MISE AU POINT
Les atteintes
musculosquelettiques
de la sclérodermie systémique : diagnostic précoce
et prise en charge
Early diagnosis and management of musculoskeletal involvement in systemic sclerosis
E. Chatelus*, J. Sibilia*
* Service de rhumatologie, Centre national de référence pour les maladies auto-immunes et systé- miques rares, CHU de Strasbourg.
La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie rare caractérisée par une atteinte microvasculaire, compliquée le plus souvent d’une fibrose cutanée et viscérale. Cette vasculo- pathie initiale s’associe à une réponse immunitaire fibrogène marquée par la production excessive de cytokines comme le TGFβ (Transforming Growth Factor β) et le PDGF (Platelet-Derived Growth Factor).
La facette auto-immune de cette maladie est également marquée par la production d’auto- anticorps souvent très spécifiques. Les atteintes pulmonaires, cardiaques, rénales et digestives conditionnent le pronostic fonctionnel mais aussi vital. L’atteinte musculosquelettique est fréquente, précoce et polymorphe, à l’origine d’un handicap important et d’une altération majeure de la qualité de vie. L’objectif de cette mise au point est de décrire les atteintes musculosquelettiques qui permettent parfois un diagnostic précoce de ScS et d’exposer les différents moyens de leur prise en charge.
Épidémiologie
La ScS touche plus souvent les femmes (3 à 8 femmes pour 1 homme), et présente un pic de fréquence entre 45 et 64 ans. Selon les études, la prévalence de la ScS varie entre 30 et 240 patients par million d’habitants. Dans une étude récente menée en Alsace, elle a été estimée à 228 patients par million d’habitants (1).
Les signes cliniques
L’atteinte articulaire
L’atteinte articulaire est souvent le premier signe de la maladie après le phénomène de Raynaud. La majorité des patients (46 à 97 %) aura des manifestations articulaires au cours de la maladie [2]. L’atteinte arti- culaire de la ScS n’a rien de spécifique, ce qui fait qu’elle est souvent confondue avec d’autres rhuma- tismes inflammatoires. Les arthralgies inflammatoires (23 à 81 %) sont plus fréquentes que les arthrites (15 à 20 %). L’atteinte est le plus souvent polyarticulaire, touchant en premier lieu les mains (articulations interphalangiennes et métacarpophalangiennes), les poignets, les genoux, mais toutes les articulations peuvent être touchées. L’atteinte articulaire se voit à la fois dans la forme diffuse et dans la forme limitée de la ScS, mais elle est plus fréquente et plus sévère dans la forme diffuse (3). La présence d’arthrites est un facteur de sévérité de la maladie, et est associée à une progression de l’atteinte cutanée et à des atteintes viscérales plus sévères (4).
L’atteinte tendineuse
L’atteinte tendineuse, qui concerne surtout les poignets et les chevilles, est caractéristique de la forme diffuse de la ScS. Elle est précoce et peut se traduire par des crissements tendineux, audibles et palpables lors de la mobilisation des membres. Les crisse- ments tendineux seraient liés à une atteinte fibreuse
Figure 1. Cicatrice déprimée pulpaire compliquant un phénomène de Raynaud sévère.
» Les arthrites et les ténosynovites sont plus fréquentes dans la forme diffuse de ScS et constituent un facteur de sévérité de la maladie.
» La prise en charge des atteintes musculosquelettiques de la ScS doit être précoce et associer un trai- tement médicamenteux et une rééducation.
Arthrites Calcinose Traitement
Highlights
»Joint pain associated with puffy fingers and Raynaud’s phenomenon may be an early presentation of systemic scle
rosis (SSc) and must lead to perform a nail fold capillaro
scopy and a SScspecific anti
bodies assay.
»In the diffuse cutaneous subset, skeletal involvement may start by swelling hands and feet, like an acute edema
tous polyarthritis.
»Synovitis and tenosynovitis are more frequent in the dif
fused subset and are a marker of disease severity.
»Th e m a n a g e m e n t o f musculo skeletal involvement in SSc combines drug treatment and rehabilitative care.
Keywords
Systemic sclerosis
Musculoskeletal involvement Arthritis
Calcinosis Treatment des gaines tendineuses et des aponévroses. Dans le
registre européen EUSTAR (European Sclero derma Trials and Research group), 11 % des patients présen- taient des crissements tendineux. Comme les arthrites, l’atteinte tendineuse est un critère de gravité, et est associée à des atteintes viscérales sévères (4).
