LE CYCLE DE VIE
DU
MÉDICAMENT
Dr Mathieu GUERRIAUD
Maître de conférences en droit pharmaceutique, pharmacovigilance et iatrogénie
Connaitre les grandes étapes de la vie d’un médicament
Développer une culture générale sur l'environnement
pharmaceutique et se situer dans la complexité du cycle de vie
du médicament
Appréhender les rouages des divers organismes
administratifs intervenant dans l'accès au marché des
médicaments.
Objectifs pédagogiques
•La mise sur le marché d’un médicament exige une évaluation optimale du rapport bénéfice /risque
•Fait appel à de nombreux professionnels
Une synergie de
compétences
• La mise à disposition du médicament au patient exige la compétence de professionnels de santé
• Pour la prescription
• Pour la dispensation
un monopole de
compétence
Les objectifs professionnels
Cette approche globale de la vie d’un médicament est nécessaire pour que tous les
acteurs trouvent leur place et puissent collaborer dans l’intérêt de la santé publique
Les grandes étapes
Les grandes étapes du cycle de vie d’une spécialité
IDENTIFIER SELECTIONNER TESTER AUTORISER EVALUER FABRIQUER SURVEILLER DISPENSER
Les grandes étapes du cycle de vie d’une spécialité
8 à 10 ans
1 à 3 ans
10 à 20 ans
Etape essentielle:
Le Brevet d’invention
Protection juridique
Droit exclusif
d’exploitation
Durée de protection :
20 ans
Prolongation par le CCP Certificat complémentaire
de protection 5 ans
La durée d’exploitation exclusive ne peut
excéder 15 ans après l’AMM
L’expiration du brevet
VIOLATION
Si la molécule princeps est copiée avant l’expiration du
brevet
COMMERCIALISATION
L’AMM peut être demandée avant l’expiration du brevet
UN GENERIQUE PEUT ARRIVER
sur le marché le jour de
l’expiration du brevet.
I) LA PREPARATION DU LANCEMENT
Les grandes étapes du cycle de vie d’une spécialité
IDENTIFIER SELECTIONNER TESTER
La recherche
récepteur
Effet
Cellules en culture avec mes récepteurs
Molécules à tester
Les essais précliniques
• Pré AMM – pré clinique
Je vais testé mes produits sur des animaux
Efficacité Toxicité
Dilate les bronches
DL50 = Fréquences
respiratoires =
Effets
indésirables
… …
In vivo
• Pré AMM – pré clinique
Test sur souris
Molécules à tester
La pharmacocinétique
Je teste la cinétique afin de prévoir les dosages et
posologies!
3 techniques
Développement galénique
• On isole ou synthétise une substance active qui sera la base de notre médicament.
• On définit le mode d’administration et le conditionnement.
• Des excipients sont ajoutés afin de produire une forme galénique déterminée, telle que comprimé, pommade ou solution.
• Le génie génétique apporte actuellement une autre solution pour fabriquer des substances actives.
Essais cliniques
Phase I Étude de tolérance
Phase II Etude
pharmacologique
Phase III
Etude de sécurité et d’efficacité
Phase IV Post AMM
Pharmacovigilance Coût efficacité
20 à 80 personnes 100 à 300 personnes
1000 à 3000 personnes
Plusieurs dizaines de milliers de personnes AMM
≈ 1 an ≈ 2 ans ≈ 1 à 4 ans
Monocentrique Multicentrique Multicentrique
Essais cliniques
Essais cliniques
Je teste un médicament sélectionné sur l’homme
(phase I, II, III)
Je recueille les données:
efficacité et toxicité selon des critères d’essai clinique On note chaque événement
indésirable : c’est la
pharmacovigilance des essais
cliniques
Centre de Santé Promoteur
ANSM
CPP
investigateur
Centre de Santé investigateur
Centre de Santé investigateur
Échangent les informations
Recueil d’informations et surveillance
Essais
cliniques
Cadre juridique
s’applique à toute recherche qui touche à l’intégrité du corps humain
Loi Huriet-Sérusclat : du 20 décembre 1988 Loi bioéthique: 9 aout 2004 Loi Jarde: 5 mars 2012
Principes généraux:
•
L’essai
: l’approbation préalable d’un ComitéConsultatif de Protection des
Personnes (CPP) une autorisation de l’ ANSM.
