rassemblés par
l'UNESCO, l'Académie Européenne des Sciences des Arts et des Lettres et la Fondation Mondiale Recherche et Prévention SIDA (FMRPS)
LES GRANDES ORIENTATIONS
DE LA RECHERCHE EN VUE D'AMELIORER LE TRAITEMENT DES INFECTIONS
PAR LES VIRUS DE L'IMMUNODEFICIENCE HUMAINE ET DE LE RENDRE
PLUS ACCESSIBLE
RAYMOND DAUDEL
Président de l'Académie Européenne des Sciences, des Arts et des Lettres
LUC MONTAGNIER
Président de "L'Homme contre les Virus" et de la Fondation Mondiale Recherche et Prévention SIDA (FMRPS)
LISE THIBODEAU
Directrice du Laboratoire de Recherche sur le SIDA, Institut Armand Frappier, Université du Québec
2002
INDICE / TABLE DES MATIÈRES
Evolution des strategies antiretrovirales 7 Les antiretroviraux: mécanisme d'action
et développement de resistance 25 Donnes recentes concernant le traitement 35
N o u s présenterons d'abord l'évolution des stratégies suivies pour le trai- tement des personnes infectées par le V I H au cours des années 1999 à 2000.
D u 31 janvier au 4 février de l'année 1999 s'est tenue à Chicago la sixiè- m e conférence sur les retrovirus et les infections opportunistes.
Stefano Vella (1) dans sa conférence d'ouverture a rappelé que les in- fections d u V I H se présentent c o m m e des maladies chroniques et que les multiples polythérapies actuellement utilisées associant divers antirétrovi- raux réussissent dans u n grand n o m b r e de cas à réduire la charge virale plasmatique au-dessous d u seuil détectable mais ne parviennent pas à ve- nir à bout de réservoirs d u virus.
Heureusement, dit-il, ces réservoirs surtout constitués de ganglions, d'éléments d u système nerveux central; contiennent en majorité des souches virales sensibles aux antiviraux car peu exposés à ces molécules ils ont rarement tendance à former des souches résistantes.
Il en déduit que l'élimination d u V I H de ces réservoirs n'est pas une né- cessité tant que le contrôle immunologique de l'infection reste opérant.
Ces antiretroviraux sont utilisés en bithérapie, en trithérapie plus rare- ment en tétrathérapie.
Le tableau suivant donne le n o m b r e de patients traités en France d u - rant le second trimestre 1998 à l'aide de diverses combinaisons d'antiré- troviraux d'après les données D M I 2 de la direction des hôpitaux présen- tés par François Bourdillon.
Pour mettre en oeuvre le traitement des sujets infectés o n choisissait différentes stratégies.
La stratégie plus souvent adoptée consiste à intervenir fort et tôt, afin de maintenir rapidement la charge virale plasmatique en dessous d u seuil de détection le plus longtemps possible.
Pour atteindre cet objectif o n fait le plus souvent appel à une polythé- rapie comportant au moins deux inhibiteurs de la transcriptase et u n inhi- biteur de la protease.
Si deux prélèvements révèlent l'existence d'une charge virale supérieu- re au seuil de détection o n r e c o m m a n d e de changer au moins deux des molécules utilisées.
Le tableau suivant présente la liste des antirétroviraux actuellement com- mercialisés:
Composes Nucléosidiques
Zidovudine Didanosine A Z T ddl Zalcitabine Lamivudine ddc 3 T C
Stavudine d4T Abacavir 1592 Composes Nucleotidiques
Adefovir PME A
Composes non-nucleosidiques
Delavirdine Névirapine Efavirenz D M P 266 Inhibiteurs de protease
Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Amprénavir
141 W 94
Indinavir
Combinaisons d'antirétroviraux N o m b r e de patients A Z T + 3 T C
d4T+3TC
d4T+3TC+indinavir AZT+3TC+indinavir d4T+3TC+nelfinavir
d4T+3TC+saquinavir+ritonavir
944 917 2469 1494 464
Si l'on prend l'exemple du tableau ci-dessus où, au départ furent utili- sées les molécules A Z T + 3 T C + indinavir on pourrait en deuxième ligne choisir la combinaison d 4 T + ddl+ efavirenz.
Les résultats rapportés par François Bourdillon montrent que sur 18417 patients traités pendant le deuxième trimestre 1998, 77,6% d'entre eux étaient sous thérapie mais seulement 43,2% avaient une charge virale in- détectable c'est à dire inférieure à 500 copies par m l de plasma.
La charge virale initiale, le nombre des lymphocytes C D 4 , les réactions secondaires, la difficulté pour le patient de suivre régulièrement le traite- ment sont sans doute des facteurs importants déterminants l'échec de ces polythérapies.
U n e deuxième stratégie consiste à ajouter à la polythérapie classique des restaurateurs d u système immunitaire, u n ou plusieurs antioxydants pour lutter contre le stress oxydatif et u n o u plusieurs antibiotiques à spectre large pour réduire l'effet des cofacteurs (2).
U n e troisième stratégie s'efforce d'alléger une partie d u traitement pour faciliter son observance par les patients.
Elle consiste à utiliser d'abord un traitement dit d'induction en tenant compte du fait que la trithérapie permet souvent une décroissance rapide de la charge virale et de mettre ensuite en oeuvre u n traitement de mainte- nance moins riche en gélules.
Dans cette catégorie entre l'essai A C T G 343 (3).
Pendant la période d'induction les patients étaient soumis à la trithéra- pie A Z T + 3TC+indinavir.
Après six mois ils étaient divisés en trois groupes:
Dans le premier groupe la trithérapie était poursuivie.
Les patients du deuxième groupe étaient traités avec l'indinavir.
Ceux du troisième groupe recevaient l'association A Z T + 3 T C .
Seulement 4 % des patients dont la trithérapie avait été maintenue au delà de 6 mois virent remonter leur charge virale au- dessus d u seuil de dé- tection.
C e p h é n o m è n e se produisit chez 23% des patients des deux autres groupes. Des recherches ultérieures permettront peut-être de déterminer les patients qui peuvent bénéficier du passage à u n traitement de mainte- nance sans voir leur charge virale plasmatique remonter au dessus d u seuil de détection.
U n e quatrième stratégie vise à faciliter l'observance.
O n lui donne quelque fois le n o m de stratégie de la compliance maxi- male.
O n peut par exemple donner 4 0 0 m g de ddl, 3 0 0 m g de 3 T C et 4 0 0 m g de névirapine en une seule prise journalière.
E n conclusion, on pouvait en 1999 dire que les polythérapies donnent maintenant des résultats satisfaisants dans de n o m b r e u x cas, mais que chez certains patients on rencontre encore des remontées de la charge vi- rale que l'on appelle échappements virologiques.
Il reste à préciser les causes de ces échappements et de poursuivre acti- vement des recherches en vue d'en réduire le nombre et peut- être de les éviter totalement.
Durant et al (5) ont suivi une cohorte de 108 patients qui avaient vécu u n échappement virologique divisée en deux groupes.
Les 43 patients d u premier groupe reçurent u n traitement standard.
Les 65 patients d u second groupe reçurent des traitements décidés en fonction de la nature des mutations résistantes de la protease et de la trans- criptase inverse.
Après 6 semaines de traitement la charge virale plasmatique m o y e n n e était tombée au-dessous d u seuil de détection chez 32% des patients d u second groupe et chez 14% seulement des patients d u premier groupe.