L’atteinte musculaire
L’atteinte musculaire est fréquente dans la ScS.
Le plus souvent, elle est modérée et associe des myalgies, une discrète faiblesse proximale et une augmentation modérée des enzymes musculaires.
Cette atteinte, plus fréquente dans la forme diffuse, est le plus souvent une myopathie peu ou pas inflammatoire marquée plutôt par de la fibrose, ce qui permet de considérer qu’il s’agit d’une myo- pathie sclérodermique assez spécifique.
Plus rarement, dans 10 à 15 % des cas, il s’agit d’une atteinte plus sévère avec un déficit musculaire pro- noncé et une élévation nette des enzymes mus- culaires, que l’on interprète comme une authentique myopathie inflammatoire associée à la ScS. Ces formes inflammatoires sont des syndromes de che- vauchement, appelés scléromyosites, qui se caracté- risent, le plus souvent, par des anticorps anti-Pm-Scl et, plus rarement, des anticorps anti-Ku (5).
La calcinose
La calcinose se caractérise par des dépôts de cristaux d’hydroxyapatite dans les tissus mous. Elle est observée chez 20 à 30 % des patients, aussi bien dans la forme limitée que dans la forme diffuse de la ScS (6). Les calcifications des tissus mous sont le plus souvent sous-cutanées, touchant surtout les mains.
Les calcifications sont également plus fréquentes dans les zones soumises aux micro traumatismes, telles que les avant-bras, les coudes et les genoux. Le plus souvent, elles forment des nodosités indolores, de consistance plus ou moins ferme, adhérant ou non aux plans profonds, mais adhérant dans tous les cas à la peau sus-jacente, ce qui fait qu’elles apparaissent souvent comme des amas nacrés sous-cutanés. Il ne faut pas les confondre avec des nodules rhumatoïdes
ou des tophi goutteux. Les calcifications peuvent entraîner des réactions inflammatoires locales ou s’ulcérer, laissant alors sourdre une bouillie blanchâtre. Les calcifications peuvent également atteindre les fascias, les muscles, les gaines tendi- neuses, les bourses séreuses, les capsules articulaires ou les membranes synoviales.
L’atteinte vasculaire
◆Le phénomène de Raynaud
Il s’observe dans plus de 95 % des ScS, et peut pré- céder les autres signes de la maladie de plusieurs mois, voire de plusieurs années. Cet intervalle peut être beaucoup plus court dans les formes diffuses de la maladie. Cet acrosyndrome est donc un signe clé pour le diagnostic précoce. Il faut garder à l’esprit que le phénomène de Raynaud est fréquent avant l’âge de 25 ans, mais qu’un phénomène de Raynaud qui débute brutalement après 30 ans doit être considéré comme l’expression d’une pathologie jusqu’à preuve du contraire. Dans la ScS, le phénomène de Raynaud sévère touche le plus fréquem ment les doigts de la main (y compris les pouces), mais également les pieds, le nez et les oreilles, et peut se compliquer de troubles trophiques à type d’ulcérations digitales ou de cicatrices déprimées pulpaires (figure 1). L’examen minutieux de la sertissure de l’ongle recherche les mégacapillaires visibles à l’œil nu. L’association d’une atteinte polyarticulaire inflammatoire et d’un phénomène de Raynaud doit conduire à la réalisation
MISE AU POINT
Figure 2. Atteinte sclérodermique de la main avec sclérodactylie, arthropathie des interphalangiennes et rétraction des doigts en flexion.
Tableau I. Les critères de classification ACR/EULAR (d’après [7]).
Item Sous-items Pondération
Épaississement cutané des doigts des 2 mains s’étendant jusqu’aux articulations
métacarpophalangiennes (critère suffisant)
– 9
Épaississement cutané des doigts
(ne compter que le score le plus élevé) Doigts boudinés Sclérodactylie
(en distalité des articulations métacarpophalangiennes, mais proximale jusqu’aux articulations interphalangiennes)
2 4
Atteintes pulpaires
(ne compter que le score le plus élevé) Ulcères pulpaires
Cicatrices déprimées pulpaires
2 3
Télangiectasies – 2
Anomalies capillaroscopiques – 2
HTAP ou pneumopathie infiltrative
(score maximal : 2) HTAP
Pneumopathie infiltrative
2 2
Phénomène de Raynaud – 3
Autoanticorps associés à la sclérodermie systémique (anticentromères, antitopoisomérase I [antiScl 70], antiARNpolymérase de type III) (score maximal : 3)
Anticentromères Antitopoisomérase I AntiARNpolymérase III
3
HTAP : hypertension artérielle pulmonaire.
