DOSSIER
Auto-immunité
et maladies neurologiques
Pr O. Boyer
Physiopathologie
Qu’est-ce qu’une maladie auto-immune ?
What is an autoimmune disease?
O. Boyer*, F. Tron*
* Université de Rouen, Inserm U905
“Physiopathologie et biothérapies des maladies inflammatoires et auto- immunes”, et service d’immuno pathologie clinique et expérimentale, CHU de Rouen.
On estime qu’environ 80 maladies relèvent d’un mécanisme d’auto-immunisation et entrent donc dans le cadre nosolo- gique des maladies auto-immunes. Ces maladies ont une expression clinique diverse. Elles peuvent concerner quasiment tous les organes et y provo- quer des lésions, qui sont la conséquence directe des propriétés effectrices des cellules du système immunitaire adaptatif − les lymphocytes B et les lymphocytes T spécifiquement dirigés contre des antigènes du soi exprimés par ces organes. De plus, selon l’autoantigène de l’organe qui est la cible de la réponse auto-immune lésionnelle, la maladie est différente, comme le montre la variété des maladies rénales glomérulaires (syndrome de Goodpasture, glomérulonéphrite extramembraneuse, néphro- pathies lupiques), thyroïdiennes (thyroïdite de Hashimoto, maladie de Basedow) ou encore neuro- logiques (SEP, encéphalites par immunisation anti- protéines synaptiques).
À la diversité clinique des maladies auto-immunes spécifiques ou non spécifiques d’organe s’ajoute celle des mécanismes immunologiques qui conduisent à l’auto-immunité lésionnelle. Les processus de tolérance interviennent, en effet, soit au niveau central (thymus et moelle osseuse), soit au niveau périphérique (organes lymphoïdes secondaires), et mettent en jeu de nombreuses catégories cellulaires qui interagissent selon des hiérarchies et des méca- nismes complexes encore incomplètement élucidés.
Les défaillances de ces processus de tolérance à l’ori- gine des maladies auto-immunes sont multiples et souvent encore incomprises.
Ainsi, la diversité phénotypique des maladies auto-immunes et la difficulté d’identifier précisé- ment l’origine de la rupture de tolérance font que l’on ne dispose pas d’une signature universelle et
simple de ces maladies. Une définition, par exemple fondée sur la seule présence chez un individu malade de signes biologiques d’auto-immunité − tels que la production d’autoanticorps ou la présence de lym- phocytes T autoréactifs −, ne peut être acceptée depuis qu’il est démontré que de nombreux clones autoréactifs peuvent être retrouvés au sein du réper- toire des lymphocytes B et T d’un individu sans qu’il soit atteint d’aucune maladie auto-immune. Cette autoréactivité physiologique rend inopérante toute définition des maladies auto-immunes qui se fonde- rait exclusivement sur la présence de signes biolo- giques d’auto-immunité.
Il convient donc de proposer une définition des maladies auto-immunes qui prenne en compte non seulement la présence en quantité anormale d’autoanticorps ou de clones T dirigés contre des antigènes du soi, qui traduit la rupture de tolérance vis-à-vis de l’organe lésé, mais également le carac- tère lésionnel qui résulte de cette auto-immuni- sation.
Une telle définition a été ébauchée dès 1957 et pré- sentée à la communauté médicale en 1964 au cours de la première conférence internationale dédiée aux maladies auto-immunes, placée sous l’égide de l’Aca- démie des sciences de New York, et organisée par un médecin nord-américain, Ernest Witebsky (1). Au cours de cette conférence, des médecins de spécia- lités diverses ont présenté un ensemble de résultats issus de l’observation des malades, de travaux de laboratoire et de modèles expérimentaux animaux qui militaient en faveur de l’origine auto-immune de maladies de nature restée jusqu’alors mystérieuse. Ils ont ainsi rappelé “l’histoire” des premières expériences de transfert passif d’une maladie, telle que le purpura thrombo pénique idiopathique ou la myasthénie, par l’administration de sérum de malades à l’animal ; celle de l’application d’alors toutes récentes techniques
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Points forts
» Les maladies auto-immunes se caractérisent par une hétérogénéité phénotypique et physiopathologique.
» Elles n’ont pas de signature universelle.
» Un cadre nosologique, défini par un ensemble de critères, permet d’identifier leur nature, mais pas leurs causes.
