Troubles du rythme liés à l'administration des inhibiteurs de la tyrosine kinase dans la leucémie myéloïde chronique

Thesis

Reference

Troubles du rythme liés à l'administration des inhibiteurs de la tyrosine kinase dans la leucémie myéloïde chronique

SPECHBACH, Hervé

Abstract

Le cas présenté dans l'article référencé permet de soupçonner un lien de l'ordre du probable selon l'organisation mondiale de la santé (OMS), entre le dasatinib (Sprycel®) et une arythmie ventriculaire. En complément, cette thèse fait le point sur les connaissances médicales actuelles quant aux arythmies cardiaques potentiellement liées aux inhibiteurs de tyrosine kinases. Selon la base de données mondiale de l'OMS sur les effets secondaires des médicaments, des centaines de cas ont été déclarés en lien avec des arythmies, mais il s'agit uniquement de cas déclarés spontanément sans étude ni mesure du lien de causalité avec les inhibiteurs de tyrosine kinases. Aucun essai randomisé ou étude clinique de phase III n'a été élaboré pour étudier ce type d'effet secondaire. Le présent travail renforce la recommandation d'effectuer un ECG sous traitement d'inhibiteur de tyrosine kinases et suggère un suivi attentif des potentiels effets secondaires arythmogènes.

SPECHBACH, Hervé. Troubles du rythme liés à l'administration des inhibiteurs de la tyrosine kinase dans la leucémie myéloïde chronique. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2016, no. Méd. 10832

URN : urn:nbn:ch:unige-909650

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:90965

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:90965

Disclaimer: layout of this document may differ from the published version.

Section de médecine clinique Département des Spécialités Service d’hématologie

Thèse préparée sous la direction du Professeur Yves Chalandon

" Troubles du rythme liés à l’administration des inhibiteurs de la tyrosine kinase dans la

leucémie myéloïde chronique "

Thèse

présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève

pour obtenir le grade de Docteur en médecine par

Hervé SPECHBACH de

La Baroche (Jura)

Thèse n° 10832

Genève 2016

TABLE DES MATIERES

1. Introduction p. 2

2. Définition de la leucémie myéloïde chronique p. 2

3. Mécanisme d’action des inhibiteurs de tyrosine kinases p. 3

4. Indication des inhibiteurs de tyrosine kinases dans le cadre

de la leucémie myéloïde chronique p. 3

5. Les effets secondaires fréquents liés aux inhibiteurs de tyrosine

kinases p. 4

6. Les effets secondaires rythmiques, selon la base

de données de l’OMS (données quantitatives) p. 4-5

7. Les troubles du rythme liés aux inhibiteurs de tyrosine kinases

dans la littérature (données qualitatives) p. 6-7

8. Recommandations p. 8

9. Conclusion p. 8

10. Annexes

10.1. Scores p. 9

10.2. Abréviations p. 10

11. Bibliographie p. 11-12

INTRODUCTION

Les inhibiteurs de tyrosine kinases ont révolutionné le traitement de la leucémie myéloïde chronique, des tumeurs stromales gastro-intestinales et des cancers du rein.

Les troubles du rythme ventriculaire liés aux inhibiteurs des tyrosine kinases sont peu décrits et considérés comme rares (≥1/10'000 à <1/1'000) selon le Compendium suisse des médicaments. Il n’y a pas de cas décrits dans la littérature permettant de conclure à une association forte. Le cas décrit dans l’article de cette thèse a permis de documenter qu’à l’arrêt du traitement, le trouble du rythme a quasiment disparu (« dechallenge » positif). Il s’agit d’un lien de causalité de l’ordre du probable selon les critères d’imputabilité de l’OMS pour le cas d’un trouble du rythme ventriculaire lié au un inhibiteur d’une tyrosine kinase.

Toutefois il s’agit d’un seul cas avec une reproductibilité inconnue.

Dans le cas présent, l’inhibiteur utilisé était le dasatinib (Sprycel®), administré pour traiter un patient souffrant d’une leucémie myéloïde chronique BCR-ABL1 positive (Sokal² Score 2.4 ; Hasford³ Score 1571 ; Eutos⁴ Score 100 (annexe 1)) ayant résisté à un premier traitement par le nilotinib (Tasigna®).

LA LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE (LMC)

Son incidence est de 1.5 par 100'000 personnes par année, elle est plus fréquente chez l’homme que chez la femme (1.9 versus 1.1). Elle représente environ 20% des leucémies de l’adulte.

La leucémie myéloïde chronique est une néoplasie myéloproliférative caractérisée par la division incontrôlée et non régulée des granulocytes immatures ou en voie de maturité.

La LMC est associée à une translocation chromosomique t (9 ; 22) (9 = BCR ; 22 = ABL) qui produit un chromosome de fusion dit « Philadelphia » (Ph), codant pour une protéine chimérique BCR-ABL1, suscitant une activité incontrôlée de la tyrosine kinase ABL.

Sans traitement, il y a une prolifération incontrôlée de cellules de la lignée myéloïde avec, dans un premier temps, une phase dite « chronique ». L’évolution clinique peut être soit biphasique ou triphasique. En effet, après la phase chronique, suit une phase dite

« accélérée », caractérisée par une différenciation incontrôlée des neutrophiles avec un nombre de leucocytes plus difficile à contenir sous traitement. La troisième phase est dite

« crise blastique », ressemblant à une leucémie aiguë, avec une prolifération incontrôlée de la lignée myéloïde et/ou lymphoïde.

Les signes cliniques classiques sont une fatigue (34%), une perte de poids (20%), des sudations (15%), une plénitude abdominale (15%) et des saignements inexpliqués (21%)

5. Cependant 50% des patients sont asymptomatiques au moment du diagnostic, qui dans 80% des cas se fait au stade « chronique ».

MECANISME D’ACTION DES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASES

L’activité de l’enzyme tyrosine kinase joue un rôle-clef pour la croissance d’une cellule, ainsi que dans les signaux pour permettre la migration, la différentiation et l’apoptose des cellules⁶.

À ce jour, environ 90 tyrosine kinases ont été isolées dans le génome humain.

Elles sont réparties en deux groupes :

- les récepteurs membranaires composés de protéines dits « receptor protein kinases » (RTKs)

- les tyrosine kinases, dont le fonctionnement est intra-cellulaire, dites « non-receptor tyrosine kinases » (NRTKs)⁷.