Les atteintes musculosquelettiques de la sclérodermie systémique : diagnostic précoce et prise en charge
d’une capillaro scopie péri unguéale à la recherche d’un profil scléro dermique que l’on appelle sclero- derma pattern dans la classification des anomalies capillaires (dystrophies capillaires majeures, méga- capillaires, raréfaction capillaire).
◆Les télangiectasies
Ce sont des dilatations des petits vaisseaux cutanés, arrondies, qui doivent être recherchées. Elles sont le plus souvent localisées au niveau du visage, des lèvres, de la langue ou de la paume des mains.
L’atteinte cutanée
L’atteinte cutanée est un autre élément clé qui doit orienter très tôt vers le diagnostic de ScS. Elle commence habituellement aux doigts des mains, se traduisant par une sclérodactylie qui s’installe progressivement et qui s’étend de façon centripète vers les mains et les avant-bras (figure 2). La peau devient tendue, raide, adhérente aux plans plus profonds. Dans certains cas, la phase scléreuse est précédée par une phase œdémateuse avec un aspect de doigts boudinés. Dans la forme diffuse de la ScS, l’œdème peut s’étendre aux mains et aux pieds et prendre l’aspect d’une polyarthrite œdémateuse. La sclérose de la peau, qui est souvent associée à une atteinte articulaire et tendineuse, est à l’origine de la rétraction des doigts en flexion, caractéristique de la forme diffuse de la ScS (figure 2). Dans le registre européen EUSTAR, 31 % des patients présentaient cette caractéristique (3).
Les nouveaux critères de classification
de la sclérodermie systémique ACR/EULAR 2013
Les doigts boudinés, la sclérose de la peau, les télangiectasies, le phénomène de Raynaud et ses complications (ulcères pulpaires ou cicatrices dépri- mées pulpaires) font partie des nouveaux critères de classification de la ScS validés en 2013 (7). Ces critères, qui associent critères cliniques, immuno- logiques et capillaroscopiques, permettent un diagnostic et une prise en charge plus précoces, à un stade précédant la fibrose irréversible et les atteintes viscérales. Dans cette classification, un score de 9 points autorise le diagnostic de ScS en l’absence d’autre connectivite et de syndrome scléro dermiforme (tableau I).
Les signes biologiques
Dans la ScS, il y a peu de signes biologiques non spécifiques. Contrairement au lupus systémique, il n’y a pas de cytopénie. Le syndrome inflamma- toire, inconstant, est de mauvais pronostic. En cas d’atteinte musculaire, le taux de créatine phospho- kinase peut être augmenté dans le sang.
Dans plus de 90 % des ScS, le taux d’anticorps antinucléaires est élevé (> 1/160). Sur des cellules
Figure 3. Radiographie des mains : arthropathie des interphalangiennes distales et trapézo
méta carpiennes, calcifications multiples des tissus mous.
Tableau II. Intérêt diagnostique des anticorps antinucléaires au cours de la sclérodermie systémique.
Type d’autoanticorps Aspect de la fluorescence
observée sur lignée HEp2 Association clinique Anticorps anticentromère Centromère ScS limitée, HTAP Anticorps antitopoisomérase I
(ou antiScl 70) Homogène,
parfois nucléolaire ScS diffuse, atteinte pulmonaire interstitielle sévère
AntiPMScl Nucléolaire Myopathie inflammatoire, arthrite,
fibrose pulmonaire
Antifibrillarine (antiU3RNP) Nucléolaire ScS diffuse avec atteinte musculaire, cardiaque, rénale, pulmonaire et HTAP
AntiARNpolymérase III Nucléolaire ScS diffuse, crise rénale, association à des formes paranéoplasiques
AntiTh/To Homogène ScS avec atteinte cardiaque,
pulmonaire ou rénale
AntiU1RNP Nucléaire moucheté Syndrome de chevauchement,
atteinte articulaire, fibrose pulmonaire, HTAP ScS : sclérodermie systémique ; HTAP : hypertension artérielle pulmonaire.