D e l'ensemble des faits que nous venons d'évoquer il ressort clairement que le traitement des personnes infectées par le V I H devient une spéciali- té de plus en plus complexe.
F.M.Hecht (6) vient de publier u n article traitant de ce problème. M . F . Shapiro et al (7) viennent rédiger u n long rapport montrant que les soins apportés au traitement de ces patients aux Etats-Unis sont loin d'être les mieux adaptés dans beaucoup de cas.
Cette étude a été m e n é e par le H I V costand service utilization consor- tium. Elle a porté sur une cohorte de 2864 patients interrogés trois fois entre janvier 1996 et Janvier 1998.
Elle montre que les soins prodigués aux noirs et aux Latino-américains sont nettement moins satisfaisants que ceux dont bénéficient les blancs.
D e m ê m e les femmes sont moins bien suivies que les h o m m e s , les per- sonnes bénéficiant d'une assurance privée reçoivent de meilleurs soins que les autres.
Le m o m e n t où il convient de commencer le traitement reste u n élément de la stratégie en cours d'évolution.
Il faut distinguer deux cas, celui o ù l'instant de la primo-infection est connu, et celui où il ne l'est pas.
U n article récent (8), souligne à nouveau l'intérêt de traiter intensément et précocement les primo-infections lorsqu'elles sont déclarées.
L'étude porte sur 8 h o m m e s homosexuels qui ont présenté une primo- infection symptomatique avec u n nombre de C D 4 compris entre 227 et 624.
Ils ont été suivis pendant u n temps compris entre 1 et 4 ans, et divisés en deux bras.
Pour le groupe dit " P R E C O C E " , le traitement a débuté moins de 50 jours après le début des symptômes.
Pour le groupe dit " T A R D I F ", le traitement a c o m m e n c é plus de 6 mois après les premiers symptômes; lorsque la charge virale est comprise entre 5000 et 30000 copies par ml.
La fonction cytotoxique des lymphocytes C D 8 a été étudiée à l'aide de deux tests classiques:
L'un basé sur le relargage d u chrome, l'autre sur la mesure de la pro- duction de l'interféron g a m m a après stimulation par des peptides de gag, pol, env et nef.
La réponse des cellules C D 4 a également été mesurée par deux tech- niques.
Dans le groupe " T A R D I F " on n'a pas détecté de réponse spécifique des C D 4 et noté une perte progressive des C D 8 actifs contre le V I H .
Dans le groupe traité précocement, au contraire, la réponse C D 8 spéci- fique est importante et une réponse C D 4 dirigée contre au moins deux peptides d u V I H est observée.
Par ailleurs chez un patient traité 12 jours après le début de symptômes et dont le traitement par les antirétroviraux a été interrompu 20 jours plus tard, la réponse C D 8 est encore présente 21 mois plus tard ainsi que la ré- ponse C D 4 anti-VIH.
Toutes ces données, qui devront être contrôlées, suggèrent une nouvel- le stratégie.
Utiliser dès que possible lors de la primo-infection u n traitement agres- sif ensuite des traitements d'entretient plus légers.
Lorsque la primo-infection n'est pas déclarée, c'est le nombre des C D 4 et la charge virale qui servent de guide.
Voici les propositions formulées par différents experts.
Le groupe d'experts dirigé par Delfraissy (9), recommande d'instaurer un traitement pour u n patient sans aucun signe clinique, si le taux de lym- phocytes C D 4 est inférieur à 350 / M M 3 .
A u delà, il est recommandé de différer le traitement à condition que la charge plasmatique reste inférieure à 30000 copies, et que le nombre des C D 4 reste stable.
D e u x groupes d'experts (International A I D S Society-Usa Panel) vien-
nent de publier de nouvelles recommandations concernant les stratégies à suivre pour l'utilisation des antirétroviraux (10).
Ils confirment l'intérêt d'utiliser une trithérapie comprenant 2 nucleo- sides associés, soit avec u n inhibiteur n o n nucleosidique de la transcripta- se inverse, mais précise qu'à leur point de vue le traitement peut être mis en oeuvre m ê m e si le nombre des C D 4 dépasse 500.
Après avoir soumis des sujets infectés à u n traitement de longue durée et avoir obtenu le passage de la virémie à moins de 50, il est tentant d'ar- rêter le traitement au moins pendant u n certain temps.
Ces interruptions de traitement introduisent u n nouvel élément important dans les stratégies d u traitement antiretroviral, et ont produit une surprise.
Colven et al. Kilby et al. et Hirschel (11) ont observé que dans certains cas, l'arrêt d u traitement fait apparaître de la fièvre des lésions cutanées, une pharyngite, une adénopathie, une myalgie, une irritation méningée et une remontée de la virémie qui peut atteindre 1 million de copies/ml, c o m m e lors d'une primo-infection.
U n grand n o m b r e d'études concernant ces stratégies d'interruption thérapeutiques (ST), ont fait l'objet de communications, lors de la 8 é m e Conference américaine sur les retrovirus, et les infections opportunistes qui s'est tenue à Chicago, d u 4 au 8 février 2001. (*)
Mais de l'ensemble de ces études il est difficile d'en tirer des conclu- sions claires sur l'intérêt définitif de ces stratégies qui, à ce jour, n'ont ap- porté aucun bénéfice clinique démontré.
Les espoirs qu'elles suscitent reposent sur des arguments théoriques.
- Restauration probable des défenses immunitaires taries par l'absence de stimulation antigénique.
- Réduction de la toxicité des molécules antiretrovirales.
- Induction d'une repopulation de l'organisme par des souches virales sensibles aux antirétroviraux utilisés, qui alors redeviendront plus effi- caces.
C e dernier argument a été confirmé par une étude de V. Muller et al.
(12) qui ont suivi 48 interruptions thérapeutiques d'une durée médiane de 9 antiviraux durant u n traitementt ayant duré en m o y e n n e 3,9 années.
C h e z 28 des patients suivis, la population virale est redevenue sensible à tous les antiviraux.
Chez les autres patients le virus est resté multirésistant.
(*) Voir à ce sujet TRANSCRIPTASES février 2001.
U n autre élément qui va faire évoluer les stratégies antiretrovirales est la prise en compte simultanée de la baisse de la charge (réponse virolo- gique V ) et de la remontée des C D 4 (réponse immunologique I).
U n article récent de Grabar et al. (13) portant sur la cohorte hospitaliè- re française d u D M 1 rassemblant 2236 patients, montre que tous les cas sont possibles:
I + V + chez 47% des patients I - V + chezl9% d'entre eux 1+ v- chez 17% des patients I-V- chez 16% des patients
Il est r e c o m m a n d é de poursuivre le traitement des patients 1+ V - dans les cas où l'on ne peut trouver une trithérapie plus efficace, car la remontée des C D 4 s'accompagne habituellement de conditions cliniques assez satis- faisantes.
Effets secondaires indésirables
L'un des principaux obstacles que l'on rencontre au cours de l'usage des antiretroviraux naît des effets secondaires qu'ils produisent très souvent.
La Zidovudine o u A Z T est habituellement bien tolérée aux doses o ù maintenant on l'utilise. Les principaux effets indésirables sont surtout hé- matologiques, digestifs et musculaires.
Heureusement ils sont réversibles à l'arrêt d u traitement. Il faut arrêter le traitement si les neutrophiles deviennent inférieurs à 7,5g/100ml.
O n peut avec précaution reprendre ultérieurement le traitement à plus faible dose.
Les nausées, des céphalées, une insomnie ne sont pas rares au début d u traitement.
