Néphrologie

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P. Saudan P.-Y. Martin

néphrologie générale

Traitement de la néphrite lupique : le mycophénolate mofétil est supérieur à l’azathioprine pour maintenir la rémission

L’atteinte rénale reste le plus fort prédicteur de mortalité et morbidité chez les patients atteints d’une maladie lupique.

La prise en charge d’une néphrite lupique consiste en deux phases. Une première phase d’induction est nécessaire pour atteindre la rémis- sion et une deuxième phase de maintien doit suivre pour éviter la récidive et/ou la progression vers l’insuffisance rénale terminale (IRT). Cette seconde phase est importante car la néphrite lupique est associée à un haut taux de récidives qui est de 35% et 10-20% des patients avec néphrite lupique progressent vers l’IRT.

Plusieurs études avaient démontré que le traitement d’induction associant myco- phénolate mofétil (MMF) et corticostéroïdes était tout aussi efficace que l’asso- ciation corticostéroïdes-cyclophosphamide chez les patients avec néphrite lupique active classe III, IV ou V. En revanche, le MMF n’avait jamais été comparé avec l’azathioprine dans le traitement d’entretien chez les patients qui avaient répondu au traitement d’induction. Une étude, dont les résultats viennent d’être publiés, permet de mieux définir la place du MMF dans le traitement d’entretien.¹ Les patients étudiés sont ceux qui avaient été inclus dans l’étude ALMS (Aspreva lupus management study) publiée en 2009.² Ces patients ont été ran- domisés dans deux groupes, avec une stratification selon leur traitement d’induction, leur race et le type histologique d’atteinte rénale. Le premier groupe recevait du MMF à raison de 2 x 1 g par jour et l’autre de l’azathioprine à la dose de 2 mg/kg. Les patients pouvaient recevoir de la prednisone jusqu’à une dose maximum de 10 mg/jour. L’objectif primaire était le temps écoulé jusqu’à la survenue d’un échec du traitement, défini comme un des événements suivants : mort, IRT, doublement de la créatinine, poussée de néphrite lupique avec né- cessité d’un traitement de secours. Sur 227 patients randomisés, il y a eu 110 retraits de l’étude, et finalement 73 patients ont complété l’étude sous MMF et 54 sous azathioprine, soit 56% des patients randomisés. Les résultats à 36 mois sont très favorables au MMF, avec une probabilité nettement moindre d’avoir un échec de traitement (16,4% versus 32,4%). Aucun patient n’a développé une IRT Nephrology

Several landmark studies have recently been published in nephrology. In summary, myco- phenolate mofetil is superior to azathiopri ne in maintaining remission and preventing re- lapse in lupus nephritis. For patients with type 1 diabetes, long-term renal function is better preserved when optimal glycaemic con trol is obtained with intensive diabetes therapy from the onset of disease, and in patients with type 2 diabetes treatment with bardexolone may increase renal function. With respect to chronic kidney disease, the asso- ciation of simvastatine and ezetimibe is ef- fective in improving cardiovascular outcomes.

There is no need to initiate dialysis in asymp- tomatic patients, and daily haemodialysis seems better than three times weekly hemodialysis. Finally, N-acetylcysteine does not prevent contrast nephropathy.

Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 41-5

Plusieurs études importantes ont été publiées ces derniers mois en néphrologie. Celles-ci permettent de mieux préciser la place du mycophénolate mofétil dans le traitement de la néphrite lupique, l’importance d’un bon contrôle originel de la glycémie pour le devenir rénal des diabétiques de type I.

Elles donnent un léger espoir avec la bardoxolone sur le de- venir rénal des diabétiques de type II et sur le pronostic car- diovasculaire des insuffisants rénaux chroniques avec l’asso- ciation simvastatine-ézétimibe. Elles revoient les modalités habituelles de l’hémodialyse et mettent fortement en doute la place de la N-acétylcystéine dans la prévention de la néphro- pathie de contraste.

Néphrologie

nouveautés en médecine 2011

Dr Patrick Saudan Pr Pierre-Yves Martin Service de néphrologie HUG, 1211 Genève 14 Patrick.Saudan@hcuge.ch Pierre-Yves.Martin@hcuge.ch

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une efficacité supérieure à l’azathioprine lorsque les objectifs secondaires étaient analysés (événements de l’objectif primaire plus événements moins sévères, comme une protéinurie de plus de 500 mg, une hématurie, une élévation de la créatinine de plus de 25% et des modifications immu- nologiques). Le pourcentage de patients dans le groupe MMF qui atteignait un objectif secondaire était de 42,2%

versus 56,8% dans le groupe sous azathioprine. Concernant la tolérance et la sécurité des trai tements, 95% des patients ont eu des effets secondai res associés. La majorité était des infections mineures avec cependant un taux d’infections sévères de 9,6% dans le groupe MMF et de 11,7%

dans l’autre groupe. Les effets secondaires nécessitant l’arrêt du traitement ont été plus fréquents dans le groupe azathioprine (39,6%) que dans le groupe MMF (25,2%).

