Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 10 - décembre 2016 306
Où en sommes-nous des effets antitumoraux de la metformine ?
Metformin and cancer: what is happening?
Frédéric Bost 1, 2 , Anne-Gaëlle Decoux-Poullot 1, 2, 3 , Jean-Marc Ferrero 4 , Stéphan Clavel 1, 2
1 Inserm U1065, C3M,
Centre méditerranéen de médecine moléculaire – Équipe “Physiopathologie cellulaire et moléculaire de l’obésité et du diabète”
Nice.
2 Université de Nice
Sophia-Antipolis.
3 Département
d’endocrino logie- diabétologie et médecine de la reproduction, Hôpital de l’Archet, CHU de Nice.
4 Département d’oncologie
médicale, centre Antoine- Lacassagne, Nice.
Poin ts for ts Highligh ts
»
Plusieurs études épidémiologiques rétrospectives démontrent que la metformine diminue l’incidence des cancers chez les patients diabétiques. De nombreux essais cliniques sont en cours pour déterminer si la metformine pourrait être utilisée en thérapie anticancéreuse.»
La metformine agit directement sur les cellules cancéreuses, elle inhibe la prolifération cellulaire, la migration et l’invasion. Ces eff ets participent à son action antitumorale et antimétastatique constatée expérimentalement in vitro et in vivo.»
La metformine cible le métabolisme de la cellule cancéreuse et plus particulièrement la mitochondrie en induisant un stress énergétique.Mots-clés : Metformine – Cancer – Diabète – Métabolisme cel lulaire – Mitochondrie.
Several epidemiological studies have shown that metformin decreases cancer incidence in diabetic patients. There are several ongoing clinical trials to determine the effi cacy of the molecule in anti-cancer therapy.
Metformin acts directly on cancer cells, inhibits cell proliferation, migration and invasion. These eff ects participate in the anti-tumoral and anti-metastatic action of the drug in vitro and in vivo.
Metformin targets cancer cell metabolism and more specifi cally mitochondria by inducing an energy stress.
Keywords: Metformin – Cancer – Diabetes – Cell metabolism – Mitochondria.
L
a metformine est un antidiabétique oral de la famille des biguanides, commercialisé en France depuis 1979. Ce médicament est utilisé en première ligne de traitement contre le diabète de type 2 (DT2), et on estime qu’il est prescrit à plus de 120 millions de patients dans le monde. Il est bien toléré, améliore la glycémie sans induire d’hypoglycé- mie même chez des personnes normoglycémiques.Seuls quelques troubles intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements) et de très rares cas d’acidoses lactiques ont été rapportés.
Les mécanismes d’action de la metformine sont bien connus : elle agit au niveau du foie, du cœur, du tissu adipeux et du muscle squelettique (fi gure 1) . Ses eff ets antihyperglycémiques sont liés à une diminution de la production hépatique de glucose (inhibition de la néoglucogenèse), une augmentation de la captation de glucose par le muscle et l’adipocyte, ce qui entraîne une diminution de la glycémie et de l’hyperinsulinémie.
Un autre avantage majeur de la metformine est son action cardioprotectrice via ses eff ets bénéfi ques sur le métabolisme lipidique (1) .
La metformine active l’AMPK (AMP activated Protein Kinase) qui est régulée par le suppresseur de tumeur LKB1 (Liver Kinase B1) [1] . Cette découverte fonda- mentale a été à l’origine des travaux qui ont permis de découvrir les eff ets antitumoraux de la metformine.
En eff et, l’activation de l’AMPK entraîne l’inhibition de mTORC1 (mechanistic Target Of Rapamycin Complex 1) qui est fréquemment activé dans de nombreuses tumeurs. mTORC1 contrôle la prolifération cellulaire et plusieurs voies métaboliques comme la lipogenèse, la synthèse protéique et la synthèse nucléotidique. Ces observations ont attiré l’attention de nombreux labo- ratoires qui ont cherché à déterminer si la metformine, via son action sur mTORC1, aff ectait la croissance des cellules tumorales et donc diminuait l’incidence de certains cancers.
Ainsi, une étude épidémiologique rétrospective pionnière, réalisée sur une cohorte de plus de 11 000 patients, a démontré en 2005 que la metformine diminue l’incidence des cancers chez les personnes diabétiques (2) . Depuis, plus de 50 études épidémio- logiques rétrospectives ont montré que les patients
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 10 - décembre 2016 307 Figure 1. Eff ets de la metformine sur les organes insulinosensibles. La metformine augmente le transport de glucose et inhibe la lipolyse dans les adipocytes. Elle inhibe la néogluco genèse hépatique et augmente l’oxydation des acides gras et le transport de glucose. L’ensemble de ces eff ets entraîne une diminution de l’hyperglycémie et par conséquent de l’insulinémie.