» Des critères existent, fondés principalement sur l’identification des autoantigènes cibles de la réponse auto-immune.
Mots-clés
Auto-immunité physiologique Auto-immunité pathologique Critères de Witebsky Gènes HLA
Highlights
»The phenotype and patho- genesis of autoimmune dis- eases are heterogeneous.
»There is no universally signa- tures of autoimmune diseases.
»A disease class defined by several criteria allowing to precise the nature but not the causes of auto-immune diseases.
»These criteria are mainly based on the identification of the target autoantigens and their role in disease patho- genesis.
Keywords
Physiological auto-immunity Pathological auto-immunity Witebsky’s criteria HLA genes
d’immuno fluorescence directe et indirecte à la recherche d’autoanticorps dans le sérum et les tissus ; celle, enfin, des maladies induites chez l’animal par l’immunisation avec un autoantigène, telles que l’encéphalite expérimentale, à l’époque encore appelée allergique, dont les lésions sont similaires à celles observées au cours de la SEP. C’est à partir de cette “généalogie” de l’auto-immunité que E. Wite- bsky, avec d’autres, a forgé le concept de maladies auto-immunes et édicté un ensemble de critères permettant d’établir la nature auto-immune d’une maladie selon une logique proche de celle adoptée par Robert Koch pour affirmer la relation de cause à effet entre un agent microbien et une maladie. Dans cette démarche, E. Witebsky substitue au terme d’agent microbien celui d’autoantigène dans les postulats de R. Koch et élabore ainsi 5 critères (tableau), dont 2 au minimum doivent être réunis pour considérer qu’une maladie relève d’un processus d’auto-immunité (1).
Ces critères, qui ont donc plus de 50 ans, ont été révisés en 1993 (2), notamment pour nuancer la valeur du premier critère à la lumière de la mise en évidence d’autoanticorps chez le sujet normal, comme l’a d’ailleurs été le premier postulat de R. Koch quand Vibrio cholerae a été isolé chez des porteurs sains. Ces critères sont toujours d’ac- tualité, et particulièrement utiles au médecin d’aujourd’hui pour comprendre les démarches expé- rimentales adoptées pour assigner à une maladie sa nature auto-immune et acquérir une perception physiopathologique des maladies auto-immunes auxquelles il est confronté. Ils facilitent notamment la distinction entre l’auto-immunité physiologique et l’auto-immunité pathologique. Ils permettent de séparer clairement les maladies auto-immunes des
maladies auto-inflammatoires, même si certaines maladies auto-immunes, telles que le lupus érythé- mateux systémique ou la polyarthrite rhumatoïde, comportent une composante auto-inflammatoire, comme l’indique l’implication de nombreux gènes de l’immunité innée participant aux voies biolo giques de l’inflammation dans la susceptibilité à la maladie.
On remarquera que 3 des 5 critères de Witebsky concernent l’autoantigène et impliquent son identifi cation. Cette définition assigne donc à l’auto- antigène un rôle majeur et décisif dans la survenue et le déclenchement d’une maladie auto-immune.
Il s’agit, de la part de E. Witebsky, d’une démarche particulièrement visionnaire, car il a fallu attendre la fin des années 1980 pour apporter la démonstration moléculaire de ce que les réponses auto-immunes observées au cours des maladies spécifiques d’or- gane et non spécifiques d’organe sont initiées, diri- gées et perpétuées par les autoantigènes.
Selon E. Witebsky, 2 des 5 critères doivent être réunis pour considérer une maladie comme auto-immune.
Citons quelques exemples dans le domaine de la neurologie pour illustrer la valeur de ces critères, mais aussi leurs limites.
La myasthénie est une des rares maladies auto- immunes spécifiques d’organe qui réunit les 5 cri- tères (3). En effet :
➤ il existe, dans le sérum des malades atteints de cette pathologie, des autoanticorps dirigés contre des antigènes de l’organe cible, les anticorps anti- récepteurs de l’acétylcholine ;
➤ des autoanticorps peuvent être mis en évidence par microscopie électronique au niveau de la plaque motrice ;
Tableau. Postulats de Koch et critères de Witebsky.