Elles sont à l’état de veille jusqu’à ce qu’elles reçoivent un signal par des facteurs de croissance tels que le « vascular endothelial growth factor » (VEGF) ou le « platelet-derived growth factor » (PDGF) ou un stress oxydatif. Lorsque ces protéines sont surexprimées en raison des signaux reçus ou mutées, on observe une augmentation de la prolifération cellulaire, de l’angiogenèse et une inhibition de l’apoptose, engendrant un processus malin de prolifération. Le VEGF et le PDGF peuvent être sécrétés par des cellules néoplasiques d’origines diverses.

La transformation maligne est la conséquence de la perte de régulation des tyrosine kinases d’une cellule, ce qui s’observe dans 70% des tumeurs.

Les inhibiteurs de tyrosine kinases inhibent l’activité des tyrosine kinases des cellules malignes et non malignes. Ce dernier point explique les effets secondaires observés au niveau des tissus sains, surtout là où le taux de renouvellement cellulaire est élevé comme par exemple les cellules sanguines, la muqueuse digestive ou la peau.

INDICATION DES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASES DANS LE CADRE DE LA LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE

La plupart des patients traités par des inhibiteurs de tyrosine kinases lors d’une LMC ont une réponse durable au traitement⁸ avec, d’un point de vue efficacité et sécurité, un bénéfice clair en faveur du traitement.

L’imatinib (Glivec®) a été le premier inhibiteur de tyrosine kinase approuvé pour le traitement des leucémies myéloïdes chroniques BCR-ABL1.

Par la suite, des inhibiteurs de tyrosine kinases de deuxième et de troisième génération ont été développés, permettant d’obtenir plus rapidement une réponse moléculaire plus profonde, dont les quatre principaux sont :

Le nilotinib (Tasigna®) et le dasatinib (Sprycel®) sont indiqués pour les patients nouvellement diagnostiqués mais également chez ceux qui récidivent ou qui sont intolérants.

Le bosutinib (Bosulif®) et le ponatinib (Icluzig®) sont quant à eux indiqués uniquement chez les patients qui sont intolérants ou qui récidivent.

Depuis l’introduction des inhibiteurs de tyrosine kinases, le pronostic des patients atteints de LMC s’est beaucoup amélioré. En effet, selon une analyse de la mortalité sur les données du registre SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results)⁹ comprenant 5’138 patients

ayant une leucémie myéloïde chronique, l’évolution de la survie à 5 ans entre 2000 et 2005 s’est améliorée d’environ 10-15% pour toutes les tranches d’âge étudiées. L’âge pris en compte était celui du patient au moment du diagnostic.

Dans le cas clinique présenté ici, il s’agit d’une leucémie myéloïde chronique ayant récidivé suite à un traitement de nilotinib, raison pour laquelle le dasatinib a été choisi comme traitement de deuxième ligne car à cette époque le bosutinib et le ponatinib n’étaient pas disponibles. Selon une étude parue en 2006¹⁰,une réponse complète hématologique avec le dasatinib a été mise en évidence chez 37 des 40 patients avec une phase chronique d’une leucémie myéloïde, et 31 sur 44 chez ceux qui présentaient soient une phase accélérée d’une leucémie myéloïde chronique, une leucémie myéloïde chronique avec une crise blastique ou une leucémie lymphoïde aiguë Ph+. Tous les patients de cette étude ne pouvaient pas tolérer l’imatinib ou avaient récidivé sous imatinib.

LES EFFETS SECONDAIRES FREQUENTS LIES AUX INHIBITEURS DE TYROSINE KINASES

Les effets secondaires les plus fréquents sont observés sur les organes ayant un taux de renouvellement cellulaire élevé. Ainsi, en terme de fréquence, sont principalement touchés les cellules hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie) et digestives (mucites, diarrhées) ; viennent ensuite les effets secondaires au niveau musculo-squelettique et de la peau.

LES EFFETS SECONDAIRES RYTHMIQUES, SELON LA BASE DE DONNEES DE L’OMS (données quantitatives)

Une recherche a été effectuée en février 2016 dans la base de données mondiale de l’OMS¹¹, registre en place depuis 2002 et complété de manière spontanée. Les termes

« arythmies supraventriculaires », « arythmies ventriculaires » et « arrêt cardiaque » en lien avec tous les inhibiteurs de protéine kinases ont permis d’identifier 2’450 annonces sur un total de 189'811 annonces.

Ces annonces étant des cas reportés spontanément, il n’est pas possible d’obtenir des données fiables quant à la fréquence (par manque de dénominateur/nombre des patients exposés), ni quant à l’analyse spécifique du lien cause à effet.

En nombre absolu, le trouble du rythme le plus fréquent lié aux inhibiteurs de tyrosine kinases est la fibrillation auriculaire (1’239 cas rapportés), suivi par les arrêts cardiaques (414 cas rapportés). Pour les cas d’arrêts cardiaques, il n’est pas possible d’en identifier la cause réelle dans l’analyse du registre.

Pour les effets secondaires d’arythmies ventriculaires, comme chez le patient présenté dans l’article joint, 934 cas ont été déclarés pour les inhibiteurs de tyrosine kinases. Parmi ces cas, 47 concernaient plus spécifiquement le dasatinib.

Pour le cas décrit ici, il n’y a pas eu de rechallenge positif, probablement car lorsque le traitement de dasatinib a été à nouveau prescrit, le patient était sous un traitement anti- arythmique (flécaïnide et bêta-bloquant). En outre, on n’a pas mis en évidence d’autres

anomalies cardiaques rythmiques ou structurelles. En l’absence de reproductibilité, le service de pharmacologie des Hôpitaux Universitaires de Genève a reconnu comme probable le lien de causabilité, ce qui signifie que l’on ne peut pas exclure le lien de causabilité. A cela s’ajoute le fait que le nombre d’extrasystoles est soumis à une grande variabilité, pondérant ainsi le lien de causabilité.

