Ostéoporose

B. Uelbelhart R. Rizzoli

évaluation durisquedefracture

:

frax etses variations

La probabilité de fracture sur dix ans par l’outil FRAX apporte une contribution utile à l’évaluation du risque fracturaire et, partant à la décision thérapeutique. L’algorithme FRAX tient compte de l’âge, du sexe, du poids et de la taille, de fractures prévalentes, de fracture de la hanche chez les ascendants di­

rects, de la consommation de tabac et d’alcool, d’une corticothérapie ou d’une arthrite rhumatoïde. Une valeur de densité minérale osseuse (DMO) est option­

nelle, mais seulement au niveau du col du fémur.

Parmi les limites relevées par l’outil FRAX, il faut relever, entre autres, l’absence de prise en compte du nombre de fractures prévalentes, de la dose de cortico­

stéroïdes, ou d’un site squelettique tel que la colonne lombaire, pourtant commu­

nément utilisée pour le diagnostic d’ostéoporose. Pour pallier ces limites, diverses modulations ont été proposées, suggérant de rajouter ou de retrancher un certain nombre de pour cents à la valeur de probabilité fournie par FRAX, en fonction du nombre de fractures, de la dose de corticostéroïdes ou de la valeur de DMO lombaire. Ces différentes modulations sont revues dans «Interpretation and use of FRAX in clinical practice».¹ Par exemple, pour les fractures principales, il est proposé de retrancher 15 à 20% et de rajouter 10 à 20% (en fonction de l’âge) de la valeur FRAX pour de faibles doses ou des doses supérieures à 7,5 mg d’équi­

valent prednisone par jour, respectivement.

Ces corrections montrent bien que le système est modulable, mais elles ne sont pas immédiatement appréciables et sauraient remplacer le jugement clini­

que face à une large différence entre la valeur de FRAX et une de ses compo­

santes très anormale.

lecalciumetsescontroverses

Un apport de 1000 mg de calcium par jour (alimentaire et suppléments) est recommandé en prévention et en traitement de l’ostéoporose. La polémique sur les effets potentiellement défavorables des suppléments de calcium sur le plan cardiovasculaire se poursuit. Nous avions rapporté les résultats d’une méta­ana­

lyse publiée par Bolland dans le BMJ en 2010, associant la prise de suppléments Osteoporosis

The results of the fracture risk assessment tool (FRAX) could be modulated. Calcium sup­

plements are still in the middle of a cardio­

vascular controversy. New immunological pro­

perties of vitamin D are reported. Denosumab is effective for the prevention of all fractures and can be used without renal limitation.

Atypical subtrochanteric femoral fractures are more frequent in case of treatment with bis­

phosphonates. The teriparatide is effective in various bone diseases. Bazedoxifene, a new SERM is now available. A meta­analysis fails to demonstrate the effectiveness of vertebro­

plasty on pain relief in case of osteoporotic vertebral fractures.

Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 109-15

Pour le calcul du risque de fractures, l’outil FRAX présente des limitations qui sont modulables. Les suppléments de cal- cium restent au centre d’une polémique «cardiaque». Les effets favorables de la vitamine D s’enrichissent de propriétés im- munologiques. Le dénosumab est efficace pour la prévention de toutes les fractures sans limitation rénale d’utilisation. Les fractures atypiques sous-trochantériennes sont plus fréquen- tes sous bisphosphonates. Le tériparatide se révèle efficace dans de multiples maladies osseuses. Un nouveau SERM, le bazédoxifène est maintenant disponible. Une méta-analyse sur l’effet antalgique de la vertébroplastie révèle les limites de cette procédure.