Une des faiblesses de l’étude est l’absence d’un moni- torage médicamenteux qui ne nous permet pas d’exclure que certaines récidives étaient causées par des traitements sous-dosés. Néanmoins, cette étude est très encourageante car elle montre qu’un traitement de maintien bien suivi permet de diminuer les rechutes à moins de 20% sur trois ans, démontrant un net avantage à l’utilisation du MMF.

Ce médicament devient donc la pierre angulaire du traitement de la néphrite lupique, tant dans l’induction que dans la phase de maintien de la rémission. Plusieurs questions restent encore ouvertes. Est-il encore possible d’optimali- ser ce traitement en faisant un monitoring plus précis par mesure des aires sous la courbe du MMF ? Faut-il encore associer la prednisone ou est-il possible de la sevrer tota- lement ?

Est-il possible de gagner encore en efficacité avec les nouveaux traitements comme le belimumab ? En Suisse, le MMF n’est toujours pas enregistré comme traitement de la néphrite lupique et il est important de faire une de- mande de prise en charge à la SVK (Schweizerischer Ver- band für Gemeinschaftsaufgaben der Krankenversicherer (www.svk.org)) afin d’éviter un refus de remboursement de l’assurance du patient.

Résultats remarquables sur la fonction rénale à long terme des diabétiques de type I inclus dans l’étude DCCT

L’étude princeps, publiée en 1993, avait étudié les effets du traitement intensif du diabète sur le développe- ment et la progression des complications du diabète de type I.³ Elle avait inclus 1441 patients avec un diabète ré- cent (un à cinq ans) et une microalbuminurie de moins de 40 mg/24 heures. Elle avait démontré qu’un traitement intensif (L 3 injections d’insuline/jour ou pompe à insuline), en visant une hémoglobine glyquée à moins de 6,05%, ré- duisait le risque de micro et macroalbuminurie par rapport au groupe contrôle qui avait un traitement conventionnel (1-2 injections d’insuline/jour). Cette étude s’est terminée en 1993 après un suivi moyen de 6,5 années et les patients ont été par la suite suivis par leur médecin traitant. Ils avaient été encouragés à poursuivre le traitement intensif ou à le débuter pour les patients initialement inclus dans le bras contrôle. Ils ont été invités à joindre une étude observationnelle nommée EDIC (Epidemiology of diabetes intervention and complications), qui est donc

une extension du suivi de l’étude DCCT (Diabetes control and complications trial). 1375 patients (96% des survivants de la cohorte originale) ont pu être suivis durant une pé- riode moyenne de 22 ans et les résultats viennent d’être publiés.⁴ Il est intéressant de noter que les deux groupes ont convergé, durant les seize ans de l’étude EDIC, vers des taux moyens d’hémoglobine glyquée identiques, soit aux alentours de 8% (alors qu’à la fin de l’étude DCCT, les taux moyens étaient de 7,3% pour le groupe traitement intensif et 9,1% pour celui du traitement conventionnel).