La ddl entraîne c o m m e effet secondaire majeur, une neuropathie sensi- tivomotrice à dominante sensitive pas toujours complètement réversible à l'arrêt d u traitement.
La toxicité principale de la d4T est une neuropathie périphérique sensitive.
La 3 T C est généralement bien tolérée mais d'après des essais sur des animaux montrant une léthalité embryonnaire précoce son usage chez la f e m m e enceinte n'est pas conseillé.
La tolérance à l'indinavir est assez bonne.
Les troubles digestifs et les céphalées sont peu fréquents.
Par contre on observe assez souvent (4%) des coliques néphrétiques.
Mais les inhibiteurs de protease entraînent à long terme après u n an de traitement des anomalies biologiques très particulières.
Parmi ces anomalies on note d'abord u n trouble de la répartition des graisses, u n e augmentation de la masse graisseuse au niveau de l'abdo- m e n , d u cou, des reins, aux dépends d u visage et des membres.
D'autres anomalies peuvent apparaître et notamment, une hypergly- cémie pouvant conduire au diabète et plus rarement une hypercholesté- rolémie.
Ces phénomènes font évidemment craindre des accidents cérébraux et coronariens.
L'équipe de M a s s i m o Galli travaillant dans le cadre de l'Institut des Maladies infectieuses et médecine tropicale de Milan a étudié la fréquence de ces troubles.
A u cours de la VII è m e conférence sur les retrovirus et les maladies as- sociées qui s'est tenue d u 30 janvier au 2 février 2000 en la ville de San Francisco, d'importants travaux consacrés aux lipodystrophies ont été pré- sentées.
Les résultats de la cohorte Aproco sont particulièrement intéressants car ils portent sur 1283 patients ayant subi u n traitement par une antipro- téase (Indinavir, Ritonavir, saquinavir o u Nelfinavir) pendant la période de 12 à 20 mois.
O n observe une atrophie seule dans 14% des cas, une hypertrophie seu- le dans 14% des cas, les deux lipodystrophies dans 23% des cas. U n e hy- pertriglycéridémie apparaît dans 30% des cas, une hypercholestérolémie dans 34% des cas, et dans 3% des cas u n diabète.
Les facteurs favorisant sont l'âge (surtout au delà de 50 ans) et le traite- ment par le d4T.
U n nouveau médicament prometteur est l'amprenavir.
D a n s l'essai Proab 3006 on a comparé l'effet de cet amprenavir à celui de l'indinavir.
245 personnes ont été traitées à l'amprenavir (1200 m g par jour) et 2141 par l'indinavir (800mg par jour).
Les analogues nucléosidiques étaient répartis de façon équitable entre les deux bras. Après u n traitement d'une durée m o y e n n e de 56 semaines, 12% de trouble de répartition des graisses ont été noté dans le bras indina- vir et seulement 3% dans le bras amprenavir.
C . Gervasoni et al. ont étudiés les lypodystrophies survenues chez des femmes infectées par le V I H ayant été traitées par des antirétrovirus (15).
Ces chercheurs ont noté que plus de 10% des femmes traitées par au
moins deux antirétroviraux et suivies pendant u n peu plus d ' u n an, ont présenté une anomalie d u métabolisme des graisses.
Les 32 f e m m e s concernées recevaient de la lamivudine (3TC), 20 d'entre elles recevaient en plus u n inhibiteur de protease et possédaient une charge virale élevée au début d u traitement.
Il semble donc que l'existence de cette charge virale élevée et la durée d u traitement soient des facteurs plus importants que l'utilisation d ' u n in- hibiteur de protease.
Carr et al. ont également suivi des patients en vue de préciser la préva- lence de la lipodistrophie. (16)
Ils ont comparé 113 patients traités en m o y e n n e 21 mois par des anti- protéases et 45 patients n'ayant pas reçu u n tel traitement.
Ils ont constaté que 83% des patients qui avaient reçu une antiprotéase étaient porteurs d'une lipodistrophie, alors que cette proportion n'était que de 4 % chez les autres.
D e plus 16% des patients traités par une antiprotéase présentaient une tolérance réduite au glucose et 7 % d'entre eux étaient devenus diabé- tiques.
D . Jaquet et al. (16bis) trouvaillant à l'hôpital Robert Debrê à Paris, ont m e n é récemmus une étude systématique clinique et biologique d'une po- pulation de 39 infants infectés par le Vih.
36 d'entre eux recevaient une multithérapie (au moins 3 antirétrovi- raux) et notamment la stadivudine (d4T).
79% de ces enfants recevaient des antiprotéases.
A u m o m e n t de l'étude la durée m o y e n n e de cette multi thérapie était de 2 ans.
Sur le plan clinique, des signes de lipodystrophie ont été constatés chez u n tiers de ces enfants.
L'observance
Il paraît maintenant clairement établi qu'une notable proportion des échappements virologiques est due au fait que de nombreux patients sui- vent leur traitement de façon imparfaite (17).
Selon une étude m e n é e à Toulouse (18), 40% seulement des patients en échec thérapeutique (échappement virologique) prenaient régulièrement leur traitement.
M ê m e si le patient a compris l'intérêt de son traitement, il peut avoir d u
mal à l'intégrer dans sa vie professionnelle et personnelle.
Certains traitements d e m a n d e n t chaque jour quatre prises de gélules ou de comprimés.
Il convient donc:
1) D'améliorer l'information des patients au sujet de leur traitement et des effets secondaires.
2) D e réduire le n o m b r e des prises quotidiennes.
3) d'organiser des consultations de soutient et d ' a c c o m p a g n e m e n t aux patients sous traitement.
4) développer la formation des professionnels de santé et notamment des infirmières sur le soutient et l'écoute des patients.
Lors de la conférence de Chicago qui s'est tenue d u 4 au 8 février 2001 des traitements de prise unique quotidienne semblant actifs, ont été pré- sentés.
L ' u n d'eux (F. Maggiolo et al. Abstract 320) concerne u n essai avec l'as- sociation de la ddl (300mg) à la 3 T C (300mg) et à l'efavirenz (600mg).
75 patients ont été inclus dans l'essai.
La m o y e n n e des C D 4 au départ était de 251 / M M 3 et la m o y e n n e de la charge virale plasmatique de 123.000 copies / m l .
Après 48 semaines de traitement, 77% des patients présentaient une ré- ponse virologique à moins de 50 copies. La m o y e n n e des C D 4 était d e 440 / m m 3 .
L'abstract 321 d û à J . M . Molina et al. concernait u n essai de traitement en prise unique par efavirenz, ddl et F T C (cette dernière molécule est proche d u 3 T C ) .
Quarante patients ont été traités avec au départ u n e charge virale m o y e n n e de 4,77 log/ml, et une m o y e n n e de C D 4 égale à 3 9 6 / m m 3 .
Après 64 semaines de traitement, la charge virale était inférieure à 400 copies/ml, et le gain de C D 4 de 2 1 9 / m m 3 chez la plupart des patients.
Des effets indésirables ont entraîné l'arrêt d u traitement pour trois pa- tients.
Cette conclusion est confirmée par une étude présentée par Roche et T R I M E R I S concernant 55 patients ayant été traités sans succès par les m u l - ti thérapies classiques. Leur charge virale était en m o y e n n e de 80.000 co- pies/ml et le taux de lymphocytes T 4 de 70 cellules / m m 3 .
La T20 a été administré à des doses de 50 m g par jour, sous forme de deux injections intraveineuses.
Les patients reçurent en m ê m e temps une multi thérapie classique.