Ostéoporose

nouveautés en médecine 2011

Dr Brigitte Uebelhart, PD Pr René Rizzoli

Service des maladies osseuses Département des spécialités de médecine

HUG et Faculté de médecine 1211, Genève 14

Brigitte.Uebelhart@hcuge.ch

Revue Médicale Suisse

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109

de calcium et le risque d’infarctus du myocarde.² Les mêmes auteurs confirment leur position en publiant une augmentation de 27­31% (figure 1) du risque d’infarctus du myocarde chez les patients avec suppléments pharmaco­

logiques de calcium.³ Ils incitent à privilégier les apports calciques d’origine alimentaire. Nous recommandons la lecture de l’éditorial du Pr Burckhardt qui critique les as­

pects méthodologiques : significativité statistique/signifi­

cativité clinique, absence dans la méta­analyse d’études de suppléments calciques avec l’infarctus du myocarde comme «cible» primaire, l’inadéquation d’un supplément isolé de calcium, sans vitamine D et/ou traitement de fond à visée osseuse, les imprécisions des apports alimentaires des patients de ces études soumis néanmoins à des sup­

pléments de 1000 mg ou plus. Il conclut à l’insuffisance ac­

tuelle de preuves épidémiologiques, cliniques ou biologi­

ques pour condamner les suppléments pharmacologiques de calcium.⁴

vitamined

:

Ces dernières années, la vitamine D est passée d’un statut où son utilisation se limitait à la prévention du rachi­

tisme pendant la première année de vie à celui d’un trai­

tement efficace pour la prévention des fractures, puis des chutes, particulièrement chez la personne âgée, pour arri­

ver au rôle de «bonne à tout faire» avec des effets multi­

ples, non limités aux tissus osseux et musculaire, dont la liste s’allonge régulièrement.

Vitamine D et prévention cardiovasculaire

Nous avions rapporté les résultats de la revue systéma­

tique de dix­sept études prospectives et essais randomi­

sés, publiée par Wang en 2010, montrant une tendance favorable mais non significative pour la réduction des évé­

nements cardiovasculaires avec 1000 U de vitamine D par jour par rapport à un supplément de calcium seul ou cou­

plé à la vitamine D.² Depuis, et en l’absence de résultats

d’études randomisées et contrôlées par placebo avec comme but primaire les événements cardiovasculaires, les experts expriment, à travers des lettres ou des commen­

taires, des avis contrastés : les tenants d’effets cardiovas­

culaires favorables d’ores et déjà suffisamment documen­

tés, ou d’autres estimant que les données sont à ce jour insuffisantes pour statuer.^5,6

Vitamine D et immunité

Les effets immunologiques de la vitamine D sont le fait de son métabolite activé au niveau du rein, la 1,25 OH₂ vi­

tamine D, véritable hormone stéroïdienne qui va se lier à son récepteur nucléaire, le VDR, puis agir comme régula­

teur de transcription.⁷ Le calcitriol (1,25­OH₂D) interfère avec l’immunité innée et acquise. La première démonstra­

tion de la relation vitamine D­immunité innée est le traite­

ment de la tuberculose par la prise d’huile de foie de morue et/ou l’exposition au soleil (sanatorium). Plus récemment, des effets directs du calcitriol diminuant la prolifération de Mycobacterium tuberculosis et modulant les cellules «tueuses»

d’origine macrophagique et monocytaire ont été rapportés.

Par ailleurs, les cellules lymphocytaires B et T expriment le VDR et le calcitriol semble moduler leur expression. C’est par ce mécanisme que la vitamine D aurait des effets sur l’immunité acquise, à l’origine en cas de déficit, d’une pré­

disposition à développer des maladies comme le diabète de type 1 ou la sclérose en plaques.⁸ Ainsi, la vitamine D semble­t­elle jouer un rôle d’immuno­modulation. En cas de déficit, l’individu est plus sensible aux infections, parti­

culièrement à la tuberculose, et pourrait plus facilement développer des maladies auto­immunes comme le diabète.

La source principale de synthèse de la vitamine D est l’exposition cutanée aux rayons du soleil. Si cette vitamine, comme rapportée ci­dessus, possède des propriétés de régulation immunitaire, il est aussi discuté un effet d’im­

muno­modulation lié aux rayons ultraviolets eux­mêmes qui pourraient induire, en plus de la synthèse de la vita­

mine D, celle d’autres médiateurs. Si l’effet de protection

Figure 1. Suppléments de calcium et risque d’infarctus du myocarde

Sont rapportés (A) les effets de suppléments de calcium sur le risque d’infarctus du myocarde dans une méta-analyse à partir des données individuelles provenant de cinq études (8151 participants) et une analyse (B) sur les données de onze études (11 921 participants). Dans les deux analyses, le risque de présenter un infarctus du myocarde est significativement augmenté.