Environ 55% des patients étaient sans IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion) ou sartans dans les deux groupes durant l’étude EDIC. La tension artérielle a été remarqua- blement bien contrôlée dans les deux groupes (122-121/72 en moyenne), avec moins de deux tiers des patients sous bloqueurs du système rénine-angiotensine. A la fin de l’étude, il n’y a plus eu de différence dans la prévalence de la microalbuminurie, mais elle est restée significative au niveau de la macroalbuminurie, qui a été de 7,3% dans le groupe conventionnel par rapport à 3,2% dans le groupe intensif. Le faible taux d’insuffisance rénale chro nique (IRC), observé dans cette cohorte de patients avec un diabète de type I en moyenne depuis plus de 28 ans, est remarqua- ble puisque seulement 70 patients ont un taux de filtration glomérulaire (TFG) au-dessous de 60 ml/min/1,73 m². Néanmoins, les patients qui étaient originellement dans le groupe intensif ont eu un risque réduit de 50% d’avoir une IRC par rapport au groupe conventionnel. La différence restait significative quand l’insuffisance rénale était strati- fiée par stade hormis à celui de l’IRT, en raison du très petit nombre de cas (huit patients dans le groupe intensif et seize dans le groupe conventionnel). L’analyse multiva- riée montre que cet effet protecteur d’un traitement intensif initial était complètement atténué si les niveaux d’hé- moglobine glyquée et d’albuminurie sont introduits dans le modèle. Cette étude démontre le rôle essentiel du con- trôle initial de la glycémie et de la valeur de l’albuminurie, bon marqueur de pronostic, et de l’efficacité du traitement (ceci reste encore à valider dans d’autres populations de malades). Il y a donc bien une «mémoire glycémique ou métabolique» et les effets d’un bon contrôle glycémique se répercutent donc sur l’évo lution à long terme des complications rénales. Cette étude démontre qu’un traitement précoce intensif du diabète de type I, associé à un bon suivi des autres facteurs de ris que de progression de l’IRC comme l’hypertension, permet d’abaisser le taux de complications rénales à vingt ans de manière très importante et est un plaidoyer pour nous encourager à motiver les patients souffrant de diabète de type I à suivre un traitement intensif dès le début de leur maladie.

insuffisancerénalechronique

Petit espoir dans la néphropathie diabétique de type II ?

L’étude Beam a analysé l’effet de la bardoxolone, triter- pénoïde ayant une activité anti-inflammatoire, chez 227 patients diabétiques de type II ayant un TFG (taux de filtration glomérulaire) entre 20 et 45 ml/min.⁵ Ceux-ci ont été répartis en quatre groupes (placebo, et trois avec de la bar-

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doxolone à doses croissantes : 25-75-150 mg). Après un suivi de six mois, une amélioration nette du TFG a été constatée chez les patients traités avec de la bardoxolone par rapport au groupe placebo (TFG augmenté entre 8,2 et 11,4 ml/

min). Bien que cette molécule semble prometteuse, des perturbations des tests hépatiques ont été cons tatées avec ce produit et il n’est pas exclu que l’augmentation du TFG soit expliquée par la baisse de poids sous bardoxolone, et donc de la masse musculaire. Une étude de phase 3, actuellement en cours avec plus de 1600 patients étudiés, devrait donner ses résultats en 2013 et permettre de déterminer si les espoirs placés dans cette molécule sont fondés.

Statines et insuffisance rénale chronique

Les études 4D et Aurora n’avaient pu mettre en évi- dence un effet protecteur des statines sur la mortalité globale chez les patients en dialyse chronique,^6,7 et nous at- tendions avec impatience les résultats de l’étude Sharp dans laquelle 9270 patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit de la simvastatine 20 mg + de l’ézétimibe 10 mg/jour.⁸ Un tiers des patients était en dialyse et plus de 40% en prédialyse souffraient d’une IRC sévère (TFG entre 30 et 15 ml/min). Ils ont été suivis pen- dant 4,9 années et le groupe traité par simvastatine-ézéti- mibe a eu une dimi nution de 17% des événements cardiovasculaires majeurs. Contrairement à l’étude 4D, les patients sous statines et ézétimibe ont eu une diminution des accidents vasculaires ischémiques. Il faut néanmoins noter que la majeure partie du bénéfice de la diminution des événements cardiovasculaires était dans le groupe non dialysé et les résultats n’étaient pas statistiquement significatifs dans le groupe des patients dialysés. Une autre déception de l’étude a été l’absence de néphropro- tection dans le bras avec traitement actif, puisque la progression de l’IRT était similaire dans les deux groupes.

L’apport de l’ézétimibe par rapport à un traitement de statines n’a pas pu être déterminé en l’absence, dans l’étude, d’un bras sim vastatine sans ézétimibe.

Cette étude de grande ampleur nous encourage cependant à traiter avec des statines, associées ou non avec de l’ézétimibe, les patients en IRC, au vu de la pandémie de décès d’étiologie cardiovasculaire dans ce groupe.

hémodialyse

L’actualité néphrologique dans le domaine de la dialyse a été particulièrement riche ces derniers mois, avec la publication de deux essais randomisés et contrôlés qui ont jeté un nouveau regard sur des problématiques importantes : quand débuter la dialyse chez les insuffisants rénaux chroniques et à quelle fréquence la pratiquer ?

Quand débuter la dialyse ?