Détail des données obtenues lors de la recherche dans la base de données de l’OMS :

Terme utilisé pour la recherche dans la base de données de l’OMS Nombre cas identifiés

Terme utilisé : Supraventricular Arrhythmias 1788

Arrhythmia supraventricular 22

Atrial Fibrillation 1239

Atrial Flutter 109

Atrial Tachycardia 16

Sinus Arrest 3

Sinus Arrhytmia 8

Sinus Bradycardia 59

Sinus Node dysfunction 14

Sinus Tachycardia 157

Supraventricular Extrasystoles 33

Supraventricular Tachyarrhytmia 3

Supraventricular Tachycardia 125

Terme utilisé : Ventricular Arrhythmias and Cardiac Arrest 934

Cardiac Arrest 414

Cardio-respiratory Arrest 181

Pulseless electrical activity 23

Torsade de pointes 25

Ventricular Arrhytmia 24

Ventricular Extrasystoles 78

Ventricular Fibrillation 69

Ventricular Flutter 1

Ventricular Tachyarrthythmia 2

Ventricular Tachycardia 117

Terme utilisé dans la base spécifique du dasatinib : Supraventricular

Arrhythmias 123

Arrhythmia Supraventicular 2

Atrial Fibrillation 87

Atrial Flutter 5

Atrial Tachycardia 1

Sinus Bradycardia 3

Sinus Node dysfunction 1

Sinus Tachycardia 8

Supraventricular Extrasystoles 4

Supraventricular Tachyarrhythmia 2

Supraventricular Tachycardia 10

Terme utilisé dans la base spécifique du dasatinib : Ventricular Arrhythmias

and Cardiac Arrest 47

Cardiac Arrest 22

Cardio-respiratory Arrest 9

Pulseless electrical activity 2

Ventricular Arrhythmia 3

Ventricular Extrasystoles 4

Ventricular Fibrillation 3

Ventricular Tachycardia 4

LES TROUBLES DU RYTHME LIES AUX INHIBITEURS DE TYROSINE KINASES DANS LA LITTERATURE (données qualitatives)

Dans littérature, il y a peu de données décrivant les troubles du rythme cardiaque liés aux inhibiteurs de tyrosine kinases. Aucun essai randomisé n’a été mené pour répondre à cette question, raison pour laquelle, on ne trouve que des mentions éparses liées aux évènements cardiovasculaires, sans description permettant de mettre en évidence un lien de causalité de l’ordre du probable, comme dans le cas décrit ici.

Les effets secondaires cardiovasculaires sont variés, allant de manifestations peu symptomatiques telles que des modifications électrocardiographiques, une baisse légère de la fraction d’éjection ventriculaire à des conséquences mettant en jeu le pronostic vital : insuffisance cardiaque sévère, syndromes coronariens, hypertension artérielle pulmonaire, rares troubles du rythme cardiaque. L’explication physiopathologique des troubles du rythme liés aux inhibiteurs des tyrosine kinases en est encore au stade d’hypothèse : les inhibiteurs des tyrosine kinases ont une grande affinité pour la zone des tyrosine kinases qui se lient à l’Adénosine Triphosphate, avec comme conséquence une augmentation de l’ATP et du cAMP à l’intérieur du cardiomyocite, suscitant une augmentation du calcium intracellulaire et une phosphorylation des canaux calciques. La phosphorylation des canaux calciques amène à un état arythmogène¹². D’autres études in vitro décrivent, notamment pour le vemurafenib, une phosphorylation du canal potassique HERG, connue pour déclencher des torsades de pointe.

Parmi ces effets cardio-vasculaires, le plus fréquent est l’insuffisance cardiaque¹³, dont l’étiologie serait un déséquilibre entre les mécanismes empêchant l’apoptose et ceux la favorisant, au niveau des cardiomyocites. L’effet semble réversible ; aucune anomalie structurelle n’a été mise en évidence en post-mortem. Fort de cela, il est recommandé de faire des échographies cardiaques de suivi lors d’un traitement par inhibiteurs de tyrosine kinases.

Plusieurs études mettent en évidence un risque d’insuffisance cardiaque augmenté chez des patients traités par inhibiteur de la tyrosine kinase s’ils ont reçu auparavant un traitement par anthracyclines¹⁴.

Dans l’essai clinique IRIS¹⁵ moins de 1% des patients traités par imatinib ont développé une insuffisance cardiaque, ce qui correspond à l’incidence d’une population similaire témoin.

Aucune mention n’est faite quant à un quelconque trouble du rythme cardiaque.

Pour le dasatinib, Yeh et al.¹⁶ ont mis en évidence une incidence d’insuffisance cardiaque de l’ordre de 2 à 4% dont la moitié était sévère (grade 3-4), sans davantage détailler les troubles du rythme cardiaque.

Un essai clinique a mis en évidence pour le dasatinib un pourcentage important d’œdèmes périphériques, 2% d’insuffisance cardiaque et de troubles du rythme¹⁷.

En 2012, le registre français de l’hypertension artérielle pulmonaire¹⁸ a répertorié 9 cas d’hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire imputé au dasatinib, avec une amélioration lors de l’arrêt du traitement. Parmi ces cas, 2 sont décédés d’insuffisance cardiaque. Aucun trouble du rythme cardiaque n’est décrit.

Dans la méta-analyse de Ye li et al¹⁹, le sorafenib, un autre inhibiteur de tyrosine kinase, est décrit comme un risque d’hypertension significatif allant selon les études d’un stade léger à grave pour 5 à 18% des patients. Le risque relatif pour toute hypertension confondue avec le sorafenib est de 6.11 (CI 2.44-15.32, p<0.001).

L’étude ENESTnd²⁰, élaborée pour évaluer l’efficacité et le profil de sécurité du nilotinib, a mis en évidence une prolongation de 5 à 15 millisecondes du QTc. Aucun trouble du rythme n’a été mis en évidence

Selon plusieurs cohortes rétrospectives, portant sur des centaines de patients²¹, il ressort que le traitement par nilotinib ou ponatinib cause davantage d’insuffisances artérielles des membres inférieurs ainsi que, dans une moindre mesure, des évènements coronariens ischémiques qu’un traitement par imatinib ou dasatinib. Le mécanisme en serait une accélération du processus arthériosclérotique.

Dans une étude randomisée de 1'442 patients traités par imatinib ²² et ayant un suivi sur 10 années, il a été observé une probabilité de 76% de présenter des effets secondaires, en grande partie de grade 1 et 2. Parmi ces effets secondaires, ceux d’origine cardio-vasculaires représentaient une probabilité de 3.1% sur 8 ans, sans que l’étude ne les détaille davantage.

Dans une étude de phase III²³, après un suivi de 5 ans chez des patients avec une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et traitée par un inhibiteur de la tyrosine kinase, 1 patient issu du groupe traité par dasatinib (1/258) et 1 du groupe de traitement imatinib (1/258) ont présenté à l’électrocardiogramme un allongement du QTc, sans trouble du rythme décrit. Cela représente moins de 1%.