(Tirée de réf.³).

0 1 2 3 4 5

Years Test for heterogeneity : I² = 0%, P = 0,96 1,27 (1,01-1,59) P = 0,038 0,5 0,8 1 1,2 1,5 2 3 Favours calcium Favours placebo Calcium

Placebo

Cumulative incidence (%)

Myocardial infarction HR 1,31, 95% CI 1,02-1,67, P = 0,035

Relative Risk of Myocardial Infarction (95% Confidence Interval)

Study Weight

(%) Baron 1999

Grant 2005 Grant 2005 Vit D Prince 2006 Reid 2006 Lappe 2007 Reid 2008 Total

13 29 26 13 17 1 1

No. at risk

Calcium 4097 3870 3539 2670 1294 373 Placebo 4054 3865 3588 2728 1320 388

6 5 4 3 2 1 0

A B

contre les infections relève plutôt de l’effet des UV via la synthèse de vitamine D, l’effet «non­vitamine D» des UV serait davantage impliqué dans la protection contre les af­

fections dysimmunitaires comme la sclérose en plaques ou même l’asthme allergique. Ces éléments pourraient être à l’origine de la répartition géographique de certaines ma­

ladies.⁹

Des arguments épidémiologiques sur des données ani­

males et humaines suggèrent une association entre des niveaux bas de vitamine D et l’augmentation de l’inciden ce de la sclérose en plaques. De même, l’adminis tration de suppléments de vitamine D, dont la dose idéale reste à définir, permettrait de protéger contre l’apparition ou les rechutes de cette maladie.¹⁰

Vitamine D et intoxication

La prise de conscience dans la population de la fréquen­

ce de l’insuffisance d’apport en vitamine D et de ses con­

séquences pour la santé est à l’origine d’une augmenta­

tion de l’utilisation de suppléments. Ses prises, considérées comme des «suppléments nutritionnels», ne sont pas tou­

jours signalées aux praticiens et le risque de développer une hypercalcémie sévère et durable pouvant conduire à une insuffisance rénale par intoxication à la vitamine D, bien que rare, est possible. Neuf cas d’hypercalcémie par intoxication vitaminique D ont été rapportés chez des pa­

tients américains qui consommaient des préparations pro­

duites en République Dominicaine comportant des doses massives de vitamines A, E et D (600 000 U de vitamine D annoncées par flacon, 864 000 U dosées par HPLC).¹¹ L’accès libre aux achats de vitamines aux Etats­Unis et peut­être la moindre grande rigueur des contrôles pour ce type de produits sont à l’origine de deux autres cas d’hypercalcé­

mie par intoxication liés à une erreur de fabrication et d’éti­

quetage qui ont conduit à des doses 1000 fois supérieures à celles annoncées.¹²

La vitamine D, ses métabolites et leurs analogues

Le terme de «vitamine D» désigne le 25­hydroxy­cholé­

calciférol qui est la forme de stockage hépatique dont le dosage sérique est le reflet (figure 2). La forme active, le calcitriol ou 1,25­dihydroxycholécalciférol, disponible sous le nom de Rocaltrol, qui bénéficie en Suisse de l’indication controversée de traitement de l’ostéoporose postméno­

pausique, a des effets directs sur l’absorption intestinale du calcium mais également du phosphate, beaucoup plus puissants que son précurseur. De même, des analogues du calcitriol tels que l’eldécalcitol, qui est un candidat pour le traitement de l’ostéoporose, se révèlent être encore plus puissants pour stimuler l’absorption intestinale du calcium et du phosphate.¹³

dénosumab

Le dénosumab, un anticorps monoclonal dirigé contre RANKL (Prolia), est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse efficace pour réduire l’incidence de toutes les fractures de l’ostéoporose postménopausique, pour préve­