• Le patient doit donner son consentement éclairé :
• libre
• par écrit
• avant toute participation à un projet de recherche.
Encadrement des essais
:• L’investigateur : médecin expérimenté inscrit à l’Ordre
• dirige et surveille la réalisation de l’essai
• Le promoteur:
industriel…
• prend l’initiative et la responsabilité de la recherche
• doit souscrire une assurance
Protection des personnes Qualité de la recherche
Essais cliniques
En résumé
•Identifierune molécule pour un besoin
La recherche
• Évaluer le métabolisme et la pharmacocinétique du PA
• Vérifier la toxicité sur les animaux
• Évaluer les risques
•Sélectionner
Les essais précliniques
•Testersur l’homme
• La tolérance et l’efficacité
• Phase I, II, III
Les essais
cliniques
En résumé Les contraintes de la R & D
Durée
• Sur 6 à 15 ans
Coût
• De 600 millions à 1 Milliard
d’euros
Investissement
• 10 à 20% du CA
Sélection
• 10 000 molécules criblées
• 10 dépôts de Brevet
• 1 AMM
Un processus risqué
• Complexe
• long
• coûteux
• réglementé
II) L’ACCES AU MARCHE
Les grandes étapes du cycle de vie d’une spécialité
AUTORISER EVALUER
La Demande :
A.M.M.
autorisation
Compte tenu des connaissances scientifiques du moment………..
Dossier
logique cohérent rationnel
garant de
la qualité pharmaceutique
thérapeutique du produit
(Q.S.E)
Evaluation nationale : par l’ ANSM
• Avis de la Commission d’AMM
• Refus d’AMM : L.5121-8 (-9)
lorsque:
« Le médicament est nocif dans les conditions normales d’emploi (il apparait que l’évaluation des effets
thérapeutiques positifs au regard des risques à la pour la santé du patient liés à sa Q,S ou E n’est pas considérée comme favorable)
N’a pas la composition qualitative et quantitative déclarée
l’effet thérapeutique annoncé fait défaut ou est
insuffisamment justifié par le demandeur. »
Demande
d’AMM Balance bénéfice/risque
favorable
Procédure nationale
AMM
accordée
Demande
d’AMM Reconnaissance
automatique obligatoire
Procédure de reconnaissance mutuelle
AMM préexistante
Demande d’AMM
AMM accordée AMM
accordée
AMM préexistante
Si désaccord arbitrage de l’EMA
Demande d’AMM
Procédure décentralisée
Demande d’AMM
AMM accordée AMM
accordée
Demande d’AMM
Demande
d’AMM
AMM
accordée
AMM accordée
Un Etat de référence est désigné
Balance Bénéfice/risque favorable
Si désaccord arbitrage de l’EMA
Balance bénéfice/risque favorable
Procédure centralisée
AMM accordée EMA
Demande d’AMM
Un Rapporteur Un Co-Rapporteur
+ Vote
AMM
accordée AMM
accordée
AMM accordée
AMM accordée AMM
accordée
AMM accordée Obligatoire pour
les médicaments :
- De biotechnologies,
- Nouveaux (liste positive),
- Orphelins
HAS CT
SMR
ASMR
UNCAM Taux de remboursement
CEPS Prix du médicament
Ministère de la Santé
Inscription du médicament au remboursement
valable 5 ans
III) LA VIE DE LA SPECIALITE PHARMACEUTIQUE
Les grandes étapes du cycle de vie d’une spécialité
FABRIQUER SURVEILLER DISPENSER
La Fabrication:
production+ conditionnement
Les opérations de production comprennent plusieurs étapes :
- Contrôle des matières premières
et des articles de conditionnement
- Fabrication proprement dite
- Contrôle de la qualité du produit
fini
- Libération des lots fabriqués (reconnus
conformes aux spécificités) - Stockage des lots
médicaments en attente de leur
distribution.