La plupart des inhibiteurs des tyrosine kinases (sunitinib, vemurafenib, sorafenib, imatinib et erlotinib) augmente le QTc, certains plus que d’autres comme le vemurafenib, et donc également le risque pour les troubles du rythme²⁴. Souvent l’augmentation du QTc n’est pas cliniquement relevante, sauf pour le vemurafenib où l’augmentation est décrite au-delà de 470ms (seuil admis pour causer des troubles du rythme cardiaque). Le mécanisme serait une phosphorylation et un blocage du canal HERG (un canal cardiaque potassique). Ceci a été mis en évidence in vitro pour l’imatinib²⁵. Un tel blocage est connu in vitro pour susciter des troubles du rythme dont les torsades de pointe.

L’entreprise pharmaceutique fabriquant le dasatinib (Bristol-Myers Squibb) a été contactée en janvier 2016 au sujet des troubles du rythme en lien avec le médicament. Elle nous a répondu qu’elle n’avait pas de données complémentaires à celles décrites dans le Compendium suisse des médicaments²⁶. Selon le référencement des effets secondaires d’origine cardiovasculaire du Compendium Suisse des médicaments, il est attribué la catégorie « fréquent » (>1/100 à <1/10) à l’insuffisance cardiaque congestive, à l’épanchement péricardique et à l’arythmie en incluant la notion de palpitations. L’arythmie ventriculaire est quant à elle, classée d’« occasionnelle » (>1/1000 à 1/100), la fibrillation auriculaire et le flutter auriculaire étant catégorisés « inconnus ».

RECOMMANDATIONS

Sur la base de ces observations éparses, des recommandations précises sont difficiles à émettre. Cependant, la société américaine d’oncologie recommande pour le nilotinib un électrocardiogramme de départ, à J7 ainsi que lors d’un changement de dose, ceci en raison du risque de QT prolongé. Pour le dasatinib, un ECG de départ est recommandé.

Pour les autres inhibiteurs de tyrosine kinases, l’ECG est recommandé selon les indications cliniques²⁷. Des examens plus poussés (échographie cardiaque transthoracique, test d’effort), selon le profil de risque cardio-vasculaire du patient, devraient être envisagés et discutés. Dans tous les cas, le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires est à encourager.

Par contre, en raison de données dans la littérature davantage étayées, les recommandations de suivi pour détecter des effets secondaires hématologiques sont assez claires, puisque pour le dasatinib il est recommandé de faire un hémogramme complet toutes les deux semaines pendant les 12 premières semaines du traitement puis tous les 3 mois.

CONCLUSION

La littérature décrit peu les effets secondaires cardiovasculaires dus aux inhibiteurs de tyrosine kinases, car ni les essais randomisés, ni les études de phase III n’ont été conçus pour les détecter. Quant aux troubles du rythme cardiaque, ils font partie des effets secondaires cardio-vasculaires les moins décrits. Rapporter de tels cas aux organes officiels de santé et les décrire dans la littérature sont essentiels, notamment lorsque l’on a pu mettre en évidence un dechallenge positif, sans reproductibilité (rechallenge positif) rendant l’imputabilité du dasatinib probable pour un trouble du rythme ventriculaire.

ANNEXES

ANNEXE 1 - Scores

Le score SOKAL²⁸ permet de mesurer la gravité de la maladie en se basant sur l’âge, la taille de la rate, le nombre de thrombocytes et le pourcentage de blastes.

La maladie est considérée à bas risque si le score est inférieur à 0.8, à risque intermédiaire si inférieur à 1.2 et à haut risque si supérieur à 1.2.

Le score d’HASFORD²⁹ estime la survie globale et à 5 ans selon plusieurs critères qui sont l’âge du malade, la taille de la rate, le taux de thrombocytes, le pourcentage de blastes, le pourcentage de polynucléaires éosinophiles, le pourcentage de polynucléaires basophiles.

Les groupes de survie se basent sur l’étude princeps dans laquelle les patients étaient traités par hydroxyurée et interféron (avant l’ère des inhibiteurs de tyrosine kinases).

Trois groupes de survie ont été identifiés :

-un groupe à bas risque dont la médiane de survie est de 98 mois et la survie à 5 ans de -un groupe de risque intermédiaire dont la médiane de survie est de 65 mois avec une 76%

survie à 5 ans de 55%

-un groupe à risque plus élevé dont la médiane de survie est de 42 mois avec une survie à 5 ans de 25%

Le score EUTOS³⁰ permet de prédire la rémission complète cytogénétique à 18 mois après avoir commencé un traitement par imatinib. Il se base sur la taille de la rate et le pourcentage de basophiles. Son résultat est à interpréter comme la probabilité qu’a le patient de ne pas être en rémission cytogénétique après 18 mois de traitement.

ANNEXE 2 : ABREVIATIONS

ECG : ElectroCardioGramme

LMC : Leucémie Myéloïde Chronique OMS : Organisation Mondiale de la Santé ABL : Abelson Protooncogène

BCR : Breakpoint Cluster-Region RTK : Receptor Tyrosine Kinases

NRTKs : Non-Receptor Tyrosine Kinases VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor PDGF : Platelet-Derived Growth Factor

SEER : Surveillance, Epidemiology, and End Results cAMP : Cyclic Adenosine MonoPhosphate

ATP : Adénosine Tri-Phosphate

HERG : Human Ether-à-go-go Related Gene Chanel (canal potassique cardiaque)

BIBLIOGRAPHIE

1Spechbach H, Morel P, Ing Lorenzini K, Besson M, Gétaz L, Sunthorn H, Chalandon Y, Resersible ventricular arrythmia induced by dasatinib, Clinical Case Report 2013 Oct. 2013, volume1 pages: 20-5

2 Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, Tura S, Gomez GA, Robertson JE, Tso CY, Braun TJ, Clarkson BD, Cervantes F. : Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood 1984 Apr;63(4):789-799.

3 Thomas M, Irving J, Lennard A, Proctor S, Taylor P. : Validation of the Hasford score in a demographic study in chronic granulocytic leukaemia. J Clin Pathol, 2001 Une ; 54(6) : 491-493

4 Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, Guilhot J, Saussele S, Rosti G, Guilhot F, Porkka K, Ossenkoppele G, Lindoerfer D, Simonsson B, Pfirmann M, Hehlmann R. : Predicting complete cytogenetic response and

subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood.