nir la perte osseuse induite d’une part par les antiaroma­

112

–

–

Figure 2. Rayonnement solaire et synthèse de la vitamine D

Ce sont les rayons ultraviolets B (UVB) qui ont la longueur d’onde effi- cace pour la synthèse cutanée de la vitamine D. La relation entre dose d’exposition aux UVB et quantité de vitamine D synthétisée n’est pas linéaire et l’on ne sait pas avec précision quelle surface de peau et com- bien de temps doit durer l’exposition pour obtenir un taux adéquat de vitamine D. Le stockage de la vitamine D, d’origine cutanée ou alimen- taire, est le foie. Elle est activée en 1,25-dihydroxy-vitamine D par la 1-hydroxylase essentiellement d’origine rénale. En tant qu’hormone sté- roïdienne, son action est nucléaire via le récepteur de la vitamine D (VDR) avec des effets cellulaires et systémiques.

(Tirée de réf.⁹).

tases dans le cancer du sein chez la femme et, d’autre part, par les traitements hormono­ablatifs des cancers de pros­

tate.² L’étude de phase 2, qui avait permis de définir comme optimale l’administration semestrielle de 60 mg, a donné lieu à une extension «ouverte» de six années. Les patien­

tes traitées pendant six ans en continu par le dénosumab présentent une augmentation progressive des valeurs de densité minérale osseuse, le maintien de valeurs basses des marqueurs de résorption et une sécurité d’emploi in­

changée. Il n’y a pas de résultat sur les fractures compte tenu de l’absence de groupe comparatif traité par placebo.¹⁴ Sous dénosumab, la réduction de l’incidence des fractures vertébrales est plus importante chez les patientes qui à l’entrée dans l’étude avaient les fractures les plus nom­

breuses et les plus sévères. Par ailleurs, le nombre de frac­

tures non vertébrales et en particulier de hanche est, sous dénosumab, d’autant plus réduit que les patientes sont plus âgées ou avec des valeurs de densité minérale os­

seuse du col fémoral plus basses.^15,16 A l’arrêt de deux ans de traitement par dénosumab de femmes ménopausées avec une masse osseuse basse, les valeurs de densité mi­

nérale osseuse baissent pour rejoindre les valeurs initia les en deux ans. Cette évolution est liée à un «effet rebond» du remodelage osseux à l’arrêt du traitement de dénosumab.¹⁷ Cette réversibilité des effets du dénosumab a aussi été montrée au niveau tissulaire par des biopsies osseuses transiliaques avec analyse histomorphométriques.¹⁸ Cet élément est le reflet d’une différence fondamentale du mécanisme d’inhibition de la résorption osseuse entre le dénosumab et un bisphosphonate. Dans l’étude majeure (FREEDOM), l’efficacité sur la réduction des fractures du dénosumab ne dépend pas du niveau fonctionnel rénal et n’a pas été suivie de péjoration de cette fonction rénale.¹⁹ Enfin, dans cette même étude FREEDOM, étaient rapportés comme significativement plus fréquents, bien que rares dans l’absolu, sous dénosumab par rapport au placebo, des cas d’érysipèles et autres infections cutanées. L’analyse détaillée de ces cas qui paraissent hétérogènes ne suggère pas de relation causale formelle avec le dénosumab.²⁰

Enfin, nous avions rapporté la supériorité du dénosumab pour le délai d’apparition du premier événement osseux par rapport au bisphosphonate zolédronate en cas de can­

cer du sein à un stade avancé.² Le dénosumab confirme cette supériorité sur le même critère, en cas de métastases osseuses de cancer de prostate hormono­résistant.²¹ Enfin, il n’est pas inférieur au zolédronate pour prévenir ou retar­

der le premier événement osseux dans des cancers avec métastases osseuses, exclusion faite des cancers du sein et de la prostate, ainsi que dans les myélomes.²²

L’ostéonécrose des maxillaires est un effet secondaire que le dénosumab partage avec les bisphosphonates.

