fidèle, le scientifique et l’ingénieur : "un scientifique est une personne qui connaît tout sur rien, tandis qu’un ingénieur est une personne qui ne connaît rien sur tout". A l’issue de ce travail, en tant qu’ingénieur de formation, il n’est probablement pas osé affirmer en "connaître un peu plus que rien sur tout".
VIII.2 Perspectives
Bien que ce travail de recherche réponde aux objectifs initialement fixés, il ouvre néanmoins de nombreuses pistes d’investigations. Celles-ci s’inscrivent essentiellement dans l’approfon- dissement et/ou la validation des diverses méthodologies proposées dans ce travail. Bien que toutes les perspectives de recherches soient mentionnées dans le texte, nous reprenons, ci- dessous, les plus intéressantes d’entre elles. Les pistes de recherche futures évoquées ci-dessous peuvent être appliquées tant à l’opération de cristallisation de référence et à l’Étiracetam re- cristallisé, qu’à toute autre opération de cristallisation similaire et à toute autre substance cristalline, entre autres pharmaceutique ou alimentaire.
VIII.2.1 Caractérisation structurale et physico-chimique des deux formes cris- tallographiques de l’Étiracetam recristallisé (ÉTAPE 1)
La construction du diagramme binaire de phase solide-liquide <R>-<S> pour l’Étirace- tam recristallisé est, dans le cadre de ce travail, essentiellement effectuée en vue d’enrichir la base de données relatives à la caractérisation des deux formes cristallographiques. Ce résultat nous est cependant peu utile pour l’étude de l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude, laquelle est au centre de ce travail. En revanche, la construction de ce diagramme binaire est une étape essentielle pour la réalisation du diagramme ternaire.
Or, ce diagramme revêt une importance considérable pour l’optimisation de l’opération de recristallisation du Lévétiracetam (step 6 dans la chaîne de production du Lévétiracetam), en terme d’augmentation de la pureté énantiomérique.
Bien que les déterminations expérimentales, via laDSC, des grandeurs thermodynamiques (températures et enthalpies de fusion, capacités calorifiques en phase solide et liquide) soient satisfaisantes, de nombreuses améliorations dans les procédures utilisées sont possibles en vue de réduire les erreurs expérimentales. Le détail des pistes d’améliorations, évoquées par un spécialiste de la DSC chez METTLER TOLEDO, est donné dans le corps du texte.
Un certain nombre d’entre elles pourront être mises en pratique, pour l’Étiracetam recristallisé ou pour n’importe quelle autre substance, entre autres pharmaceutique, grâce à l’appareil d’Analyse Calorimétrique Différentielle dont disposera très prochainement le Service TIPs.
L’intérêt principal de ce travail, effectué en collaboration scientifique, entre le fabriquant, METTLER TOLEDO, et les utilisateurs, l’ULB, l’UCL et UCB, est d’entamer une discussion scientifique visant d’une part à approfondir les connaissances relatives à l’analyse thermique et d’autre part à perfectionner l’appareillage.
Les résultats concernant la méthode thermodynamique développée afin d’estimer la courbe de solubilité pour le morphe métastable à partir de la solubilité thermodynamique pour le morphe stable, généralement obtenue expérimentalement, sont très satisfaisants. Il serait néan- moins judicieux de consolider la robustesse de cette méthode thermodynamique via la détermination expérimentale des coefficients d’activité des solutions saturées en équilibre avec des cristaux des deux formes cristallographiques, à diverses températures[137].
Dans les années à venir, un vaste travail expérimental est envisagé dans l’optique d’appliquer, à d’autres substances cristallines, entre autres pharmaceutiques, les méthodes déve- loppéesdans le cadre de la caractérisation des substances solides, telles que celles concernant la détermination précise de l’enthalpie fusion via l’analyse des courbes DSC expérimentales, la détermination de la température de transition solide-solide via des essais de stabilité ther- mique des cristaux en suspension et la détermination de la solubilité d’un morphe métastable
via l’utilisation de la relation thermodynamique. Ceci doit, entre autres, permettre de vérifier la robustesse des méthodes proposées, uniquement testées, jusqu’à présent, sur l’Étiracetam recristallisé.
VIII.2.2 Caractérisation de l’écoulement et du mélange dans les cuves agitées au sein desquelles se déroule l’opération de cristallisation
Bien que prometteuse, la comparaison entre les résultats expérimentaux et numériques concernant la caractérisation des systèmes d’agitation utilisés dans ce travail, ainsi que de l’écoulement qu’ils génèrent en leur sein, n’est pas, à ce stade du travail, excellente. De nom- breux efforts de modélisation sont encore à effectuer : quelques pistes de recherche sont men- tionnées dans le texte. En particulier, des efforts doivent être consacrés à la génération de maillages structurés et plus fins, notamment à l’interface virtuelle entre la partie rotor et la partie stator et/ou à l’interface physique entre deux phases, et ce, afin d’améliorer la convergence numérique d’une part et de réduire les erreurs sur les résultats d’autre part. Cette perspective ne trouve pas directement d’intérêt dans ce travail de recherche. En revanche, il s’agit d’une thématique de travail à plus long terme.