L’étude IDEAL (Initiating dialysis early and late) a es- sayé de déterminer si une mise en dialyse précoce des patients en IRC terminale permettait de réduire leur mor- talité ultérieurement.⁹ Les objectifs secondaires étaient la prévalence des éléments cardiovasculaires, infectieux et des complications dialytiques dans les deux groupes de

la dialyse. Les patients étaient donc randomisés à débu- ter la dialyse de manière élective, lorsque leur TFG était entre 10 et 14 ml/min (début précoce) ou entre 5 et 7 ml/min (début tardif). Durant huit ans, 828 adultes ont pu être ran- domisés et le suivi a été complet chez 824 patients. La moitié des patients débutait par une dialyse péritonéale et les autres patients par une hémodialyse. Dans le groupe début précoce, plus d’un tiers des patients sont décédés avant la mise en dialyse et 75% des patients ont débuté la dialyse avec un TFG inférieur à 10 ml/min. Dans le groupe début tardif, également un tiers des patients est décédé avant la mise en dialyse et 80% des patients restants ont dû débuter la dialyse avec un TFG estimé à plus de 7 ml/

min. En moyenne, les TFG au début de la dialyse étaient, dans les deux groupes, de 12 ml/min (début précoce) et de 9,8 ml/min (début tardif).

La mortalité globale durant les trois ans et demi de suivi a été de 37,6% dans le groupe avec début précoce, et de 36,6% dans celui avec début tardif. Il n’y a eu aucune diffé- rence significative entre les groupes dans la prévalence des problèmes cardiovasculaires, infectieux ou des complications dialytiques.

Cette étude permet donc de conclure à l’absence de béné fice lors de la mise en dialyse précoce chez les patients en IRC terminale.

La mise en dialyse doit se faire en fonction de l’appari- tion des symptômes urémiques et non pas selon un TFG déterminé, d’autant plus que son approximation par les formules habituelles (Cockroft-Gault ou MDRD – Modi fi

cation of the diet in renal disease) est très imprécise au stade terminal de l’insuffisance rénale. Il faut néanmoins noter que cette attitude, dont les résultats sont importants tant au niveau de la santé publique qu’au niveau du bien-être des patients, ne peut s’appliquer qu’à des patients suivis régulièrement par des néphrologues.

Faut-il davantage dialyser les patients ?

Depuis plus de vingt ans, de nombreuses études obser- vationnelles avaient mis en évidence que l’augmentation de la durée des séances de dialyse ou de leur fréquence permettait une meilleure survie des patients. Malheu reu- sement, ces études souffraient d’un biais important, les patients plus à même de s’astreindre à des dialyses quo- tidiennes ou à des dialyses longues étant souvent des patients voulant maintenir une activité professionnelle, et donc en meilleur état général que la majorité des patients actuellement en dialyse chronique. La difficulté à mettre sur pied une étude randomisée et contrôlée explique l’important laps de temps avant qu’une telle étude puisse être réalisée. Celle-ci, financée par le National institute of health aux Etats-Unis, a enrôlé 378 patients entre 2006 et fin 2009, dont 245 ont pu être randomisés.¹⁰ Les patients étaient soit dialysés trois fois par semaine, avec des séan- ces de dialyse d’une durée variant entre 2,5 et 4 heures, soit six fois par semaine avec des durées de séances entre 1,5 et 2,75 heures. Les critères de jugements cliniques principaux étaient le décès, ou une augmentation de l’hypertrophie ventriculaire gauche (déterminée par IRM cardia- que), ou le décès associé à un changement d’un score de

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ments secondaires avaient été déterminés dans les do- maines cardiovasculaires, bien-être physique et mental, de l’anémie et du contrôle du métabolisme phosphocalcique. Le suivi sur une année de ces patients a permis de mettre en évidence, dans le groupe dialysé six fois par semaine, une diminution de 39% de décès ou de modifications de l’hypertrophie ventriculaire gauche, ou de 30%

quand le décès était associé au score de bien-être physique. L’hypertension et l’hyperphosphatémie étaient éga- lement mieux contrôlées. Il y a eu néanmoins plus de pro- blèmes reliés à l’accès vasculaire dans le groupe dialysé six fois par semaine, où les interventions de revascularisa- tion des fistules artérioveineuses natives ou prothétiques ont été plus fréquentes.

Le même groupe d’investigateurs a également accom- pli une deuxième étude randomisée et contrôlée, en com- parant l’hémodialyse conventionnelle diurne trois fois par semaine, à l’hémodialyse nocturne six fois par semaine.¹¹ 118 patients ont été enrôlés, dont 87 ont pu être randomi- sés pour recevoir soit le traitement standard, soit un traitement d’hémodialyse nocturne six fois par semaine. Dans cette étude, il n’y a pas eu de différence significative dans les deux critères de jugements cliniques principaux (sem- blables à ceux de l’étude précédente) bien que le critère

«décès et augmentation de l’hypertrophie ventriculaire gauche» ait été diminué de 32% dans le groupe hémodia- lyse nocturne (HR : 0,68 et IC 95% : 0,44-1,07).