Elle possède également des eff ets cardioprotecteurs.
Effets cardioprotecteurs Oxydation des lipides
Transport de glucose Transport de glucose
Lipolyse
Néoglucogenèse
Hyperglycémie et insulinémie CH3 H
Les premiers essais cliniques en thérapie anticancéreuse
La metformine est un médicament “génériqué”, bon marché, dont les effets indésirables sont très bien connus ; de ce fait, plus d’une centaine d’essais clini ques sont actuellement en cours pour tester ses eff ets antitu- moraux chez des patients non diabétiques. La metfor- mine est utilisée comme adjuvant en combi naison avec la chimiothérapie ou bien seule en préopératoire ou en préventif. Les quelques résultats publiés concernent de petites cohortes de patients (150 maximum). Dans un essai clinique de phase III réalisé en double aveugle, la metformine (à une posologie de 250 mg/j), administrée à des patients non diabétiques ayant eu des résections d’adénomes colorectaux, réduit signifi cativement la récidive de polypes et d’adénomes (6) . D’autres résul- tats encourageants concernent le cancer du sein, où la metformine a été prescrite en préopératoire à des patientes avec un cancer du sein invasif. Les auteurs observent une diminution signifi cative de l’expression de Ki67 et de la forme phosphorylée d’Akt (2 marqueurs de la progression tumorale) [7] . Enfi n, l’étude sur le cancer du pancréas qui combine la metformine (à une posologie de 200 mg/ jour), la gemcitabine et l’erlotinib ne démontre pas de bénéfi ces signifi catifs sur la survie des patients (8) . En revanche, dans cette étude, les patients ayant un taux circulant de metformine plus élevé ont une survie globale augmentée. Ces études ne permettent pas de conclure défi nitivement à un eff et bénéfi que de la metformine dans le traitement du cancer, il faut attendre les résultats d’autres essais eff ectués sur des cohortes plus importantes.
La metformine exerce-t-elle des eff ets indirects ou directs sur les cellules tumorales ?
Un des eff ets indiscutables de la metformine est la diminution de l’insulinémie chez les patients diabé- tiques (fi gure 1) . L’insuline et l’IGF-1 (Insuline-like Growth Factor-1) stimulent la croissance tumorale, il est donc logique de penser que la metformine, en diminuant les taux d’insuline circulante, inhibe la croissance tumorale.
Cependant, peu d’études qui démontrent un eff et anti- tumoral chez l’animal ont suivi les eff ets de la metfor- mine sur l’insulinémie des animaux. M.B. Schneider et al. ont montré que la prévention du cancer du pancréas chez les hamsters traités à la metformine et nourris avec un régime riche en graisses (High Fat Diet – HFD) est corrélée avec une diminution de l’insulinémie (9) . En revanche, la metformine ne fait pas varier l’insuli- némie et pourtant elle diminue signifi cativement le développement des cancers du sein, du côlon ou de la prostate respectivement chez des souris HER-2/neu, ApcMin ou PTEN ± (10-12) , ce qui suggère une action antitumorale insulino-indépendante. Nous pensons donc que, même si elle peut avoir des eff ets indirects chez des patients diabétiques, des eff ets directs de la metformine sur les cellules tumorales sont également impliqués.
La metformine inhibe la prolifération et la migration des cellules cancéreuses
Notre laboratoire fut l’un des premiers à démontrer les eff ets antiprolifératifs directs sur les cellules cancé- reuses (13) . Il existe plusieurs études montrant que la metformine bloque la croissance des lignées cancé- reuses de multiples origines. Dans certains modèles (mélanome, prostate et sein), la metformine aff ecte peu ou pas du tout la prolifération des cellules nor-
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Figure 2. Eff ets antitumoraux de la metformine. La metformine exerce des eff ets indirects sur la progression tumorale : elle interfère avec le micro-environnement tumoral et elle diminue l’insulinémie via son action sur les organes insulinosensibles. Elle agit également directement sur les cellules cancéreuses et les cellules souches cancéreuses. Elle inhibe la prolifération, la migration et la formation de métastases. La metformine est un perturbateur du métabolisme de la cellule cancéreuse, elle cible la mitochondrie, diminue la synthèse de l’ATP et inhibe la voie mTORC1.