2011 Jul 21;118(3):686-692

5 Savage DG, Szydlo RM, Goldman JM. : Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia seen at a referral centre over a 16-year period. Br J Haematol 1997;96(1):111

6 Monsuez JJ, Charniot JC, Vignat N, Artigou JY. : Cardiac side-effects of cancer chemotherapY. International Journal of Cardiology 2010 ; 144(1): 3-15

7 Van der Geer P, Hunter T, Lindberg RA. : Receptor protein-tyrosine kinases and their signal transduction pathways. Annu Rev Cell Biol 1994;10: 251-337

8 Caldemeyer L, Michael D, John E, Luke A. : Long-Term Side Effects of Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia. Current Hematologic Malignancy Reports. 2016;Feb 27: 1-9

9 Brunner AM, Campigotto F, Sadrzadeh H, Drapkin BJ, Chen YB, Neuberg DS, Fathi AT. : Trends in all-cause mortality among patients with chronic myeloid leukemia: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. Cancer 2013 Jul 15 ;119(14): 2620-2629

10 Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, Donato N, Nicoll J, Paquette R, Cortes J, O’Brien S, Nicaise C, Bleickhardt E, Blackwood-Chirchir A, Iyer V, Chen TT, Huang F, Decillis AP, Sawyers CL. : Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2006 Jun 15 ;354(24) :2531-2541

11 http://who-umc.org/graphics/25300.pdf

12 Lerman BB, Stein KM and Markowitz SM : Adenosine-sensitive ventricular tachycardia: a conceptual approach.

J. Cardiovasc. Electrophysiol. 7 :559-569

13 George S.Orphanos, George N. Ioannidis, Alexandros G. Ardavanis. : Cardiotoxicity induced by tyrosine kinase inhibitors. Review Article, Acta Oncologica, 2009;48(7):964-970

14Chu TF, Rupnick MA, Kerkela R, Dallabrida SM, Zurakowski D, Nguyen L, Woulfe K, Pravda E, Cassiola F, Desai J, George S, Morgan JA, Harris DM, Ismail NS, Chen JH, Schoen FJ, Van den Abbeele AD, Demetri GD, Force T, Chen MH. : Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet 2007 Dec 15 ;370 (9604): 2011-2019

15 Drucker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, Gathmann I, Kantarjian H, Gattermann N, Deininger MW, Silver RT, Goldman JM, Stone RM, Cervantes F, Hochhaus A, Powell BL, Gabrilove JL, Rousselot P, Reiffers J,

Cornelissen JJ, Hughes T, Agis H, Fischer T, Verhoef G, Shepherd J, Saglio G, Gratwohl A, Nielsen JL, Radich JP, Simonsson B, Taylor K, Baccarani M, So C, Letvak L, Larson RA. IRIS Investigators. : Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Eng J Med 2006 Dec 7 ; 355(23) :2408-2417

16 Yeh E, Tong Ann T, Daniel J, Warmique Y, Joseph S, Champion C, Durand JB, Gibs H, Atef Zafarmand A, Ewer MS. : Cardiovascular complications of Cancer Therapy. Circulation 2004 Jun 29 ;109(25): 3122-3131

17 Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, Rousselot P, Holowiecki J, Jootar S., Robak T, Khoroshko N, Masszi T, Skotnicki A, Hellmann A, Zaritsky A, Golenkov A, Radich J, Hughes T, Countouriotis A, Shah N. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib : A randomiszed phase 2 trial. Blood 2007 Jun 15; 109(12) : 5143-5150

18 Montani D, Bergot E, Günther S, Savalae L, Bergeron A, Bourdin A, Bouvaist H, Canuet M, Pison C., Marco M., Poubeau P., Giererd B., Natali D., Guignabert C., Perros F., O’Callaghan D.-S., Jaïs X., Tubert-Bitter P, Stibon O, Simonneau G, Humbert M. : Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation 2012 May 1 ;125(17):2128-2137

19 Ye Li, Zu-Hua Gao, Xian-Jun Qu, The adverse effects of sorafenib in patients with advanced cancers, Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology, 2015(116), 216-221

20 Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, Le Coultre P, Etienne G, Lobo C, Pasquini R, E.Clark R, Hochhaus A, P.Hughes T, Gallagher N, Hoenekopp A, Dong M, Haque A,A. Larson R, Kantarjian H, for the ENESTand Investigators. : Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010 Jun 17, 362: 2251-2259

21 Kim TD, Rea D, Schwarz M, Grille P, Nicolini FE, Rosti G, Levato L, Giles FJ, Dombre H, Mirault T, Labussière H, Lindhorst R, Haverkamp W, Buschmann I, Dörken B, le Coultre PD : Peripheral artery occlusive disease in

chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or imatinib. Leukemia 2013 Jun ; 27(6) : 1316-1321

22 Kalmanti L, Saussele S, Lauseker M, Müller MC, Dietz CT, Heinrich L, Hanfstein B, Proetel U, Fabarius A, Krause SW, Rinaldetti S, Dengler J, Falge C, Oppliger-Leibundgut E, Burchert A, Neubauer A, Kanz L,

Stegelmann F, Pfreundschuh M, Pierkermann K, Scheid C, Pfirrmann M, Hochhaus A, Hasford J, Hehlmann R for the SAKK and the German CML StudyGroup. : Safety and efficacy of imatinib in CML over a period of 10 years : data from the randomized CML-Study IV. Leukemia, 2015(29), 1123-1132

23 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00481247

24 Kloth JSL, Pagani A, Verboom MC, Malovini A, Napolitano C, Kruit WHJ, Sleijfer S, Steeghs N, Zambelli A,Mathijssen RHJ, Incidence and relevance of QTc-interval prolongation caused by tyrosine kinase inhibitors, British Journal of Cancer 2015(112), 1011-1016

25 Qian Dong, Xiao-xing Fu, Li-li Du, Ning Zhao, Cheng-kun Xia, Kun-wu Yu, Long-xian Cheng, Yi-mei Du, Blocking of the human ether-à-go-Related Gene Channel by Imatinib Mesylate, Biol Pharm. Bull. 2013(36), 268-275

26 http://www.swissmedicinfo.ch/

27 Moslehi JJ, Deininger M. : Tyrosine Kinase Inhibitor-Associated Cardiovascular Toxicity in Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2015 Dec 10 ; 33(35) :4210-4218

28 Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, Tura S, Gomez GA, Robertson JE, Tso CY, Braun TJ, Clarkson BD, Cervantes F : Prognostic discrimation in « good-risk » chronic granulocytic leukemia. Blood 1984 Apr ;63(4) : 789-799

29 Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, Allan NC, Baccarani M, Kluin-Nelemans JC, Alimena G, Steeegmann JL, Ansari H. A new prognosctic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with

interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Nati Cancer Inst. 1998 Jun 3 ; 90(11) : 850-858