Après 32 semaines la baisse m o y e n n e d e la charge virale fut de 1,5 log
la remontée m o y e n n e des T 4 de 200 cellules / m m 3 (20).
Des essais en phase III devraient débuter en fin 2000 et le T20 devrait pouvoir devenir aisément disponible dès l'année 2001.
Nouveaux medicaments
Et tous ces problèmes suggèrent de rechercher de nouveaux médica- ments, de nouvelles cibles.
O n a récemment présenté les premiers résultats cliniques obtenus à l'ai- de d ' u n inhibiteur de la pénétration intracellulaire d u virus, (19).
Lorsque la glycoprotéine superficielle gpl20 d u virus V I H - 1 se fixe au récepteur cellulaire C D 4 , la glycoprotéine G p 4 1 transmembranaire qui lui est liée change de conformation.
Elle a d'abord u n e allure de parapluie et se referme le long de son manche lors de la fixation sur le récepteur C D 4 .
La molécule T20 que l'on vient de faire intervenir est u n peptide formé de 36 aminoacides qui se lient à la glycoprotéine gp41, le long de son manche et l'empêche de se refermer, ce qui bloque l'entrée d u virus dans la cellule, e m - pêchant la fusion entre l'enveloppe virale et la m e m b r a n e cellulaire.
Les auteurs ont administré le T20 selon des doses de 3 m g , 10 m g , 30 m g , lOOmg, par jour à des patients infectés pendant 14 jours sans autres an- tirétro viraux.
La baisse m o y e n n e de la charge virale a été de -0,39 loglO après ces 14 jours de traitement.
Le rôle de la dose est important.
Cette baisse atteint en effet -1,96 loglO chez les patients recevant la do- se de lOOmg/jour.
Cette étude n'est que très préliminaire mais semble montrer que l'em- ploi d ' u n inhibiteur empêchant la fusion entre l'enveloppe virale et la m e m b r a n e cellulaire est riche de promesses.
Il convient par ailleurs de signaler la naissance d'une nouvelle généra- tion d'antiviraux qui peut apporter de l'espoir n o t a m m e n t aux patients qui ont sans succès épuisé les ressources actuelles.
U n e meilleure tolérance, des effets indésirables plus acceptables et des prises réduites à u n par jour indépendantes d u régime alimentaire, sont de plus des qualités recherchées.
Parmi les nouveaux inhibiteurs de la transcriptase inverse, on a quatre composés nucléosidiques le F T C , le d O T C , la F - d d A et le D A D P .
Le F T C correspond à l'emtricitabine. C'est une molécule assez s e m - blable au 3 T C mais plus active in vitro. Etudiée chez des patients, elle montre une activité légèrement supérieure mais n'est pas active contre des V I H comportant des mutations qui entraînent une résistance au 3 T C .
Son réel intérêt se trouve dans le fait qu'elle peut-être administrée aisé- ment aux patients qui ne tolèrent pas le 3 T C .
La d O T C ou B C H - 1 0 6 5 2 , semble u n bon candidat pour les traitements futurs. Elle reste active contre des souches résistant au 3 T C et à l'AZT, et semble peu toxique.
La F - d d A , dite aussi Iodénosine est analogue à la d d A , mais étant fluo- rée, elle est plus stable en milieu acide. O n peut la prescrire en une seule dose journalière.
Les souches résistantes à l'AZT, à la ddl, restent sensibles à la F - d d A . Sa toxicité est moindre que celle de la ddl ou de la ddc.Cependant, sa toxicité cardiaque n'est pas négligeable.
U n cinquième composé nucléosidique est à l'étude, l'émivirine M K C 4 4 2 , mais o n est tenté de l'étudier spécialement car, il fonctionne ef- fectivement c o m m e u n inhibiteur non nucléosidique.
La firme qui s'intéresse à ce médicament (Triangle Pharmaceuticals) a effectué des essais cliniques sur une cinquantaine de patients.
Ceux qui ont reçu les doses les plus élevées (750mg deux fois par jour), ont v u leur charge virale plasmatique réduite de 96% dès la fin de la pre- mière semaine de traitement.
C'est donc aussi une molécule à introduire dans des essais en polythé- rapie dans u n proche avenir.
U n nouvel analogue nucléotidique est également à l'étude: le P M P A . Sa durée de vie permet de se contenter d'une prise par jour.
Enfin il faut aussi noter l'arrivée de nouveaux inhibiteurs de la protea- se (21).
Le tipranavir semble particulièrement prometteur.
Il est actif in vivo sur les souches qui résistent aux autres inhibiteurs de la protease.
Des expériences ont été menées in vitro à partir d'analogues nucléosi- diques comportant u n groupe Z ou E-méthylenecyclopropane (22).
D e u x composés de ce type tels que Q Y L - 685 et Q Y L - 609 ont été trou- vés très efficaces contre HIV-1 in vitro. Ils sont actifs contre des virions ré- sistants à la Zidovudine et à la didanosine.
Signalons par ailleurs que M e Dermott et al. (23) ont montré que le do- sage d u D N A d u V I H dans les cellules mononucléaires d u sang périphé-
rique, est une méthode viable pour suivre l'efficacité d ' u n traitement anti- viral, surtout lorsque la charge virale plasmatique est tombée au-dessous d u seuil de détection.
Ces deux derniers dérivés de styrylquinoléines ont donné des résultats prometteurs en vue d'inhiber l'intégrase. (24)
Transmission du VIH
Diverses observations récentes ont apporté des données nouvelles concernant la transmission d u V I H entre les humains.
F. Salvatori et al. (25) ont rapporté le cas d ' u n enfant en bonne santé jus- qu'à 5 ans, qui a soudain développé une Splenomegalie, une hépatoméga- lie et une lymphadénopathie.
Transporté dans u n hôpital de Florence il a subi les tests classiques Elisa et Western Blot qui ont montré la présence d'une infection par le V I H .
La mère et la soeur ont été trouvées séronégatives mais le père qui ne le savait pas a été trouvé séropositif.
Les souches virales infectant le père et l'enfant sont très proches.
Il paraît donc hautement probable que l'enfant a été infecté par son pè- re. Mais c o m m e la transmission par abus sexuel a été éliminée, il faut re- chercher une autre cause.
La seule probable résulte d u fait que le père souffrait d'eczéma au visa- ge et aux jambes et que ces lésions saignaient fréquemment.
H . Z h a n g et al. (26) viennent d'observer la présence d u V I H - 1 dans le sperme de patients traités par multithérapie.
L'étude a été m e n é e sur 7 patients traités par deux analogues nucléosi- diques et u n ou deux inhibiteurs de protease.
Chez tous ces patients la charge virale était indétectable, par contre le pro virus était présent dans les cellules d u sang périphérique (5 à 40 copies sur 106 cellules) et dans les cellules séminales (5 à 90 copies).
La transmission sexuelle d u V I H reste donc possible et l'usage des pré- servatifs demeure indispensable.
Il faut noter le danger tout particulier de transmission par voie sexuel- le de V I H m u t é particulièrement résistant aux antiviraux.
Il serait intéressant d'étudier l'efficacité des spermicides. Depuis 1994 Le Public Health Service des Etats-Unis a r e c o m m a n d é l'usage systéma- tique de l ' A Z T pour réduire la transmission verticale d u V I H de la mère à l'enfant.
M . L . Lindegren et al. (27) viennent de montrer que cette recommanda- tion a eu des effets bénéfiques.