HEp2 (Human Epithelial cell line type 2), la fluores- cence observée peut être homogène, mouchetée, nucléolaire ou de type centromère. Un aspect de type centromère est très spécifique d’une ScS de forme limitée. Les anticorps anti- topo-isomérase I (ou anti-Scl 70) sont quant à eux très spécifiques de la ScS diffuse. Il existe d’autres spécificités corres- pondant à des formes cliniques particulières de ScS (tableau II). Actuellement, selon les laboratoires, les anticorps anti-U1-RNP, les anti-Pm-Scl et, depuis peu, les anti-ARN-polymérase III sont disponibles en routine.
Les signes radiographiques
L’atteinte articulaire
L’atteinte articulaire propre de la ScS se caracté- rise par des érosions osseuses ou des pincements articulaires touchant en premier lieu les mains.
L’atteinte prédomine au niveau des métacarpo- phalangiennes et des interphalangiennes distales, mais les poignets, les interphalangiennes proxi- males et les articulations trapézométacarpiennes peuvent également être touchés (figure 3) [8].
Dans une cohorte de 120 patients sclérodermiques, 21 % des sujets présentaient au moins une érosion, 28 % avaient au moins un pincement articulaire et 18 %, un pincement et une érosion sur une même articulation de la main (9). Dans cette série, seuls 2 patients présentant des arthrites érosives avaient une forme de chevauchement avec une polyarthrite rhumatoïde, ce qui conforte l’hypothèse de l’exis- tence d’une atteinte articulaire propre à la ScS.
Deux autres signes radiographiques évoquent le diagnostic de ScS : les calcifications des tissus mous et les résorptions osseuses.
Les calcifications des tissus mous
Elles prédominent au niveau des mains (85 %).
Dans une étude comparative des radiographies des mains de 120 patients, 23 % d’entre eux avaient des calcifications des tissus mous (9). Les calcifications touchent très majoritairement les tissus sous- cutanés, mais peuvent également toucher les fascias, les muscles, les gaines tendineuses, les bourses séreuses, les capsules articulaires ou les membranes synoviales.
Les calcifications sont de forme variable (punctiformes, linéaires ou en amas), et leur taille varie de quelques micromètres à plusieurs centimètres (figure 3).
Les résorptions osseuses
Elles touchent le plus souvent la houppe des phalanges distales, entraînant une acro-ostéolyse chez 20 à 25 % des patients (figure 4, p. 30).
Le mécanisme exact de la résorption n’est pas élucidé, mais pourrait être d’origine ischémique. La résorption peut également toucher les phalanges intermédiaires des doigts, réalisant un aspect de
“crayon dans un encrier” (figure 4, p. 30), le carpe, l’extrémité de l’ulna, la clavicule ou les côtes.
MISE AU POINT
A B
C A
B
Figure 4. Radiographies des mains : résorptions osseuses des phalanges.
Résorption de la phalange distale ou acroostéolyse de l’index (A) . Résorption d’une phalange intermédiaire de l’auriculaire réalisant un aspect de “crayon dans un encrier” (B) .
Figure 5. Échographie du poignet : ténosynovite fibrosante des extenseurs communs des doigts : épaississement péritendineux ( A , flèches) avec pré
sence de plusieurs lignes concentriques (B) autour du corps tendineux réalisant un aspect en “cœur d’artichaut” (C) [11].
Les atteintes musculosquelettiques de la sclérodermie systémique : diagnostic précoce et prise en charge
Les signes échographiques et IRM
L’échographie est beaucoup plus sensible que l’examen clinique pour la détection des synovites et des ténosynovites de la ScS (10). Un aspect parti culier de ténosynovite fibrosante a été décrit à l’écho graphie, caractérisé par un épaississe- ment péritendineux “en cœur d’artichaut” avec la présence de lignes concentriques autour du corps tendineux (11) [figure 5]. L’évaluation clinique et échographique des mains peut être difficile du fait de la sclérose cutanée et de la rétraction des doigts en flexion. L’IRM est alors une alternative intéressante, permettant de détecter les synovites, les ténosyno- vites, mais également les érosions osseuses et les œdèmes osseux (12).