Metformine
Effets antitumoraux
Perturbateur du métabolisme
Insulinémie
mTORC1 ATP Prolifération
Indirect
Micro-environnement
tumoral Organes
insulinosensibles
Direct
Cellules cancéreuses Cellules souches cancéreuses
Migration, invasion, métastases
males démontrant une certaine spécifi cité envers les cellules tumorales (13) . La metformine possède égale- ment des propriétés antimigratoires et anti-invasives dans plusieurs lignées cellulaires, ce qui se traduit par une diminution de la formation des métastases dans des modèles animaux (14) [fi gure 2].
Au niveau cellulaire, la metformine induit l’apoptose dans certaines lignées cancéreuses (15) . Dans tous les cas, la metformine induit un arrêt du cycle cellulaire.
Par exemple, nous avons montré que la metformine entraîne une diminution de la cycline D1 et bloque le cycle cellulaire en G0/G1 dans les cellules cancé- reuses de prostate et dans les tumeurs issues des xéno- greff es (13) , mais il a également été rapporté que la metformine entraîne un arrêt en phase G2/M ou S dans d’autres types cellulaires.
Les concentrations de metformine utilisées in vitro vont de 1 à 30 mM avec des sensibilités diverses en fonction de l’origine cellulaire. Ces doses sont 100 à 300 fois plus importantes que les doses thérapeu- tiques recom mandées. Cependant, il est important de noter que certaines études précliniques réalisées chez la souris démontrent que des doses compatibles à celles administrées aux patients sont capables de ralentir la croissance tumorale. Ainsi, nous avons montré, à l’instar d’autres équipes, que la metformine inhibe la croissance tumorale avec un traitement de 40 mg/kg/j (13, 15) . L’exposition chronique des cellules
tumorales à la metformine pourrait donc expliquer ses bénéfi ces in vivo à des doses plus faibles. Deux études récentes publiées dans Cell Metabolism reviennent sur ce débat. Elles démontrent que les doses de metformine administrées à l’animal conduisent à des concentrations circulantes ou intratumorales comprises entre 3,2 et 12,4 µM, qui sont compatibles avec ce qui est retrouvé dans la circulation de patients diabétiques traités par metformine (16, 17) .
La metformine cible les cellules souches cancéreuses
Les cellules souches cancéreuses sont résistantes aux traitements chimiothérapeutiques et sont impliquées dans les récidives. La metformine, à des doses très faibles (0,1 µM), tue sélectivement les cellules souches cancéreuses in vitro et dans des modèles murins (18) . Ainsi, elle potentialise les eff ets anticancéreux du cispla- tine, du paclitaxel et du tamoxifène dans les cellules can- céreuses du poumon, du sein et de la prostate. Cet eff et serait dû à une diminution, induite par la metformine, de la P-glycoprotéine codée par le gène MDR1 (MultiDrug Resistance 1) [19] . Par conséquent, la metformine pour- rait augmenter la toxicité associée à la chimiothérapie standard (18) . Ces résultats montrent que la metformine peut être utilisée comme adjuvant à la chimiothérapie.
Cette découverte off re de nouvelles perspectives dans le traitement du cancer, puisque la combinaison des agents chimiothérapeutiques classiques et de la met- formine pourrait prévenir les récidives. Cependant, elle doit être utilisée avec prudence en fonction de l’origine du cancer, car elle réduit l’apoptose induite par le cisplatine dans les cellules cancéreuses de gliomes et de leucémie (20) .
La metformine perturbe le métabolisme énergétique de la cellule
Une des caractéristiques des cellules cancéreuses est la “reprogrammation” métabolique, décrite pour la première fois par Otto Warburg, et qui privilégie la glycolyse (voie de dégradation du glucose) plutôt que la phosphorylation oxydative (voie mitochondriale de production d’énergie) pour produire de l’adéno- sine triphosphate (ATP) [21] . Cette avidité des cellules tumorales pour le glucose est utilisée en médecine pour la détection de tumeurs ou métastases par PET scan, notamment grâce à l’injection de 18-FDG (fl uorodésoxyglucose marqué au fl uor 18). Malgré
Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 10 - décembre 2016 309 hépatocytes (22) . Nous avons montré qu’il en est de
même dans les cellules cancéreuses, ce qui entraîne une diminution de la concentration intracellulaire en ATP (23) . En parallèle, la metformine interfère avec d’autres voies métaboliques : elle aff ecte le méta- bolisme lipidique et la synthèse des lipides dans les cellules cancéreuses (24) . La metformine augmente également la dépendance des cellules cancéreuses de prostate pour la glutamine, un acide aminé essentiel pour la croissance cellulaire.