Etablissement pharmaceutique
autorisé et contrôlé par des
inspecteurs
Production de lots industriels
avec des exigences européennes
Contrôle qualité+ traçabilité + Assurance qualité
Des normes identiques pour
la fabrication et les contrôles analytiques
• Bonnes pratiques de Fabrication (BPF)
• Contrôles sur matières premières harmonisés
• Contrôles intermédiaires harmonisés
• Contrôles sur produits finis harmonisés
• Reconnaissance des inspections nationales entre les EM
Harmonisation de la qualité et sécurité des médicaments
Un garant
Sous le contrôle d’une
« personne qualifiée »
• Directive 2001/83/CE en France par sécurité :
« un pharmacien responsable »
L’information
MEDICAMENTS
produit dont la consommation comporte
toujours des risques
sa consommation ne peut se faire
sans indications, contre-indications, posologie et précautions
d’emploi.
doit être un bienfait mais peut être nocif lorsqu’on n’en fait pas
un bon usage.
Le dossier d’AMM est la source de l’information.
AMM
le R.C.P. (résumé des caractéristiques du produit) peut évoluer en
fonction des données postérieures à la mise
sur le marché.
Il fournit l’ensemble des données sur le médicament et détermine une information de référence sur le bénéfice/risque
Cette information doit être diffusée auprès du public par le biais de
l’étiquetage et de la notice (conformes au
RCP (R 5121-149)).
Les professionnels de santé
doivent recevoir une information complète et la diffuser auprès du
consommateur.
Prescription et dispensation
de la spécialité pharmaceutique
Une classification européenne des médicaments :
Prescription Médicale Facultative (PMF) / Prescription Médicale Obligatoire (PMO)
Directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain article 71 et 72 (modifiée par la Directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004)
St atu t
PMO Ordonnance Dispensation
PMF Sans ordonnance Accès différents circuits
Liberté de choix de l’Etat Membre
Liste I Liste II
Des circuits de distribution différents
Des grandes divergences entre les pays européens.
Officine uniquement
Officine + parapharmacie Officine + parapharmacie +
supermarchés, stations services…
Organisation de l’officine en France
L’aspect des vitrines extérieuresla rapproche des
autres commerces Les médicaments remboursables par la S S ne
doivent pas faire l’objet de publicité auprès du public
.les rayons accessibles à la clientèle sont dévolus:
nutrition ,cosmétologie la médication officinale.
les médicaments sont dans la partie de l’officine
réservée au personnel.
les médicaments, ne doivent pas être laissés à la portée du public
L’intérieur
Derrière le comptoir
la vitrine
Médicaments accessibles au public
Toutefois, le pharmacien ….peut rendre directement accessible au public les médicaments de médication officinale ..
Ces médicaments doivent être présentés dans un espace dédié,
clairement identifié
situé à proximité immédiate des postes de dispensation des
médicaments ….