Entre 1992 et 1997 le pourcentage des femmes infectées par le V I H trai- tées par l ' A Z T avant l'accouchement est passée de 7 à 91%.
E n conséquence le taux de transmission verticale s'est abaissé de 67%
entre 1992 et 1997, bien que le nombre des femmes infectées enceintes n'ait diminué que de 17%.
E n Caroline d u Nord, l'usage d'une thérapie antiretrovirale pré et post natale qui concernait 21% des femmes enceintes infectées en 1993 n'était plus que de 4 en 1997. (28)
Mais le coût de ce traitement évalué à 800 dollars le rend inutilisable dans les pays en voie de développement.
C'est pourquoi des protocoles courts sont utilisés dans ces pays qui consistent à traiter les femmes infectées environ 25 jours avant l'accouche- ment et à ne pas intervenir sur les nouveaux-nés.
Shaffer et al. (29) ont ainsi suivi une cohorte de 397 femmes enceintes séropositives en Thaïlande divisées en deux groupes.
Les femmes d u premier groupe étaient traitées à l'AZT, les autres par u n placebo.
Les enfants n'étaient pas allaités au sein. 9,4% d'entre eux ont été contaminés dans le premier groupe 18,9% soit le double ont été contami- nés dans le groupe placebo. U n traitement court est donc efficace.
U n e deuxième étude analogue a été m e n é e à Abidjan par Wiktor et al.
(30), mais les enfants furent allaités au sein.
Les résultats sont nettement moins satisfaisants. (15,5% contaminés dans le groupe traité - 24,9% dans le groupe placebo).
Ces derniers résultats ont été confirmés par une étude de D A B I S et al. (31).
Les équipes d u Registre National Italien des Infections à V I H de l'en- fant viennent de mettre en évidence u n fait surprenant (32): 57,3% des en- fants infectés provenant de mères traitées à l ' A Z T font une maladie sévère à l'âge de 3 ans (stade 3 selon la définition d u C D C ) .
C e taux n'est que de 37,2% chez les enfants infectés provenant de mère non traitées par cet antiretroviral.
A Bangkok, on a examiné le rôle de la charge virale sur la transmission verticale d u V I H (33).
Sur 281 naissances suivies au cours de cette étude, 68 correspondirent à des enfants infectés, soit 24,2%.
Les mères transmetteuses d u V I H à leurs enfants possédaient en m o y e n n e des charges virales 4,3 fois plus grandes que les mères mettant
au m o n d e des enfants non infectés.
Aucune transmission ne fût observée pour les femmes dont la charge virale était inférieure à 2000 copies par millilitre.
Le tableau suivant montre c o m m e n t évolue le risque de transmission du V I H , en fonction de la virémie de la mère (selon N . Laponte, S. Lecoeur, S. Samson, l'Opals et les centres de traitement d u S I D A en Afrique, John Libbey, Eurotext, Paris 1999, ppll7,119,122)
N o m b r e de copies Risque de contamination
1000 0%
entre 1000 et 10000 13,5%
au delà de 10000 33,3%
Par ailleurs Lathey et al. ont noté le m a n q u e d'anticorps autologues et une replication accrue des macrophages chez les femmes transmettant le V I H à leurs enfants (34).
Plager et al. (35) ont montré que les femmes dont les lymphocytes C D 8 suppriment in vitro moins de 50% de la production des virus V I H , ont 3,4 fois plus de risques de transmettre leur infection à leur nouveau-né que les autres.
Le rôle de la charge virale dans la transmission des V I H entre adultes vient d'être mis en évidence par Quinn et al. (36).
Ils ont suivi 415 couples résidant dans une zone rurale de l'Ouganda, dont l'un des partenaires était séropositif à l'origine, alors que son conjoint était séronégatif.
36,7% des seroconversions se sont produites quand le taux d ' A r n plas- matique dépassait 50.000 copies par ml.
Les 51 partenaires restés séronégatifs avaient u n conjoint dont la char- ge virale était inférieure à 1500 copies par ml.
K E L L Y et al. (37) viennent de publier les résultats d'une étude c o m - mencée en 1994 et portant sur 6821 h o m m e s .
Ils ont constaté que la prévalence de l'infection par le V I H est respecti- vement de 14,1%, 14,5% et de 6,9%, pour des h o m m e s n o n circoncis (au nombre de 5750), des h o m m e s circoncis après l'âge de 12 ans (au nombre de 241), et des h o m m e s circoncis avant l'âge de 12 ans (au nombre de 830).
O n constate que les h o m m e s circoncis dans leur jeune âge sont moins infectés que les autres.
Il n'est cependant pas prouvé que cette différence résulte seulement d ' u n p h é n o m è n e anatomique, car des différences dans l'éducation, les croyances religieuses, les habitudes ethniques, peuvent également jouer u n rôle important.
U n fait surprenant vient d'être observé par L O N G et al. (38)
Ces auteurs ont comparé les V I H transmis lors des rapports sexuels chez des h o m m e s et des femmes de la région de M o m b a s a , située au Kenya.
Des prélèvements effectués de 35 à 154 jours après l'infection chez 10 h o m m e s , ont montré chez chacun d'eux une population virale homogène.
La m ê m e opération réalisée sur 26 femmes de 17 à 148 jours après l'in- fection, a au contraire mis en évidence une population hétérogène de V I H , chez 15 d'entre elles.
Il est nettement montré que le traitement antiretroviral réduit la trans- mission sexuelle des V I H (39).
Cependant dans le tractus génital des femmes infectées par le V I H , ce- lui-ci peut être libre ou intégré dans des cellules sous forme de provirus.
U n e étude de Si-Mohamed et al. (40) vient cependant de montrer que tandis que la charge virale détectée dans le lavage cervicovaginal des femmes infectées sous traitement est nettement plus basse que la charge virale plasmatique., l ' A D N d u V I H pro viral intégré dans les cellules reste présent en quantité importante chez 50% de ces femmes.
La persistance d u risque de transmission reste donc notable et de plus 25% des femmes traitées ont été trouvées porteuses de variants résistants.
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Malgré les impressionants progrès réalisés, beaucoup de recherches de- vront être m e n é e s pour atteindre l'objectif ultime, soit une guérison d u SI- D A . E n effet, m ê m e en utilisant les régimes les plus performants de théra- pie antiretrovirale ( H A A R T , highly active antiretroviral therapy), il existe une importante proportion de patients qui ne répondent que partiellement au traitement. Cette population présente d e hauts risques à des résur- gences virales et, c o n s é q u e m m e n t , elle répondra de m o i n s e n m o i n s aux traitements antirétroviraux subséquents. Plusieurs facteurs sont impliqués dans la durée limitée de la réponse pharmacologique et l'échec d u traite- m e n t . Citons n o t a m m e n t : la complexité d u régime (jusqu'à 22 c o m p r i m é s par jour), sa toxicité, parfois aïgue, u n e pharmacocinétique défavorable et finalement, la sélection de souches résistantes o u multi- résistantes, qui se développent sous la pression des médicaments.
Le fait que ces souches multi résistantes puissent être transmises s'avè- re très inquiétant car la personne infectée par de telles souches voit ses pos- sibilités de traitement sérieusement réduites.
D a n s cet article, nous passerons brièvement e n revue certains des m é - canismes par lesquels le virus acquiert une résistance aux antirétroviraux ainsi q u e d'autres facteurs responsables de l'échec d u traitement.