Prise en charge
L’atteinte articulaire et tendineuse
◆Traitements symptomatiques
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) doivent être utilisés avec prudence en raison de la fréquence de l’atteinte digestive haute et basse et du risque rénal. La corticothérapie doit être, si possible, de courte durée, et les doses de prednisone ne doivent pas dépasser 10 à 15 mg/ j, pour limiter
le risque de crise rénale, celle-ci pouvant survenir précocement. Il faut donc privilégier les traitements non médicamenteux et les antalgiques simples.
◆Traitements de fond conventionnels
Aucun traitement de fond conventionnel n’a été évalué par des études comparatives randomisées dans l’atteinte articulaire de la ScS. Par analogie à la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate est utilisé dans le traitement des arthralgies et des arthrites, avec une préférence pour la voie sous-cutanée du fait de l’atteinte digestive sclérodermique. Sur la base de l’opinion d’experts, le méthotrexate est recom- mandé par l’EULAR et par le groupe EUSTAR dans le traitement des atteintes articulaires et cutanées précoces de la ScS diffuse (13). En cas d’échec ou
d’intolérance, le léflunomide pourrait représenter une alternative intéressante (14). Il n’y a pas de données sur les antipaludéens de synthèse, qui sont rarement prescrits dans cette maladie.
◆Biomédicaments
Les anti-TNFα ne sont pas recommandés, car ils pourraient favoriser l’apparition ou l’aggravation d’une pneumopathie interstitielle, bien que cela ne soit pas formellement prouvé.
Quelques études ouvertes ont montré une amé- lioration significative du nombre d’articulations gonflées et du DAS28 avec le rituximab (15). Une étude française, RECOVER, évaluant l’efficacité du rituximab dans la ScS diffuse avec polyarthrite après échec du méthotrexate, est en cours.
Des études préliminaires ont aussi suggéré que l’abatacept et le tocilizumab étaient efficaces et bien tolérés dans la ScS avec polyarthrite réfrac- taire (16, 17). L’interleukine 6 est impliquée dans la physiopathologie de la ScS, et le tocilizumab a également montré des résultats encourageants sur l’atteinte cutanée et l’atteinte pulmonaire dans l’étude de phase II faSScinate (18). Une étude de phase III de plus grande ampleur est en cours.
◆Kinésithérapie et ergothérapie
Une des avancées importantes dans la stratégie thérapeutique de la ScS est l’évaluation de la prise en charge rééducative (19). Celle-ci doit accompagner le traitement médicamenteux. Le but de la rééducation est de réduire les douleurs et le handicap fonctionnel liés à l’atteinte musculosquelettique et cutanée. Elle doit commencer tôt, dès l’apparition d’un œdème des mains ou d’une limitation de la mobilité arti- culaire. La kinésithérapie peut comprendre des massages/pétrissage de la peau, des exercices en flexion-extension et des postures d’extension des doigts. Des orthèses de fonction ou de repos peuvent être proposées pour soulager les articulations, entre- tenir la mobilité ou lutter contre les déformations.
L’ergothérapeute peut également proposer des aides techniques ou un aménagement du domicile.
L’atteinte musculaire
Une myopathie inflammatoire associée à la ScS est une des rares situations qui justifie l’utilisation transitoire des corticoïdes à doses plus élevées (1 à 2 mg/ kg) [5].
Un traitement d’épargne cortisonique doit être associé.
Le méthotrexate et les immunoglobulines poly- valentes doivent êtres privilégiés. Quel que soit le type d’atteinte musculaire, la prise en charge rééducative est très importante afin de diminuer les myalgies et de renforcer les muscles déficitaires.
La calcinose
Le traitement de la calcinose est difficile, car aucun médicament n’a pu démontrer son efficacité pour arrêter ou diminuer la progression des calcifications.
Les AINS et la colchicine peuvent être utilisés en cas de poussée inflammatoire. Dans les formes localisées, des traitements locaux tels que le laser, la lithotripsie extracorporelle, l’application de thio sulfate de sodium ont été proposés. En cas de douleur ou de gêne fonc- tionnelle importantes, d’ulcération ou d’infection, une excision chirurgicale peut être proposée.