Evaluée dans trois études réalisées chez des patients avec des métastases osseuses, la fréquence des ostéonécroses était faible, un peu plus fréquente sous dénosumab (1,2%

sous zolédronate et 1,8% sous dénosumab).²³

bisphosphonates

:

-

Nous nous référons à notre article précédent sur ce

thème.² Ces FFA (fractures fémorales atypiques) sont ca­

ractérisées par un trait de fracture unique ou oblique, avec parfois épaississement cortical, parfois bilatéral, précédées de douleurs. Ce type de fracture est rare mais plus fréquent sous bisphosphonates. La FDA rappelle l’efficacité démon­

trée des BP (bisphosphonates) sur la diminution du risque de fractures, suggère de poursuivre l’enregistrement ana­

lytique des nouveaux cas, d’informer les patients et les médecins de l’existence des FFA et de les sensibiliser à cette éventualité en cas de douleurs. La relation causale entre ces fractures fémorales dites «atypiques» et l’utilisa­

tion des bisphosphonates pour le traitement de l’ostéopo­

rose est pour l’heure de l’ordre de l’association mais la responsabilité n’est pas prouvée.^24,25 Le tériparatide, seul ou avec le ranélate de strontium, a permis une guérison médicale rapide de cas de fissures atypiques.^28,29

tériparatide

Le fragment 1­34 de l’hormone parathyroïdienne humaine ou tériparatide (Forstéo) stimule globalement le remode­

lage osseux mais avec une balance positive pour la forma­

tion, le faisant considérer comme un traitement osseux ana­

bolique. Son indication en Suisse est : fracture survenant sous un traitement antirésorbeur d’au moins six mois. Il a été utilisé hors indication officielle dans la prise en charge de cas d’ostéonécrose aseptique des maxil laires associée à un traitement de bisphosphonates.^26,27 De même, en cas de fractures atypiques sous­trochantériennes, observées lors de traitements prolongés par bisphosphonates et qui s’ap­

parentent à des fractures lentes qui n’arrivent pas à conso­

lider, le tériparatide a permis d’obtenir leur guérison en quelques semaines.^28,29 Le syndrome ostéoporose­pseu­

dogliome (OPPG) est une maladie génétique rare, à trans­

mission autosomique récessive, caractérisée par une ostéo­

porose sévère à début juvénile et une cécité congénitale ou précoce. Cette maladie grave est due à des mutations du gène low density lipoprotein receptor-related protein (LRP5) qui joue un rôle majeur dans les voies impliquées dans le remodelage osseux. Un patient de dix­neuf ans atteint de cette affection a été traité pendant deux ans par tériparati de avec une excellente réponse osseuse (+ 9,7% de densité minérale osseuse au rachis, + 10,2% à la hanche).³⁰

Dans la prise en charge de l’ostéoporose postméno­

pausique, la question se pose de savoir si un traitement préalable par un inhibiteur de la résorption osseuse tel qu’un bisphosphonate prive les patients d’une partie de la réponse métabolique au tériparatide. Une étude pros­

pective, sans placebo, d’une durée de quatorze mois a été menée chez 758 femmes avec une ostéoporose postmé­

nopausique. A un mois de tériparatide, les marqueurs sé­

riques de formation osseuse augmentent chez toutes les patientes, de façon moindre chez celles traitées au préa­

lable par bisphosphonates mais cette différence n’est plus présente à six mois.³¹ Par ailleurs, il a été rapporté que sous tériparatide, l’augmentation des marqueurs qui re­

flètent le remodelage osseux est «exubérante» au cours des six premiers mois de traitement puis s’estompe. Une étude met en évidence que le déclin des marqueurs de forma­

tion osseuse sous traitement de tériparatide est associé à

une augmentation des valeurs sériques de DKK1 (Dicckopf- related protein 1) qui est avec la sclérostine, l’un des inhi­

biteurs physiologiques de la formation ostéoblastique.³² Enfin, le ronacaleret, qui est un antagoniste du récepteur au calcium, est un candidat potentiel pour un effet anabo­

lique osseux par la stimulation de la synthèse de la para­

thormone qu’il induit, simulant les effets du tériparatide.