Les antirétroviraux disponibles a u plan thérapeutique, o u e n cours d'essais cliniques, se divisent en quatre catégories:
a) les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (NRTIs);
b) les inhibiteurs n o n nucléotidiques de la transcriptase inverse ( N N R T I s ) ; c) les inhibiteurs de la protease virale (Pis);
d) les inhibiteurs de la protease virale (INIs).
1. Les inhibiteurs nucléotidiques d e la transcriptase inverse (NRTIs) Les inhibiteurs nucléotidiques d e la transcriptase inverse ont été les premières substances antivirales utilisées pour traiter les infections par le V I H . Le g é n o m e d u V I H est c o m p o s é d'acide ribonucléique ( A R N ) incom- patible avec l ' A D N des c h r o m o s o m e s , dans lesquels il doit s'intégrer pour
assurer sa replication. Cette transcription de l ' A R N viral en A D N pro-viral nécessite l'intervention de la transcriptase inverse. Cette e n z y m e est une D N A polymerase R N A - dépendante; utilisant l ' A R N viral c o m m e matrice, elle synthétise u n brin d ' A D N complémentaire en ajoutant des nucleotides u n à la fois. Les N R T I s sont des nucleotides modifiés qui doivent être convertis en leur dérivé 5'-triphosphate correspondant par des enzymes cellulaires avant de s'incorporer dans l ' A D N à la place d ' u n désoxynu- cléotide triphosphate naturel (dNTP). Parce que le pentose des NRTIs ne possède pas de groupe hydroxyl en position 3', nécessaire à l'élongation de la chaîne, ils agissent c o m m e des terminateurs de chaîne. Le g é n o m e vi- ral n'étant pas transcrit au complet, le cycle de replication est interrompu.
Il existe actuellement dans cette catégorie, six composés ayant reçu les autorisations gouvernementales aux Etats-Unis et en Europe: la Zidovudi- ne (AZT, Retrovir); la didanosine (ddl, Videx); la zalcitabine (ddC, Hivid);
la stavudine (d4T, Serit); la lamivudine (3TC, epivir) et l'abacavir ( A B C , Ziagen).
2. Les inhibiteurs non nucléotidiques d e la transcriptase inverse (NNRTIs) E n plus des inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse et des inhibiteurs de proteases (dont nous discuterons plus loin), les inhibiteurs non-nucléotidiques de la transcriptase inverse ont pris une place impor- tante dans le traitement des infections par le V I H - 1 . Ceux-ci consistent en une variété de composés structuralement différents des précédents et qui n'ont pas besoin d'être métabolisés pour exercer leur action inhibitrice contre le V I H . Ils sont généralement plus actifs contre le V I H - 1 que contre le V I H - 2 ou les autres lentivirus. Ils exercent leur action en se logeant dans une poche lipophile de la transcriptase inverse située en aval d u site d'at- tachement d u substrat à l'enzyme. Ils sont donc des inhibiteurs non-com- pétitifs de la transcriptase inverse et leur effet inhibiteur est indépendant du substrat endogène.
Après la découverte d u H E P T (l-(hydroxyéthoxyméthyl)-6-(phényl- thio) thymine) et d u TIBO (Tétrahydroimidazo [4, 5, 1-kj] [1,4] benzodia- zepine (lH)-one), et des dérivés plus d'une trentaine de produits structu- ralement différents des premiers ont été développés. Il existe dans cette ca- tégorie, plusieurs composés autorisés pour des essais cliniques et d'autres, tels que la névirapine (Viramune), la delavirdine (Rescriptor) et l'éfavirenz (Sustiva), sont déjà autorisés pour le traitement des patients.
3. Les inhibiteurs d e la protease virale (Pis)
Le découpage des polyprotéines d u V I H - 1 par la protease virale (PR) est une étape cruciale dans la maturation d u virion (4). Le produit d u gène gag (pr 55 gag) est le précurseur des protéines de la capside (p24), de la matrice (pl7), et de la nucléocapside (p9). La Pr 160gag-pol est le précur- seur des enzymes essentielles à la replication virale: soit la transcriptase in- verse (RT), la Rnase H , l'intégrase et la protease elle-même (5). Il était donc logique d'identifier cette e n z y m e c o m m e cible dans le développement de nouveaux médicaments contre le V I H .
Les inhibiteurs de proteases appartiennent à une classe de produits uniques qui, bien que présentant des structures variées, ont tous c o m m e rôle "d'empoisonner" la protease virale. Celle-ci consiste en deux sous- unités identiques de 99 acides aminés qui sont symmétriquement liées pour former le centre catalytique de l'enzyme. Les Pis actuellement utilisés dans le H A A R T , sont le saquinavir, le rotonavir, l'indinavir et le nelfinavir (6). D'autres anti-protéases sont à l'heure actuelle en cours d'essais cli- niques de phases II o u III; il s'agit d u tiprenavir, de l'amprenavir et de l'ABT-378. Les inhibiteurs de proteases sont très spécifiques dans leur acti- vité antivirale; ils se limitent au V I H - 1 et V I H - 2 puisqu'ils se lient au centre actif de l'enzyme situé à l'interface d u dimère.
Le traitement prolongé avec ces trois classes d'inhibiteurs conduit à la sélection d'une variété de souches virales résistants au traitement tant in vitro que in vivo. Les mutations qui émergent dans les e n z y m e s cibles, transcriptase inverse et protease, sont généralement spécifiques à la sub- stance individuelle, voire m ê m e à la classe chimique particulière des pro- duits antiviraux. La fréquence de mutations est très élevée.Dans le cas des combinaisons thérapeutiques multiples ( H A A R T ) , les mutations qui conduisent à une résistance au "cocktail" de drogue se produisent beau- coup moins fréquemment et peuvent alors être complètement différentes des mutations observées avec les monothérapies.
4. Les inhibiteurs d e l'intégrase virale (INIs)
l'intégrase d u V I H est une e n z y m e essentielle pour la replication vira- le; elle représente donc une autre excellente cible pour le développement de médicaments destinés à traiter le S I D A . L'intégration d u g é n o m e rétro- viral dans le chromosome cellulaire, qui se produit après que la transcrip-
tase inverse ait transcrit l ' A R N génomique viral en A D N proviral, est cata- lysée par cette enzyme. L'intégration de l ' A D N proviral requiert, outre la présence de l'intégrase et la R N A s e H , l'intégrité des longues séquences ré- pétitives (LTR).
A u cours des huits dernières années, plusieurs inhibiteurs de l'intégrase du V I H ont été mis au point. Toutefois, ce n'est qu'au cours des deux der- nières années que de nouvelles molécules ont été développées et que leurs mécanismes d'action et leurs propriétés antivirales ont été démontrés.
Le gène qui code pour l'intégrase est hautement conservé parmi les re- trovirus (7,8). D e s expériences de digestions tryptidiques ménagées de l'enzyme ont démontré qu'elle est divisée en trois domaines. Bien que cha- cun des domaines forme u n dimère, l'analyse cristallographique suggère une structure en tétramère et, possiblement en octamère (9).
Certains inhibiteurs d'intégrase récemment développés dont la famille des acides dicétoniques, sont uniques en ce qu'ils n'exercent leur activité qu'à la deuxième étape de la réaction, soit le transfert de chaîne.Parmi les autres inhibiteurs, citons le 5CITEP, le PisopdApdC, le thiasolothiazéoine, les" Chicoricacids " et leur dérivés, l'acide intégrique et ses dérivés. A l'ex- ception d u zintevir, présentement en essai clinique de phase II, tous ces médicaments ne sont qu'aux phases pré-cliniques (10).