Conclusion
L’atteinte musculosquelettique au cours de la ScS est fréquente, précoce et polymorphe. Elle commence le plus souvent par des poly arthralgies inflamma- toires non spécifiques. C’est la présence de signes associés, tels qu’un phénomène de Raynaud récent, un aspect de doigts boudinés, des crissements ten- dineux, des calcifications des tissus mous ou des résorptions osseuses, qui permettra au rhumato- logue de s’orienter rapidement vers le diagnostic de ScS. La prise en charge de l’atteinte musculo- squelettique est un véritable challenge en l’absence de données scienti fiques solides. Elle doit être précoce et associer un traitement médicamenteux et une prise en charge rééducative. ■
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec cet article.
1. Meyer A, Chifflot H, Chatelus E et al. Brief report:
spatial heterogeneity of systemic sclerosis in France: high prevalence in the Northeast region. Arthritis Rheumatol 2016;68(7):1731-7.
2. Baron M, Lee P, Keystone EC. The articular manifestations of progressive systemic sclerosis (scleroderma). Ann Rheum Dis 1982;41(2):147-52.
3. Avouac J, Walker U, Tyndall A et al.; EUSTAR collaborators.
Characteristics of joint involvement and relationships with systemic inflammation in systemic sclerosis: results from the
4. Avouac J, Walker UA, Hachulla E et al.; EUSTAR colla- borators. Joint and tendon involvement predict disease progression in systemic sclerosis: a EUSTAR prospective study. Ann Rheum Dis 2016;75(1):103-9.
5. Ranque B, Authier FJ, Le-Guern V et al. A descriptive and prognostic study of systemic sclerosis-associated myo- pathies. Ann Rheum Dis 2009;68(9):1474-7.
6. Daumas A, Rossi P, Ariey-Bonnet D et al. Generalized calcinosis in systemic sclerosis. QJM 2014;107(3): 219-21.
7. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J. 2013 clas-
Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2013;65(11):2737-47.
8. Chapin R, Hant FN. Imaging of scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 2013;39(3):515-46.
9. Avouac J, Guerini H, Wipff J. Radiological hand invol- vement in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2006;
65(8):1088-92.
Références bibliographiques
MISE AU POINT Les atteintes musculosquelettiques de la sclérodermie systémique : diagnostic précoce et prise en charge
10. Elhai M, Guerini H, Bazeli R et al. Ultrasonographic hand features in systemic sclerosis and correlates with clinical, biologic, and radiographic findings. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64(8):1244-9.
11. Freire V, Bazeli R, Elhai M et al. Hand and wrist involve- ment in systemic sclerosis: US features. Radiology 2013;
269(3):824-30.
12. Low AH, Lax M, Johnson SR, Lee P. Magnetic resonance imaging of the hand in systemic sclerosis. J Rheumatol 2009;36(5):961-4.
13. Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J et al.; EUSTAR Co-Authors. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Sclero-
derma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009;68(5):620-8.
14. Sebastiani M, Giuggioli D, Vesprini E, Caruso A, Ferri C.
Successful treatment with leflunomide of arthritis in sys- temic sclerosis patients. Rheumatology (Oxford) 2006;
45(9):1175-6.
15. Smith V, Piette Y, van Praet JT et al. Two-year results of an open pilot study of a 2-treatment course with rituximab in patients with early systemic sclerosis with diffuse skin involvement. J Rheumatol 2013;40(1):52-7.
16. Elhai M, Meunier M, Matucci-Cerinic M et al. ; EUSTAR.
Outcomes of patients with systemic sclerosis-associated polyarthritis and myopathy treated with tocilizumab or
abatacept: a EUSTAR observational study. Ann Rheum Dis 2013;72(7):1217-20.
17. Fernandes das Neves M, Oliveira S, Amaral MC, Delgado Alves J. Treatement of systemic sclerosis with tocilizumab. Rheumatology (Oxford) 2015;54(2):371-2.
18. Khanna D, Denton CP, Jahreis A et al. Safety and effi- cacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomized, controlled trial. Lancet 2016;387(10038):2630-40.
19. Rannou F, Boutron I, Mouthon L et al. A personalized physical therapy program or usual care for patients with systemic sclerosis: a randomized controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016 Oct 1 [Epub ahead of print].
Références bibliographiques (suite p. 31)