L’ensemble de ces résultats démontre que la metformine agit comme un inducteur de stress énergétique qui
“fragilise” les cellules tumorales et pourrait les rendre plus vulnérables à certains traitements.
La metformine régule la voie mTORC1
La metformine régule l’axe AMPK/mTORC1, le senseur du statut énergétique de la cellule. L’activation de l’AMPK nécessite la protéine LKB1, une sérine- thréonine kinase suppresseur de tumeur. Des mutations de LKB1 sont associées au syndrome de Peutz-Jeghers, une maladie rare qui s’accompagne d’une augmentation du risque de cancers. L’inhibition du complexe 1 mito- chondrial par la metformine entraîne une diminution de la concentration en ATP, ce qui active l’AMPK. Une des conséquences directes de cette activation est l’inhibi- tion de mTORC1 qui régule la synthèse protéique et la prolifération cellulaire, il a donc été suggéré que les eff ets antiprolifératifs de la metformine pourraient être médiés par l’AMPK.
En eff et, dans certains modèles cellulaires, l’action anti- proliférative de la metformine passe par l’AMPK (25) . Dans les cellules cancéreuses de prostate, nous avons montré que REDD1 (Regulated in Development and DNA damage responses 1) − et non l’AMPK − médie les eff ets antiprolifératifs de la metformine via mTORC1 et un arrêt du cycle cellulaire (26) . D’autres études ont également prouvé que les effets de la metformine peuvent être indépendants de l’AMPK. Dans une étude récente, M. Foretz et al. ont démontré que les souris dépourvues d’AMPK dans le foie sont capables d’inhi- ber la néoglucogenèse hépatique lors de traitement par la metformine. Selon les auteurs, cette inhibition est également indépendante de LKB1 et serait due à une diminution de “l’état énergétique” hépatique (27) .
fication du micro-environnement tumoral. Il est clairement établi que le micro-environnement de la tumeur joue un rôle clé dans le processus néo plasique.
En eff et, la progression tumorale est fortement régu- lée par un dialogue entre les cellules tumorales et leur environnement composé de différents types cel lulaires (fi broblastes, cellules immunitaires infi l- trantes, cellules endothéliales et adipocytes). Le sys- tème immunitaire contrôle l’évolution de la tumeur, et nous avons peu de données quant au rôle poten- tiel de la metformine sur le système immuni taire et l’infl ammation. Seules 2 études ont montré que la metformine inhibe la production de TNFα (Tumor Necrosis Factor α) dans les cellules endothéliales vas- culaires et les monocytes humains in vitro (28, 29) . E.L. Pearce et al. ont suggéré que la metformine pourrait favoriser la diff érenciation des CD8T (res- ponsables de l’immunité antitumorale) en modulant leur métabolisme (30) . Autre composante importante du micro-environnement tumoral : les adipocytes.
Ceux-ci jouent un rôle majeur dans la progression tumorale et ils participent à l’agressivité des cellules cancéreuses du sein (31) . La metformine agit-elle sur le métabolisme des adipocytes péri tumoraux ? Et ces modifi cations altèrent-elles leur potentiel protumoral ? La question reste ouverte.
Conclusion
La metformine est un antidiabétique oral, effi cace et peu onéreux. Plusieurs preuves montrent un eff et antiprolifératif de cet agent sur les cellules cancé- reuses et un eff et protecteur contre le cancer chez les patients diabétiques. Des résultats récents sont encourageants, ils ouvrent de nouvelles perspectives en thérapie anticancéreuse et ont conduit les onco- logues à s’intéresser de plus près à cette molécule.
Cependant, d’autres études précliniques et cliniques sont encore nécessaires pour évaluer le potentiel de la metformine comme agent antitumoral. Une meilleure connaissance de son mécanisme d’action pourrait ainsi ouvrir de nouvelles voies dans le traite- ment du cancer. Si ces résultats s’avèrent concluants, cette “vieille molécule” se verra off rir une “seconde jeunes se” avec de nouvelles perspectives inattendues
à l’horizon. ■
Remerciements : AGP est fi nancée par la Société française d’endocrino- logie. Les recherches du labo- ratoire sont fi nancées grâce au soutien de la Fondation ARC pour la recherche contre le cancer et de l’ITMO (Institut thématique multi-organes) Cancer.
F. Bost est un chercheur au CNRS.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
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R é f é r e n c e s