5. Mécanismes de resistance
La résistance à u n antiviral est définie c o m m e une baisse de la suscep- tibilité à l'inactivation d'un virus par une drogue donnée. Elle est évaluée dans u n système de culture cellulaire in vitro et exprimée c o m m e une alté- ration de 1TC50 ou de l'IC90 (la concentration requise pour inhiber la crois- sance virale de 50% ou de 90% respectivement). Pour tout virus résistant, on parle de phénotype. C e phénotype est déterminé par des mutations spécifiques dans le g é n o m e viral (génotype), qui conduisent à une altéra- tion dans la protéine cible, par exemple la transcriptase inverse, la protea- se ou l'intégrase d u V I H .
C'est la vitesse de replication d u virus qui détermine la quantité de va- riants génétiques qui existent chez le patient infecté non traité. L'émergen- ce de cette sous-population de variants est la conséquence des nombreuses erreurs commises par la transcriptase inverse lors de la transcription de l ' A R N viral en A D N proviral. E n effet, contrairement à la D N A - p o l y m é r a - se cellulaire, la transcriptase inverse ne possède pas d'activité d'exocucléa-
se 3'-5', correctrice d'erreur dont le rôle est d'enlever u n nucleotide mal ap- parié pour le remplacer par le nucleotide adéquat. Ainsi,c'est l'accumula- tion d'appariements erronés de bases non réparées qui conduit à une gran- de variété de variants, incluant des virus de phénotype résistant, tel qu'ils existent dans la population virale d u patient.cet ensemble de variants constitue les quasi espèces; celles-ci cohabitent avec la population majori- taire constituée de virus les mieux adaptés. La présence de concentrations plasmatiques optimales d'une substance antivirale donnée provoque une pression sélective qui favorisera la croissance des variants présentant une susceptibilité réduite à ce médicament, selon la théorie darwinienne de l'évolution. Ainsi,en présence de la drogue, les virus résistants émergeants seront les mieux adaptés. Toutefois, ces virus résistants se répliqueront plus lentement en l'absence d u produit qui les ont sélectionnés (11). Dans certains cas, plusieurs mutations seront requises pour atteindre u n niveau plus élevé de résistance. Ainsi, toute drogue qui ne supprime que partiel- lement la replication virale o u qui ne la supprime que d'une façon transi- toire favorisera l'acquisition séquentielle de plusieurs mutations, qui conduira à u n phénotype hautement résistant.
O n peut classer les mutations dans les gènes d u V I H c o m m e des muta- tions primaires, des mutations secondaires o u c o m m e l'expression d ' u n polymorphisme naturel, dont nous parlé plus haut. Les mutations pri- maires modifient l'affinité d'une drogue pour la protéine cible; dans ce cas, des concentrations plus élevées seront nécessaires pour inhiber l'activité enzymatique; les mutations secondaires élèvent le niveau de résistance en améliorant l'adaptation d u virus portant des mutations primaires. E n gé- néral, les mutations secondaires ont peu o u pas d'effets sur le niveau de ré- sistance en l'absence de mutations primaires.
La résistance aux NRTIs se développe soit par une mutation unique o u par une accumulation séquentielle de mutations spécifiques. C e fait est illustré dans les patrons de résistance observés chez les patients traités par la Zidovudine (AZT). Lorsqu'une monothérapie à l ' A Z T se traduit par u n échec, l'analyse par séquençage d u gène qui code pour la R T a montré qu'une mutation au codon 70 est la première à apparaître, suivie d'une mutation aux codons 67 et 219. Le mécanisme précis par lequel ces muta- tions causent une résistance à la drogue demeure controversé (12).
Dans les monothérapies par la lamivudine (3TC), u n haut niveau de ré- sistance émerge très rapidement à partir de deux points de mutation au co- don 184 d u gène R T . Cette mutation produit une substitution Metl84Val ou Metl8411e, moins de deux semaines après le début d u traitement. Les
mécanismes par lesquels ces substitutions causent une résistance sont bien connus car elles se produisent dans u n site hautement conservé, i.e; dans le domaine correspondant au centre catalytique de la R T . Il est intéressant de noter que l'introduction de la mutation Metl84Val restaure la susceptibili- té à l ' A Z T dans certains cas.
La résistance à la dianosine et à la zalcitabine émerge plus lentement, entre 6 et 12 mois de monothérapie; elle fait suite à une mutation Leu74Val.
Pour ce qui est de la Stavudine (d4T), les bases virologiques responsables de l'échec d u traitement ne sont pas claires, car la substitution d'une vali- ne pour une threonine au codon75, connu pour conférer une résistance à cette drogue in vitro n'a p u être associée d'une manière constante à une ré- sistance in vivo. Il existe peu d'information sur les causes de l'échec par l'abacavir, u n nouvel N R T I . Toutefois, u n e association de mutations Metl84Val, Lys65Arg et Lys74val a été identifiée chez plusieurs patients au début des essais cliniques avec cette drogue. Finalement, deux ensembles de mutations qui confèrent une résistance à tous les NRTIs disponibles, ont été décrits.Il s'agit de Glutl51Met et une insertion de deux serines au voi- sinage d u codon 69. Ces résistances sont sélectionnées suite à des thérapies intensives et elles confèrent une résistance élevée et de large spectre.
Les N N R T I s sont des inhibiteurs non compétitifs de la R T d u VIH-1 qui s'attachent à l'enzyme sur u n site distinct de celui de la liaison au substrat.
Les mutations de résistance aux N N R T I s se rencontrent dans deux do- maines d u gène de la R T , aux codons 100 àl08 et aux codons 179 à 190. Le phénomène de résistance aux monothérapies avec les N N R T I s émerge très rapidement en raison de mutations ponctuelles dans le gène RT. Les chan- gements les plus fréquemment observés sont les mutations Lysl03 A s n et Tyrl81 Cys. La mutation Lysl03Asn confère une résistance croisée à la né- virapine, la délavirdine et l'éfavirenz; toutefois la monothérapie par la né- virapine et par la délavirdine favorise la mutation Tyrl81Cys par rapport à la mutation Lysl03Asn.
Le Pis inhibent la protease virale par compétition avec l'enzyme pour le substrat. Quarante-deux mutations au niveau de 27 codons différents de la protease virale ont été identifiés c o m m e étant responsables de la résistan- ce aux Pis. Il a été démontré que des mutations primaires et secondaires se partageaient la responsabilité de la résistance (13). Bien que les mutations primaires soient spécifiques aux Pis, c'est l'accumulation de mutations se- condaires partagées qui conduit à la résistance croisée (13). Le problème d u polymorphisme de la protease virale ajoute une très grande complexi- té dans la problématique d u traitement par les Pis. E n effet, l'interprétation
des mutations dans le gène de la protease d u V I H - 1 pose u n réel défi chez les patients traités en raison de la variation naturelle dans la séquence de l'enzyme chez les patients non traités.
Le développement d'un niveau élevé de résistance à l'indinavir et au ri- tonavir requiert une accumulation de multiples mutations séquentielles.