Postulats de Koch Critères de Witebsky
1. L’agent microbien est présent chez tous les individus ayant la maladie et absent des organismes sains 2. L’agent microbien peut être isolé de l’organisme malade puis cultivé in vitro
3. L’agent microbien introduit dans un organisme sain induit la maladie
4. L’agent microbien doit être isolé à partir de l’organisme inoculé expérimentalement
1. La réponse immunitaire spécifique est dirigée contre l’organe ou le tissu lésé
2. Des lymphocytes T autoréactifs ou des autoanticorps sont présents dans l’organe ou le tissu lésé
3. Des lymphocytes T autoréactifs ou des autoanticorps du malade peuvent transférer la maladie à un individu normal ou à l’animal 4. L’immunisation de l’animal avec l’autoantigène induit la maladie 5. La suppression de la réponse auto-immune prévient
la progression de la maladie
DOSSIER
➤ les autoanticorps peuvent transférer la maladie de la mère malade à son nouveau-né par passage transplacentaire ou encore expérimentalement chez la souris ;
➤ une myasthénie expérimentale peut être induite par l’immunisation de l’animal avec l’autoantigène ;
➤ enfin, la pathologie auto-immune est améliorée par les échanges plasmatiques et/ou un traitement immunosuppresseur.
La situation est différente, par exemple, au cours de l’encéphalite limbique avec anticorps antirécepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA-R), qui ne réunit que 3 des 5 critères de Witebsky (4) :
➤ des anticorps anti-NMDA-R sont présents dans le sérum ou le liquide céphalorachidien (LCR) des malades ;
➤ les anticorps anti-NMDA-R induisent in vitro la dégradation des NMDA-R du système nerveux central ;
➤ un traitement immunosuppresseur réduit le taux d’autoanticorps et améliore la maladie.
Alors que la nature auto-immune de cette maladie fait peu de doute, on voit néanmoins, à ce jour, que la démonstration du caractère lésionnel des autoanti- corps n’est obtenue qu’in vitro et que manquent encore la mise en évidence des autoanticorps au niveau du tissu lésé et l’induction de la maladie par l’immunisa- tion de l’animal avec l’autoantigène cible. Les efforts de recherche pour réunir ces critères doivent donc être poursuivis, comme cela a été fait dans le lupus érythé- mateux systémique, où la démonstration du caractère lésionnel des anticorps anti-acide désoxyribonucléique (ADN) par transfert passif n’a été obtenue que 30 ans après leur mise en évidence.
La SEP réunit à peine 3 critères (5), puisque la nature du ou des autoantigènes reste énigmatique. Certes, des lymphocytes T CD4+ circulants spécifiques des antigènes de la myéline sont présents chez les malades, mais ils sont aussi détectés chez les sujets normaux avec une fréquence et une avidité pour l’antigène pouvant être identiques à celles obser- vées chez les malades. Bien que l’encéphalite auto- immune expérimentale ait été le premier modèle de maladie humaine considérée comme auto-immune, il convient de rappeler qu’elle est induite par des autoantigènes (6) dont l’immunodominance n’est pas clairement démontrée au cours de la SEP.
Plus complexe encore est la situation de la narco- lepsie-catalepsie, dont la relation avec un dysfonc- tionnement du système immunitaire est fortement
suggérée par son association avec des allèles de gènes du système immunitaire, notamment HLA (7). Cependant, le seul critère de Witebsky jusqu’ici obtenu pour ranger cette maladie dans le cadre des maladies auto-immunes est la mise en évidence, récente et exclusive, chez les malades, de lymphocytes T CD4+ spécifiques de l’hypocrétine que sécrètent certains neurones dont la perte est caractéristique de la maladie (8). Cette situation est particulièrement intéressante, car, si l’on prend en compte le fait que l’hypothèse de la nature auto- immune de la narcolepsie-catalepsie a été initia- lement formulée sur la seule association avec un allèle HLA, il y a alors lieu de penser que d’autres pistes que celles ouvertes par les critères édictés par E. Witebsky peuvent être empruntées pour consi- dérer une maladie comme auto-immune.
En effet, reconnaître qu’une maladie est auto- immune sur la base de ces critères implique un cadre nosologique davantage fondé sur la nature d’un pro- cessus − la production d’effecteurs lympho cytaires spécifiques d’antigènes du soi − que sur l’étiologie.
À cet égard, les critères de Witebsky diffèrent des postulats de R. Koch, lesquels établissent une relation causale entre un agent infectieux et une maladie. Il est donc légitime de se demander si les connaissances apportées par la recherche et l’essor technologique de ces dernières années permettent une autre définition des maladies auto-immunes, notamment fondée sur l’étiologie.