30 Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, Guilhot J, Saussele S, Rosti G Guilhot F, Porkka K, Ossenkoppele G, Lindoerfer D, Pfirrmann M, Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment : the EUTOS score. Blood 2011 ; 118 : 686-692

CASE REPORT

Reversible ventricular arrythmia induced by dasatinib

Herve Spechbach¹, Philippe Morel¹, Kuntheavy Ing Lorenzini², Marie Besson², Laurent Getaz³, Henri Sunthorn⁴ & Yves Chalandon⁵

1Department of Internal Medicine, University of Geneva Hospitals, Geneva, Switzerland

2Department of Clinical Pharmacology and Toxicology and Regional Pharmacovigilance Centre, University of Geneva Hospitals, Geneva, Switzerland

3Prison Medicine Unit Department of Community Medicine, University of Geneva Hospitals, Geneva, Switzerland

4Department of Cardiology, University of Geneva Hospitals, Geneva, Switzerland

5Department of Haematology, University of Geneva Hospitals, Geneva, Switzerland

Correspondence

Professor Yves Chalandon, Department of Haematology, University of Geneva Hospitals, 4 Rue Gabrielle-Perret-Gentil, 1205 Geneva / Switzerland. Tel: +41-22-3729870;

Fax: +41-22-7327288;

E-mail: yves.chalandon@hcuge.ch Funding Information

No funding information provided.

Received: 30 March 2013; Revised: 21 June 2013; Accepted: 28 June 2013

Clinical Case Reports2013; 1(1): 20–25 doi: 10.1002/ccr3.5

Key Clinical Message

Ventricular arrhythmias induced by dasatinib are rare events, but physicians in charge of chronic myeloid leukemia patients should be aware of such potential complications and the need for regular ECG controls during treatment with tyrosine kinase inhibitors.

Keywords

Adverse drug reaction, BCR-ABL (breakpoint cluster region-abelson), chronic myeloid leukaemia, dasatinib, ventricular arrhythmia

Introduction

We investigated dasatinib treatment as the cause of a major aggravation of ventricular arrhythmia in a 54- year-old patient on second-line treatment with tyrosine kinase inhibitor (TKI) for the management of chronic phase chronic myeloid leukemia (CML). There was a high index of suspicion of a causal relationship between dasatinib and ventricular arrhythmia, but also for a nephritic syndrome and rhabdomyolysis developed by the patient during TKI therapy. A 7-day interruption of dasatinib showed a return to the baseline of the ventric- ular arrhythmia on a 24 h electrocardiogram (ECG), which is consistent with an adverse drug reaction.

Although ventricular arrhythmias induced by dasatinib are rare events, this case emphasizes the need for regular ECG controls during treatment with TKI, and physicians in charge of CML patients should be aware of such potential complications.

In patients with ventricular premature beats (VPBs) on a resting electrocardiogram (ECG), but with no apparent heart disease, data suggest an approximately three-fold

higher risk of sudden cardiac death at 7-year follow-up with no association with non-sudden death [1, 2]. The prognostic significance and long-term mortality risk related to frequent VPBs remain a subject of debate [3–6]. In rare cases, very frequent VPBs may cause left ventricular dysfunction (LVD). However, patients with a left ventricular ejection fraction (LVFE) <40% with more than 20,000 VPBs in 24 h exhibited a significant improve- ment of LVFE after receiving anti-arrythmic drugs [7].

Non-sustained ventricular tachycardia (NSVT) is a com- mon, but poorly understood arrhythmia. In patients with- out structural heart disease, NSVT did not predict a risk of higher mortality [8]. So far, only QT (measure between Q wave and T wave in the heart’s electrical cycle) prolon- gation and LVD, but not VPBs or NSTV, have been described in association with dasatinib treatment, a sec- ond-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI) used for first- or second-line treatment of chronic myeloid leuke- mia (CML) [9–11]. We report a case of aggravation of VPBs and NSVT arrhythmia in a patient treated with dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb, Baar, Switzer- land) for CML.

20 ª2013 The Authors.Clinical Case Reportspublished by John Wiley & Sons Ltd.

This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial License, which permits use, distribution and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited and is not used for commercial purposes.

Case history

In January 2011, a 54-year-old man from Cape Verde was diagnosed with high risk, chronic phase, positive BCR-ABL (breakpoint cluster region-Abelson) (Sokal score 2.4; Hasford score 1571; Eutos score 100) CML. He was treated with frontline nilotinib (Tasigna, Novartis, Basel, Switzerland), a second-generation TKI [12]. He exhibited a complete haematological response at 3 months, but dem- onstrated treatment failure at 6 months with a minimal cytogenetic response (persistence of 80% of Philadelphia chromosome-positive metaphases) and a relatively high BCR-ABL/ABL ratio of 65% on the International Scale [13]. Treatment was also complicated by grade 2 mucositis (erythema and small foci of ulceration), neutropenia, and grade 3 serum creatine kinase elevation (>59 upper limit of normal).

A mutation analysis showed a BCR-ABL resistant clone (Y253H) to nilotinib and he was immediately started on a dasatinib regimen (100 mg/day). The patient presented again a creatine kinase elevation with proximal limb myalgias accompanied by neutropenia. He developed also a nephritic syndrome with proteinuria (0.4 g/24 h). Clini- cal work-up consisted of a muscular (quadriceps femoris muscle) magnetic resonance imaging that revealed nor- mal, a negative immunological screening for polymyositis, and a muscle biopsy compatible with drug-induced rhabdomyolysis based on the clinical history (biopsy was normal, apart from some muscular fibres in regrowth). In the absence of signs of severity, no renal biopsy was per- formed and it was suggested that the proteinuria was related to a drug-induced nephropathy. Since side-effects were mild to moderate, therapy with dasatinib was

continued. However, the patient presented an aggravation (Fig 1) of previously known ventricular arrhythmias (bi- and trigeminy and ventricular doublets and triplets [Fig 2]) on an anatomically healthy heart to frequent severe VBPs (44% of QRS [deflection on electrocardiogra- phy from the Q wave to the S wave representing the ventricular depolarization] complexes/day) and NSVT (4992 episodes/day) confirmed on a 24 h ECG. There was no family history of sudden death or personal history of symptomatic arrhythmia. Based on serum troponin, chemistry panel, and urinary toxic screening, no ischemic, electrolytic, or toxic cause could be identified. At that time, the patient did not receive any other relevant medi- cation. Of note, before the initiation of dasatiib treatment and during the ventricular arrhythmia episodes, cardiac ultrasound was performed with normal values observed, including no valve or structural anomalies, and normal ventricular ejection fraction.