Des travaux récents montrent, par ailleurs, que l’approche de modélisation de la turbulence par la RANS equation, comme cela est effectué dans ce travail, n’est pas la plus adaptée lorsque des grandeurs telles que le taux de dissipation de l’énergie cinétique turbulente doivent être déterminées avec précision. En effet, cette grandeur est d’une importance considérable pour l’estimation des échelles spatio-temporelles des mécanismes de mélange. Une modélisation en LES permet, entre autres, une précision accrue sur la détermination du taux de dissipation de l’énergie cinétique turbulente[138]. Cette approche nécessite cependant d’une puissance de calcul et d’un temps de post-traitement des résultats non négligeables.
VIII.2.3 Compréhension (ÉTAPES 2) et optimisation (ÉTAPES 3) de l’opé- ration de cristallisation
Bien que lemodèle mathématique, traduisant le comportement de la suspension lors de la transition polymorphe soit prometteur, de nombreux efforts supplémentaires sont à mettre en œuvre au niveau de son développement, afin d’améliorer la comparaison entre les résultats expérimentaux et modélisés d’une part et afin de permettre une meilleure discussion de ces derniers d’autre part. Ainsi, dans un premier temps, il s’agit de mettre au point un certain nombre d’expériences annexes visant à déterminer les valeurs numériques des divers paramètres inconnus, essentiellement les constantes cinétiques et la tension de surface cristal-solution, envers la plupart desquels le modèle est très sensible. Dans un deuxième temps, il est pertinent d’inclure au modèle des phénomènes physico-chimiques tels que la maturation des cristaux ou la germination secondaire, ceux-ci pouvant jouer un rôle sur la cinétique de la transition polymorphe. Enfin, dans un troisième temps, il convient d’améliorer la robustesse numérique du modèle via un travail d’optimisation du code mathématique. Au-delà de la compréhension des mécanismes, le modèle mathématique peut alors servir d’outil dans le cadre de l’optimisation de l’opération de cristallisation de référence. Par ailleurs, il serait également intéressant de tester ce modèle mathématique à une autre opération de cristallisation, qui soit très similaire à l’opération de cristallisation de référence étudiée dans ce travail et qui se caractérise par une transition polymorphe, dans des conditions isothermes, entre la forme métastable et la forme stable.
L’étude de l’opération de cristallisation de référence, que ce soit lors de l’étape de refroidis- sement ou lors de l’étape de maturation, met en avant l’importance considérable que joue le mécanisme de germination primaire sur la limitation des cinétiques. Il est, dès lors, primor- dial d’accroître les connaissances liées à ce phénomène physico-chimique. Les théories sous-jacentes à celui-ci étant extrêmement complexes, la communauté scientifique a adopté, depuis quelques années, une approche davantage expérimentale pour l’étude de la germination primaire. Cependant, sa nature stochastique, d’un point de vue spatio-temporel, rend l’étude expérimentale particulièrement difficile. Ainsi, se sont récemment développées de nouvelles méthodes d’étude de la germination primaire, via l’utilisation de champs externes en milieu stagnant[111] ou de la micro-fluidique[112] entre autres. Ces méthodes permettent de localiser l’endroit où se déroulent les phénomènes à analyser, à quantifier et à comprendre. A cette fin, elles doivent cependant être couplées à des outils d’observation adaptés, tels qu’un microscope optique. Cette thématique fait l’objet d’une thèse de doctorat entamée au Service TIPs.
VIII.2.4 Développement d’une méthode de suivi en-ligne de la viscosité appa- rente de suspensions lors d’opérations du Génie des Procédés, telles que des opérations de cristallisation
Le dernier chapitre de ce travail propose une méthode permettant de suivre en-ligne la vis- cosité apparente de suspensions, telle qu’elle est définie par Metzner et Otto. Bien que non encore validée, cette méthode est appliquée à l’opération de cristallisation de référence. Grâce à la détermination de la viscosité apparente de la suspension, nous discutons ensuite sa dé- pendance envers la distribution granulométrique des cristaux qui la composent. Avant d’aller plus loin dans le développement, il convient, en toute rigueur, de valider cette méthode, en comparant les résultats obtenus avec les valeurs de viscosité apparente des suspensions dé- terminées au moyen de méthodes validées, telles que des rhéomètres adaptés. Étant donné la nécessité de pouvoir disposer de telles méthodes validées dans le cadre d’autres sujets de thèse de doctorat, le Service TIPs a récemment déposé une demande de financement pour un rhéo- mètre. Celui-ci sera, à terme, adapté aux suspensions. La validation de la méthode développée pourrait, par ailleurs, s’effectuer via son application à d’autres opérations du Génie des Procédés, telles que la cristallisation d’autres substances, entre autres alimentaires, dont le chocolat ou la margarine. La détermination de la rhéologie de ces produits alimentaires, ainsi que l’optimisation de leur procédé de production, est en cours d’étude dans le cadre d’une thèse de doctorat entamée au Service TIPs[7].