Une étude randomisée, comparant entre autres le téripa­

ratide et différentes doses de ronacaleret chez 569 femmes postménopausiques, le positionne plutôt comme induc­

teur d’une hyperparathyroïdie modérée, sans probable­

ment d’effet antiostéoporotique.³³

unnouveauserm

:

Les modulateurs sélectifs du récepteur aux estrogènes (SERM) sont des molécules qui allient certains bénéfices des estrogènes sans la totalité de leurs inconvénients.

Depuis plus de dix ans, le raloxifène (Evista) est utilisé chez les femmes ménopausées pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose, avec une réduction des frac­

tures vertébrales à laquelle s’associe une diminution des cancers du sein hormono­dépendants. Le bazédoxifène (Conbriza) est maintenant disponible en Suisse et rem­

boursé par les assurances également pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose postménopausique à partir d’un T­score l ­1DS à l’un des sites, lombaire ou fémoral.

L’étude pivot a permis de suivre pendant trois ans 7492 femmes ménopausées avec ostéoporose, âgées de 55 à 85 ans, comparant les effets du bazédoxifène 20 ou 40 mg/jour, au raloxifène ou à un placebo.³⁴ Par rapport au groupe pla­

cebo, tous les groupes traités ont une diminution de risque de nouvelles fractures vertébrales de l’ordre de 40%, sans réduction significative du risque de fractures non vertébra­

les. Une extension de deux ans a prolongé l’étude pivot, pendant laquelle toutes les patientes ont reçu 20 mg de bazédoxifène. L’efficacité à réduire les fractures vertébrales s’est maintenue à cinq ans de traitement dans un collectif de 2503 femmes.³⁵ Par rapport au raloxifène, le bazédoxi­

féne ne diminue pas le risque de cancer du sein mais pré­

sente une sécurité d’emploi similaire pour l’endomètre. En­

fin, une formulation associant le bazédoxifène et un estro­

gène conjugué d’origine équine a été testée contre placebo dans une étude randomisée en double aveugle pendant trois ans, permettant d’observer une préservation osseuse avec amélioration de symptômes climatériques tels que les bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale avec un profil satisfaisant de tolérance et de sécurité d’emploi.³⁶

priseen chargedesfractures vertébrales

:

Il existe un engouement certain pour proposer aux pa­

tients douloureux après fractures vertébrales, l’injection à titre antalgique d’un ciment, le méthylmétacrylate, dans le corps vertébral. En 2009, nous avions rapporté les résultats de deux études randomisées comparant l’injection ou la non­injection de ciment et dans des conditions méthodo­

logiques scrupuleusement identiques.² Ces deux études, réalisées, aux Etats­Unis et en Australie–Nouvelle­Zélande, ont des résultats concordants, avec diminution des dou­

leurs après le geste mais sans différence significative entre les deux groupes «ciment» ou «sans ciment». Pour aug­

menter la puissance statistique, les données individuelles des deux études ont été rassemblées dans une méta­ana­

lyse qui ne montre pas d’avantage à l’injection de ciment.³⁷ La question qui reste ouverte est de savoir si la cypho­

plastie, qui fait précéder l’injection de ciment du gonfle­

ment d’un ballonnet dans le corps vertébral fracturé, gé­

nèrerait les mêmes résultats.

conclusion

L’année 2011 a vu la poursuite de la polémique sur les suppléments de calcium attisée par une équipe de dé­

tracteurs à laquelle s’opposent des données solides, con­

nues de longue date et abondantes, soutenues par la grande majorité des experts du domaine osseux. Une vita­

mine aussi anciennement connue que la vitamine D conti­

nue d’intriguer en étoffant régulièrement ses champs d’ac­

tivité physiopathologique. Enfin, l’ostéoporose est entrée dans l’aire des traitements biologiques avec l’avènement du dénosumab.

114

–

–

Implications pratiques

Un apport quotidien de 1000 mg de calcium est nécessaire et suffisant pour un effet osseux favorable sans effet cardio- vasculaire néfaste démontré à cette dose

La vitamine D, via son métabolite actif, possède des propriétés immunologiques favorables

Le dénosumab est un puissant agent inhibiteur de la résorp- tion osseuse qui, contrairement aux bisphosphonates, n’a pas d’effet rémanent à l’arrêt du traitement

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