Dasatinib treatment was interrupted for 7 days to ensure total body clearance (elimination half-life of 3–5 h) [14]. A 24 h ECG (Fig 3) was then performed and showed a return to baseline values before the introduction of TKI and onset of ventricular excitability (17 episodes/

day of NSVT and 22% of QRS complexes with VPBs).

Dasatinib treatment was restarted and associated with an anti-arrythmic regimen of metoprolol and flecainide. The patient presented proximal limb myalgias after the first dose. A 24 h ECG (Fig 4) was repeated and showed a return to a sinus rhythm without bi- or trigeminy and ventricular doublets and triplets, possibly due to metopro- lol and flecainide therapy. The latter allowed to control temporarily the arrhythmia during dasatinib treatment until the patient proceeded to HLA (Human Leucocyte

Figure 1. Rhythm strip after dasatinib initiation, 24 h electrocardiogram (ECG).

ª2013 The Authors.Clinical Case Reportspublished by John Wiley & Sons Ltd. 21

H. Spechbachet al. Reversible ventricular arrythmia due to dasatinib

Antigen) identical sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 4 months after the start of dasatinib.

Dasatinib treatment was interrupted before starting a reduced intensity conditioning regimen consisting of fludarabine, intravenous busulfan, and anti-thymoglobu- lin serum (Thymogobuline Genzyme, Baar, Switzerland).

At the time of transplant, a bone marrow examination showed a partial cytogenetic response with 25% Philadel- phia-positive metaphases and the emergence of a new clone with trisomy 8 in the Philadelphia-negative meta- phases, and a BCR-ABL/ABL ratio of 25%.

Following homograft, the patient showed a good clini- cal and paraclinical response. Dasatinib treatment was stopped and he has now been discharged from hospital.

Due to the observed response to dechallenge, the asso- ciation of dasatinib to VPBs and NSVT arrhythmia was assessed as probable according to the World Health Organization Uppsala International Drug Monitoring Centre (WHO-UMC) system causality assessment [15]

and the case was duly reported to the Swiss federal health authorities and the WHO-UMC.

Discussion

We describe a case of asymptomatic aggravation of VPBs and NSVT arrhythmia in a patient treated with dasatinib for CML. Dasatinib is a multityrosine kinase inhibitor active against BCR-ABL, kinases of the Src family (c-KIT,

Figure 2. Baseline rhythm before any tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment, 24 h electrocardiogram (ECG).

Figure 3. Rhythm strip after dasatinib withdrawal, 24 h electrocardiogram (ECG).

22 ª2013 The Authors.Clinical Case Reportspublished by John Wiley & Sons Ltd.

Reversible ventricular arrythmia due to dasatinib H. Spechbachet al.

EPHA2, and platelet-derived growth factor [PDGF] recep- tor beta) with in vitro activity against imatinib-sensitive and resistant leukemic cell lines overexpressing BCR-ABL [16].

Tyrosine kinase inhibitors inhibit TK in cancerous and non-cancerous cells and their action on the latter is responsible for their adverse effects. The most frequent non-haematologic adverse effects associated with TKIs are gastrointestinal disorders and rash [17]. Cardiac adverse effects are poorly described in the published literature [9–11, 18–20]. The general cardiotoxicity of TKI has been previously reviewed [17, 21]. Adverse effects range from asymptomatic subclinical abnormalities, such as electrocar- diographic changes and LVEF decline, to life-threatening events, such as congestive heart failure and acute coronary syndromes. In an observational study with patients treated with sunitinib or sorafenib for metastatic renal cell carci- noma, approximately 40% of patients showed ECG changes, arrhythmia, conduction disturbances, and QT prolongation. Half of these patients were asymptomatic [22].

Based on data from clinical studies and post-marketing experience, cardiac disorders are described as common (≥1/100 to<1/10) to uncommon (≥1/1000 to<1/100) for dasatinib [23]. TKI received approval on the basis of studies with relatively few patients, and no information is provided on the number of patients exposed to dasatinib, although the true frequency of cardiotoxicity could be under-recognized [21]. The United States Food and Drug Administration approval summary, which is based on safety data from 911 patients, reports two cases of patients with asymptomatic NSVT [24]. The database of the manufacturer of dasatinib records three cases of non- fatal arrhythmias, which appear to be poorly documented

(unpublished data; information communicated by tele- phone to the authors by the manufacturer).

Of 2821 adverse drug reactions reported with dasatinib to the WHO-UMC, two other cases of ventricular tachy- cardia (VT) have been reported (data extracted 11 May 2012). However, the WHO-UMC database contains only spontaneous reports of adverse reactions from member countries, describing suspicions and observations of an unexpected or unwanted event, and these data cannot be used to calculate an incidence rate [25].

The patient described here shows monomorphic VPBs and NSVT, right bundle branch delayed conduction, and a right axis of LV ejection chamber origin. The mechanism of these VT on a healthy heart could be related to late potentials fired during phase 4 of action potential [26, 27].

A rise in intracellular calcium and elevated circulating lev- els of catecholamines can promote the latter. Within the cell, the rise in cAMP (cyclic adenosine monophosphate) leads to an increase in intracellular calcium titer through the activation of protein-kinase A and the phosphorylation of the calcium channel. Any condition increasing cAMP has a pro-arrhythmic state. Thus, TKI therapy could lead to an increase in cAMP and exhibit pro-arrhythmic activ- ity, although the mechanism remains unknown.

In summary, the available published literature suggests that TKI-associated cardiotoxicity may be a underesti- mated phenomenon. It seems that not all TKIs exert the same toxicity on the heart muscle, indicating that this is not a class toxic effect. However, the actual rates of car- diotoxicity are unknown as their detection is not included in most clinical trials. For this reason, it is difficult to know which TKI has minor cardiotoxicity. When com- paring the clinical trials, it seems that dasatinib causes minor cardiotoxicity than others, but the present case

Figure 4. Rhythm strip after dasatinib rechallenge+metoprolol and flecainide therapy, 24 h electrocardiogram (ECG).

ª2013 The Authors.Clinical Case Reportspublished by John Wiley & Sons Ltd. 23

H. Spechbachet al. Reversible ventricular arrythmia due to dasatinib

emphasizes the need for closer rhythmic monitoring of patients treated with TKI for CML and we strongly rec- ommend regular ECG controls. We recommend also that patients receiving TKI treatment should be aware about possible palpitations and dyspnoea and the need to inform their physician if these occur. Further clinical trials of TKIs including detection of cardiotoxicity are necessary to elucidate their potential to trigger this adverse event.