On peut ici évoquer les tentatives successives pour disposer de signatures plus universelles de l’auto- immunité. Au cours des années 1990, par exemple, l’hypothèse d’une théorie germinale de l’auto- immunité, fondée sur la présence ou l’utilisation exclusives par les individus malades de segments génétiques VH/VL ou Vα/Vβ des lymphocytes B et T effecteurs pour élaborer une réponse auto-immune lésionnelle a été évoquée, puis abandonnée quand la démonstration contraire a été faite. Il existe, dans de très rares cas, des maladies auto-immunes d’origine monogénique qui se traduisent par des atteintes multi- viscérales graves se révélant dès l’enfance, illustrant le fait que la perte de mécanismes essentiels de régu- lation de l’immunité comme les lymphocytes T régu- lateurs (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, x-linked [IPEX]) ou la sélection négative thymique (polyendocrinopathie auto- immune de type 1 [APS-1] ou APECED) ne sont pas, sans trai- tement, compatibles avec la vie. Ainsi, la rareté des maladies auto- immunes monogéniques et les obser- vations apportées par les études des familles multi-
Qu’est-ce qu’une maladie auto-immune ?
Auto-immunité et maladies neurologiques
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plex de sujets porteurs de maladies auto-immunes, les études de concordance chez les jumeaux monozygotes et dizygotes, les études d’association gène-candidat puis pangénomiques sont venues conforter l’origine multifactorielle des maladies auto-immunes, dont la susceptibilité est, chez un même individu, soumise à l’interaction de multiples gènes, la pénétrance de ces derniers étant modulée par des facteurs environ- nementaux et stochastiques. En effet, la multiplicité des gènes conférant la susceptibilité aux maladies auto- immunes (9), notamment la multiplicité et la diversité combinatoire de ces gènes contribuant au risque d’une seule maladie (plus de 100 pour la SEP) [10], ainsi que le faible risque relatif attribué à chacun de ces gènes font qu’il semble illusoire de faire appel à ces marqueurs génétiques pour définir ce qu’est une maladie auto-immune. Cependant, il convient de mettre à part la région HLA, région génomique la plus régulièrement associée à la majorité des maladies auto-immunes, dont le poids dans l’héritabilité est le plus marqué (odds-ratio > 5 pour la myasthénie, par exemple) [9]. L’association d’une maladie avec certains allèles des gènes du complexe majeur d’histo- compatibilité pourrait ainsi très bien constituer un nouveau critère en faveur de sa nature auto-immune venant s’ajouter à ceux de Witebsky (lire plus haut l’exemple de la narcolepsie- catalepsie). Sans toutefois être une signature universelle, cette association a en outre le mérite d’introduire un critère étiologique et non uniquement mécanistique.
En définitive, les critères de Witebsky, malgré leur formulation à une époque où n’étaient identifiés
ni les lymphocytes T et B, ni les cytokines et leurs réseaux, ni la polarisation des lymphocytes T, ni les lymphocytes T régulateurs, restent toujours valides et d’actualité. Ce sont les mêmes objectifs énoncés par ces critères que l’on s’efforce d’atteindre avec les nouveaux outils techniques dont dispose la recherche, tels que, par exemple, l’identification des autoantigènes cibles des lymphocytes T au cours de la SEP ou du diabète de type I par la constitution de banques combinatoires de peptides, ou la création de nouveaux modèles expérimentaux par la modi- fication génétique de l’animal (6). L’identification de l’autoantigène dominant, c’est-à-dire initiateur de la réponse et de la maladie auto-immunes, reste en effet une question cruciale.
Les résultats fournis par les études d’association génome entier, comme ceux qu’apportera l’étude des modifications épigénétiques du génome au cours des maladies auto-immunes, contribueront davan- tage à identifier les voies biologiques impliquées dans ces maladies et, au sein d’une même maladie, les sous-groupes de malades. Ces percées auront essentiellement le mérite d’introduire une classifi- cation des individus atteints d’une maladie affectée à un cadre de maladies préalablement défini et, in fine, de permettre d’adopter les stratégies théra- peutiques les plus adaptées aux dysfonctionnements du système immunitaire à l’origine de la maladie
observée chez un patient. ■
F. Tron déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
O. Boyer n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.
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