E n général, la première mutation identifiée qui conduit à une résistance aux deux drogues implique une substitution de valine au codon 82 pour une alanine, une threonine ou une phenylalanine. La résistance au saqui- navir (en gel ferme o u m o u ) est associée à des mutations Gly48Val et Leu90Met dans la protease d u V I H - 1 , dont la dernière est généralement la première à apparaître. D'autres mutations portant sur de nombreux autres codons ont été identifiées dans le gène de la protease des isolats de patients lorsque le traitement par le saquinavir a échoué. La résistance au nelfina- vir est le résultat de la sélection d'une mutation unique au codon 30, qui est spécifique à cette drogue. Toutefois, lorsque la thérapie par le nelfina- vir est maintenue durant une longue période, on observe une accumula- tion de mutations analogues à celles observées avec les autres Pis. La m o - nothérapie par l'amprénavir conduit à une mutation lle50Val qui, contrai- rement aux autres Pis, ne confèrent pas de résistance à d'autres inhibiteurs de proteases (12,14).
ó. Implications cliniques du p h é n o m è n e d e resistance
Tel que nous l'avons v u , le V I H a développé une résistance contre toutes les classes d'antiretroviraux, i.e. les analogues nucléotidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléotidiques de la transcripta- se inverse et les inhibiteurs de la protease virale. Le développement et l'ac- cessibilité de nouvelles drogues ont remplacés les m o n o et les bithérapies par des traitements avec une combinaison de trois ou m ê m e quatre médi- caments, qui ont été cliniquement très bénéfiques pour la majorité des pa- tients (15). Malheureusement, des souches résistantes aux trithérapies ont été isolées chez certains patients, ce qui suggère que des virus résistants à certaines drogues peuvent être transmis (16). E n effet, Hecht et al. (17) ont rapporté u n cas de transmission sexuelle d ' u n virus multi-résistant dont la replication n'a p u être adéquatement supprimée chez le patient par une combinaison de traitements hautement actifs ( H A A R T ) . La dissémination possible dans les populations de virus contre lesquels l'arsenal thérapeu- tique actuel est inefficace, s'avère extrêmement inquiétante. Cette situation
impliquerait la nécessité de procéder à des tests pour détecter la présence éventuelle des souches multi résistantes avant d'amorcer toute thérapie antiretrovirale.
Conclusion
Bien que les antiretroviraux développés au cours des dernières années aient a m e n é des progrès considérables dans la gestion de la maladie, le taux élevé de mutations de résistance observé suite à diverses thérapies demeure u n obstacle à la guérison. Les risques de développer des souches résistantes ou multi résistantes augmentent avec la non-compliance, mais aussi avec l'utilisation de régimes sous-optimaux qui contiennent seule- m e n t u n e o u deux drogues. Il est bien connu que la variabilité dans la pharmacocinétique, très bien caractérisée avec les Pis, mais également im- portante avec les autres classes de drogues, est le résultat d'une faible bio- disponibilité à certains sites, qui permet au virus de maintenir u n certain niveau de replication. M ê m e si des solutions aux problèmes de mutation de résistance et de faible biodisponibilité étaient trouvées, il demeure que seul u n vaccin efficace constitue la solution à long terme pour enrayer la pandémie d u S I D A .
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Poggi et al. (1) viennent de publier u n article par lequel ils montrent clairement que les virus d u S I D A restent présents chez les patients, m ê - m e lorsqu'ils ont été traités très tôt après la primo-infection. Ils ont sui- vi l'évolution virale chez 15 patients traités 2à 4 semaines après le début des premiers s y m p t ô m e s cliniques de l'infection par trithérapie ( A Z T , ddl et 3 T C ) pendant au moins 27 semaines et m ê m e plus de trois ans pour 5 patients.
La charge virale plasmatique m o y e n n e était au départ de 5,41 log co- pies d ' A R N / m l . Elle s'est abaissée à 200 copies/ml après 105 jours de trai- tement, puis ultérieurement à 20 copies/ml chez 4 des patients. Mais les chercheurs ont de plus mesuré la quantité d ' A D N pro viral détectable au niveau ganglionnaire. lia ont trouvé que celle-ci restait parfaitement détec- table m ê m e après le traitement précoce dans tous les cas où ils ont p u fai- re l'expérience.
O n pourrait alors douter de l'intérêt de commencer le traitement tôt après la primo infection.
U n argument qui cependant milite en faveur de cette intervention rapide est le fait qu'elle aide le patient à conserver une défense immunitaire active.
Foudraine et al. (2) viennent d'ailleurs de montrer que cette récupéra- tion de la défense immunitaire peut-être très utile dans la lutte contre des infections opportunistes récentes dues au Mycobacterium A v i u m C o m - plex ou au Cytomegalovirus.
Rappelons cependant que dans le rapport d'experts rédigé sous la di- rection d u pr. Delfraissy (3), il est recommandé d'instaurer u n traitement pour u n patient asymptomatique, que si le taux de lymphocytes C D 4 est inférieur à 3 5 0 / m m 3 .
A u delà il est recommandé de différer le traitement à condition d'avoir une charge virale plasmatique inférieure à 30.000 copies et d'observer une stabilité des C D 4 plasmatiques. la mise en oeuvre d ' u n traitement i m m é - diat ne reste conseillé que à supprimer dans le cas des primo infections symptomatiques.
B . H o e n et al. (4) ont d'ailleurs confirmé l'intérêt d ' u n tel traitement;
Ils ont suivi 64 patients ayant reçu une polythérapie très active peu de
temps après une infection symptomatique. Lors de leur publication l'étu- de portait sur 9 à 21 mois de traitement.
A u cours de ce temps aucun décès ne fut observé, aucun patient n'en- tra dans la phase S I D A .
A la fin d u 21éme mois 72% des patients avait une charge plasmatique inférieure à 50 copies / m l .
Après 18 mois de traitement 50% des patients ayant une charge plas- matique indétectable ont aussi une charge indétectable dans les cellules sanguines mononucléaires.
Par contre seulement le tiers des patients avait une charge indétectable dans les tissus lymphoïdes.
T . W . C h u n et al (5) ont par ailleurs montré que l'on peut réduire grâce à des traitements par l'interleukine2 le nombre des cellules C D 4 + T infectées par des V I H aptes à se répliquer au cours d'une thérapie.
G.J. Weverling et al. (6) ont comparé l'évolution de la charge plasma- tique chez 15 patients traités par trithérapie (Zidovudine, Lamivudine et Ritonavir) et chez 9 patients traités par pentathérapie (zidovudine, lami- vudine, aboccavir, indinavir et névirapine).
Ils ont noté qu'en m o y e n n e le temps nécessaire à la réduction de la charge plasmatique au dessous d u seuil détection (50 copies/ml) est de 8 semaines plus court quant on utilise la pentathérapie.
D'assez nombreux travaux visent à favoriser la restauration de la dé- fense immunitaire chez les sujets infectés.
10 patients séropositifs dont le n o m b r e de cellules C D 4 était compris entre 200 et 500 par m m 3 , ont été traités par six administrations sous-cuta- nées d'IL-2 recombinante, associées au traitement par la zidovudine et la didanosine (7).
Cette thérapie a entraîné u n accroissement important d u nombre de cellules C D 4 + et une baisse sensible de la virémie.
Les cellules C D 4 5 R A R O I ont proliféré durant le premier cycle du trai- tement.
Les cellules C D 4 5 R A + / C D 2 6 + furent prédominantes après le troisième cycle.
Ces cellules démontrent le rôle de l'IL-2 dans la reconstitution de la dé- fense immunitaire contre les virus et en vue d'une vaccino- thérapie.
O n a récemment observé (8) que certains cyclopenterone-prostaglan- dines (PGA1 et PGJ2), à des concentrations non toxiques, empêchent la re- plication du VIH-1 dans le traitement des personnes infectées par le VIH-1.
Le problème lié à l'apparition de virions résistants aux antirétro vir aux