Consent

The patient has provided written consent for the case report to be published.

Acknowledgment

Thanks to Rosemary Sudan for the translation.

Conflict of Interest

None declared.

References

1. Chiang, B. N., L. V. Perlman, M. Fulton, L. D. Jr

Ostrander, and F. H. Epstein. 1970. Predisposing factors in sudden cardiac death in Tecumseh, Michigan. A

prospective study. Circulation 41:31–37.

2. Packer, M. 1992. Lack of relation between ventricular arrhythmias and sudden death in patients with chronic heart failure. Circulation 85(Suppl. 1):I50–I56.

3. Elkon, K. B., T. A. Swerdlow, and D. P. Myburgh. 1977.

Persistent ventricular ectopic beats: a long-term study. S.

Afr. Med. J. 52:564–566.

4. Rodstein, M., L. Wolloch, and R. S. Gubner. 1971.

Mortality study of the significance of extrasystoles in an insured population. Circulation 44:617–625.

5. Kennedy, H. L., J. A. Whitlock, M. K. Sprague, L. J. Kennedy, T. A. Buckingham, and R. J. Goldberg.

1985. Long-term follow-up of asymptomatic healthy subjects with frequent and complex ventricular ectopy. N.

Engl. J. Med. 312:193–197.

6. Bikkina, M., M. G. Larson, and D. Levy. 1992. Prognostic implications of asymptomatic ventricular arrhythmias: the Framingham Heart Study. Ann. Intern. Med. 117:990– 996.

7. Barrett, P. A., C. T. Peter, H. J. Swan, B. N. Singh, and W.

J. Mandel. 1981. The frequency and prognostic significance of electrocardiographic abnormalities in clinically normal individuals. Prog. Cardiovasc. Dis. 23:299–319.

8. Fleg, J. L., and H. L. Kennedy. 1992. Long-term prognostic significance of ambulatory electrocardiographic findings in

apparently healthy subjects greater than or equal to 60 years of age. Am. J. Cardiol. 70:748–751.

9. Talpaz, M., N. P. Shah, H. Kantarjian, N. Donato, J. Nicoll, R. Paquette, et al. 2006. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N. Engl. J. Med. 354:2531–2541.

10. Hochhaus, A., H. M. Kantarjian, M. Baccarani, J. H.

Lipton, J. F. Apperley, B. J. Druker, et al. 2007. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 109:2303–2309.

11. Kantarjian, H., N. P. Shah, A. Hochhaus, J. Cortes, S.

Shah, M. Ayala, et al. 2010. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia.

N. Engl. J. Med. 362:2260–2270.

12. Saglio, G., D. W. Kim, S. Issaragrisil, P. le Coutre, G.

Etienne, C. Lobo, et al. 2010. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N. Engl. J.

Med. 362:2251–2259.

13. Cortes, J. E., M. Baccarani, F. Guilhot, B. J. Druker, S.

Branford, D. W. Kim, et al. 2010a. Phase III, randomized, open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points: tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study. J. Clin. Oncol.

28:424–430.

14. Shah, N. P., H. M. Kantarjian, D. W. Kim, D. Rea, P. E. Dorlhiac-Llacer, J. H. Milone, et al. 2008.

Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 26:3204–3212.

15. WHO-UMC. 2012. The use of the WHO-UMC system for standardised case causality assessment [cited 07.02.2012].

Available at http://who-umc.org/Graphics/24734.pdf (accessed 19 June 2013).

16. Shah, N. P., C. Tran, F. Y. Lee, P. Chen, D. Norris, and C. L. Sawyers. 2004. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science 305:399–401.

17. Orphanos, G. S., G. N. Ioannidis, and A. G. Ardavanis.

2009. Cardiotoxicity induced by tyrosine kinase inhibitors.

Acta Oncol. 48:964–970.

18. Hochhaus, A., M. Baccarani, M. Deininger, J. F. Apperley, J. H. Lipton, S. L. Goldberg, et al. 2008. Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22:1200–

1206.

19. Kantarjian, H., R. Pasquini, V. Levy, S. Jootar, J.

Holowiecki, N. Hamerschlak, et al. 2009. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a

24 ª2013 The Authors.Clinical Case Reportspublished by John Wiley & Sons Ltd.

Reversible ventricular arrythmia due to dasatinib H. Spechbachet al.

randomized phase 2 study (START-R). Cancer 115:4136– 4147.

20. Cortes, J. E., D. Jones, S. O’Brien, E. Jabbour, F. Ravandi, C. Koller, et al. 2010b. Results of dasatinib therapy in patients with early chronic-phase chronic myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 28:398–404.

21. Francis, J., M. S. Ahluwalia, M. Wetzler, E. Wang, P.

Paplham, S. Smiley, et al. 2010. Reversible cardiotoxicity with tyrosine kinase inhibitors. Clin. Adv. Hematol. Oncol.

8:128–132.

22. Schmidinger, M., C. C. Zielinski, U. M. Vogl, A. Bojic, M.

Bojic, C. Schukro, et al. 2008. Cardiac toxicity of sunitinib and sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 26:5204–5212.

23. Bristol.Myers Squibb. 2010. Sprycel. Summary of product characteristics[cited 17.01.2012]. Available at http://www.

ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/

EPAR_-_Product_Information/human/000709/

WC500056998.pdf (accessed 19 June 2013).

24. Brave, M., V. Goodman, E. Kaminskas, A. Farrell, W.

Timmer, S. Pope, et al. 2008. Sprycel for chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia resistant to or intolerant of imatinib mesylate. Clin. Cancer Res. 14:352–359.

25. WHO-UMC. 2011. Caveat document accompanying statement to data released from the Uppsala Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. [cited 07.02.2012]; Available at http://www.

who-umc.org/graphics/25300.pdf (accessed 19 June 2013).

26. Lerman, B. B., K. Stein, E. D. Engelstein, D. S. Battleman, N. Lippman, D. Bei, et al. 1995. Mechanism of repetitive monomorphic ventricular tachycardia. Circulation 92:421– 429.

27. Lerman, B. B., K. M. Stein, and S. M. Markowitz. 1996.

Adenosine-sensitive ventricular tachycardia: a conceptual approach. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 7:559–569.

ª2013 The Authors.Clinical Case Reportspublished by John Wiley & Sons Ltd. 25

H. Spechbachet al. Reversible ventricular arrythmia due to dasatinib