de façon à permettre un contrôle effectif du pharmacien
C’est une dérogation au cadre général ( R4235-55)
« le pharmacien veille à ce que le public ne puisse accéder directement aux médicaments …
Le Décret du 30 juin 2008 (JO du 1erjuillet)
« médicaments de médication officinale »
autorise la mise à disposition de certains médicaments devant le comptoir des pharmacies d’officine, en accès
direct,
Sur une liste établie par le directeur de l’ANSM
Advilcaps®
Apaisyl gel®
Aspro 500® effervescent Biafineact®
Cetavlon® crème
Drill®
Fervex®
Une pharmacovigilance
La
pharmacovigilance
la surveillance,
l'évaluation,
la prévention et la gestion
du risque d'effet indésirable
EMA OMS
Centres Régionaux de
Pharmacovigilance
Industries du médicament
ANSM
Professionnels de santé
Patients
Une pharmacovigilance
Une pharmacovigilance
Pharmacovigilance de terrain:
• Les professionnels signalent les effet indésirables et les accidents dus au mésusage
Pharmacovigilance nationale: ANSM
• Enregistre et traite les informations
• Transmet les informations à l’EMA
• Décide le retrait du marché
Pharmacovigilance européenne
• Retraite les données des différents E.M.
• Émet des recommandations qui
• s’imposent à tous les E.M.
L’unité de PV des
Industries
pharmaceutiques
Les différents types d’EI
Type d’Effet Signification caractéristiques
A Augmented dose-dépendant Commun
Lié à l’effet pharmacologique Prédictible
Faible mortalité
B Bizarre Non dose-dépendant Rare
Non lié à l’effet pharmacologique Imprédictible
Haute mortalité
C Continuous Dose dépendant et
temps-dépendant
Rare
Lié à une dose cumulative
D Delayed Temps-dépendant Rare
Souvent dose dépendant Apparaît à distance de la prise
E End of use Par arrêt Rare
Apparaît en cas d’arrêt brutal du traitement
F Failure Par échec Courant
Dose dépendant
Souvent la résultante d’une interaction
Prescription et conseil
Classification pharmacologique et non réglementaire
De tristes exemples
La poudre Baumol
Traitement des
érythèmes fessiers
Anhydride arsénieux à la place de l’oxyde de zinc
Insuffisance du visa et des contrôles
Absence de remontée d’infos
73 nourrissons morts
Le drame du Stalinon®
Méthode de fabrication moyenâgeuse
Dissimulation de la non-stabilité Peu de contrôles
Pas de remontée d’infos
102 morts et 117 paralysies ou cécité
Drame du Stalinon®
Après la catastrophe
Prouver l’innocuité
Prouver l’intérêt thérapeutique
Conformité de la formule
Contrôle des procédés et installations
Renforcement des contrôles diminution du
nombres de petites spécialités
La thalidomide
Distribution commerciale de masse
Découverte de « propriétés » pour les nausées de la femme enceinte 1956 : Contergan® par Chemie Grünenthal
Découverte de ses propriétés hypnotiques Une molécule inintéressante en 1953
phthalimidoglutarimide (ph)thal(im)ido(glutari)mide
La thalidomide
PMO
1960 des cas de névrites sont signalées PMF
Plus de doute : retrait
Deux plublications dans The Lancet en 1961 Effets sur les enfants des employés de chemie
grünenthal
Pas d’explication : essais nucléaires, les insecticides ou encore les montres phosphorescentes?
« croyance » en la barrière placentaire Dès 1959 Augmentation des malformations chez les
nouveau-nés en Allemagne
La thalidomide
24000 embryons seront endommagés
5000 devenus adultes, sont toujours en vie.
phocomélie
La thalidomide
Les leçons
•Essais de tératogénicité sur 2 espèces
•nouvelle législation européenne va
naître: Directive 65/65/CEE du Conseil
•réforme de la FDA (essais cliniques)
Le Diestilbéstrol DES
l’hypothèse endocrinienne : l’administration de la substance diéthylstibestrol diminuerait les avortements, les morts in utero, les accouchements prématurés et autres complications
Visa en 1945
Le Distilbène®
1971 : premiers cas suspects d’adénocarcinomes à cellules claires (très rares)
1977 : utérus en T
Produit inefficace en plus d’être toxique!
Se transmet de génération en génération
Génération 1 : les mères (Kc)
Génération 2 : les filles (Kc et utérus en T)
Génération 3 : les petites filles et fils (utérus en T et hypospadias)