Les patients dans le bras nocturne ont eu un meilleur contrôle de leur hyperphosphatémie et de leur hypertension. En revanche, il n’y a pas eu de bénéfice statistiquement significatif sur les marqueurs de performance intel lectuelle, de dépression ou ceux de la nutrition, du métabolisme phosphocalcique et de l’anémie. Les deux explications les plus probables pour les absences de dif- férence étaient liées à la taille réduite de l’échantillon étudié dans cet essai clinique et les deux groupes de patients, malgré la randomisation, étaient quelque peu dif- férents.

Néanmoins, ces deux études randomisées suggèrent fortement que l’augmentation de la fréquence des séances de dialyse est bénéfique pour les patients. Cependant, il ne faut pas sous-estimer les barrières importantes à une dissémination de la dialyse quotidienne, que sont les dif- ficultés de remboursement des organismes payeurs, l’adhé- rence des patients à un protocole de soins plus chrono- phage et une plus grande usure des accès vasculaires.

insuffisancerénaleaiguë surproduits decontraste

N-acétylcystéine, la fin de l’histoire ?

Depuis la publication de l’étude de Tepel, en 2000, où la N-acétylcystéine avait eu un effet néphroprotecteur en

diminuant l’incidence d’insuffisance rénale aiguë (IRA) sur produit de contraste mais dans un petit collectif de patients,¹² de multiples études et méta-analyses ont été publiées, qui ont donné des résultats divergents sur son efficacité. La dernière étude en date, ACT (Acetylcysteine for contrast-induced nephropathy trial), démontre clairement l’absence de néphroprotection de l’acétylcystéine dans la néphropathie de contraste.¹³ Les investigateurs ont inclus 2308 patients, subissant une intervention radiologique né- cessitant une injection d’un produit de contraste, qui ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit 2 x 1200 mg de N-acétylcystéine durant les 24 heures précédant l’intervention et les 24 heures suivantes. Les patients pouvaient bénéficier d’une hydratation avec du NaCl 0,9% 1 ml/

kg/heure durant les 6-12 heures précédant l’intervention, et les 6-12 heures suivantes. Presque deux tiers des patients étaient diabétiques, 15% avaient une IRC, et plus de la moitié étaient âgés de plus de 70 ans. Les critères de jugements cliniques principaux étaient la survenue d’une IRA, déterminée par une élévation, par rapport à la valeur de base, de 25% de la créatinine sérique à 48 et à 96 heu res après l’intervention radiologique. Les résultats ne montrent aucune différence dans le critère de jugement clinique principal ou la survenue d’une insuffisance rénale plus sé- vère ou d’une mise en dialyse. Les analyses des sous-groupes (patients L 70 ans, avec IRC, diabète, type et quantité de volume de contraste L 140 ml) ont également toutes été négatives. Les résultats de cette étude nous permet tent donc de conclure, avec une quasi-certitude, à l’absence totale de l’effet néphroprotecteur de la N-acétylcystéine dans ce contexte.

Dans le même numéro du journal est paru une deuxiè- me étude randomisée et contrôlée portant sur un nombre plus limité de patients (294 patients) répartis dans un groupe traité par N-acétylcystéine et bicarbonate de so- dium ou par N-acétylcystéine et diurèse forcée (furosémide avec remplacement volémique pour obtenir une diurèse L 150 ml/heure), cette intervention étant définie sous le nom de «RenalGuard».¹⁴ La plupart de ces patients étaient des patients à risque et leur TFG moyen était de 32 ml/

min. Une diminution de la survenue d’une IRA surajoutée après injection de produit de con traste a été observée dans le groupe RenalGuard, avec 11% d’incidence d’IRA par rapport au groupe contrôle où celle-ci est survenue dans 20,5% des cas.

D’autres études seront nécessaires afin de déterminer si la diurèse forcée a un rôle à jouer dans la prévention de l’insuffisance rénale aiguë sur produit de contraste chez les patients à risque.

1 Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, et al. Mycophe- nolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N Engl J Med 2011;365:1886-95.

2 Appel GB, Contreras G, Dooley MA, et al. Myco-

phenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009;20:1103-12.

3 The Diabetes control and complications trial re-

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Bibliographie

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* à lire

** à lire absolument