Mars 2012 EVALUATION DU LIEN ENTRE ENVIRONNEMENT CHIMIQUE, OBESITE ET DIABETE (Projet ECOD)

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André Cicolella, Conseiller scientifique à l’INERIS

Gilles Nalbone, Directeur de Recherche émérite INSERM

Sylvie Laot-Cabon, chargée de mission à la HAS

EVALUATION DU LIEN ENTRE

ENVIRONNEMENT CHIMIQUE,

OBESITE ET DIABETE

(Projet ECOD)

Mars 2012

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Réseau Environnement Santé - 148 rue du faubourg Saint-Denis 75010 Paris - 09 51 59 08 35

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RESUMÉ

L’épidémie mondiale de maladies métaboliques

Les maladies non transmissibles sont responsables de la mort de 36 millions de personnes en 2008, soit 60% des décès dans le monde (contre 40 % pour les maladies infectieuses), dont 80% dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. La proportion relative sera à l’échéance de 2015 selon l’OMS de 70 %/30 %. Cette situation a conduit l’Organisation Mondiale de la Santé à organiser à l’occasion de l’Assemblée Générale de l’ONU, les 19 et 20 septembre 2011, une conférence de haut niveau pour faire face à ce qui est qualifié par elle d’épidémie mondiale. Les Etats membres ont adopté à cette occasion une déclaration visant à mettre en œuvre des politiques de prévention et de traitement de ce type de maladies et reconnu « que ces maladies constituent l’un des principaux défis pour le développement au 21ème siècle ».

Dans un document préparatoire de cette conférence, Margaret Chan, directrice générale de l’OMS, considérait que « pour certains pays, il n’est pas exagéré de décrire la situation comme une catastrophe pour

la santé, pour la société et surtout pour les économies nationales… (qui) peut submerger même les nations les plus riches si les causes profondes de l'épidémie, qui sont principalement liées aux modes de vie, ne sont pas abordées ».

Au premier rang de ces maladies, se trouvent les maladies métaboliques. L'OMS estime à près de 700 millions le nombre de personnes obèses d'ici à 2015, avec une augmentation de 75% en 10 ans. Le diabète est une des conséquences majeures de l’obésité, mais a aussi ses causes propres. En 1995, il touchait 30 millions dans le monde. Aujourd’hui il affecte près de 220 millions de personnes et les prévisions sont de 366 millions d'ici 2030. En France, selon l’étude ObEpi (2009), 32% des plus de 18 ans, soit 14 millions de personnes, sont en surpoids et 14,5%, soit 6,5 millions, sont considérées comme obèses, cette proportion ayant doublé entre 1997 et 2009.

En France, selon les chiffres des Affections de Longue Durée du Régime Général, l’incidence du diabète a presque doublé entre 2000 et 2008 (+93%). En 2007, la prévalence du diabète traité pharmacologiquement en France a été estimée à 3,95%. Le diabète de type 2 est la forme la plus fréquente puisqu’il représente environ 92 % des personnes diabétiques contre 6% pour le diabète de type 1. Diabète et obésité sont souvent liés mais sont cependant à considérer séparément. En effet, tous les obèses ne deviennent pas systématiquement diabétiques puisqu’un tiers environ développe un diabète, le plus souvent de type 2, alors que plus de 80% des diabétiques de type 2 sont en surcharge pondérale avec 40% d’obèses. Le coût annuel supplémentaire du diabète est en France de 1 milliard d’euros.

Le syndrome métabolique (SM) est caractérisé par la conjonction de troubles d’origines glucidique et lipidique associés à une surcharge graisseuse, un état pro-inflammatoire, une hypertension, le tout prédisposant au diabète de type 2 et aux maladies cardiovasculaires. Le SM n’est pas en soi une pathologie mais représente un ensemble d’anomalies métaboliques et fonctionnelles annonciatrices du diabète. En

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France, la prévalence était estimée en 2004 entre 16 % et 22,5 % (homme) et 11 % et 18,5 % (femme) selon les définitions et les études.

La pollution chimique comme facteur explicatif supplémentaire des maladies métaboliques

Depuis les années 80, l’accent a été mis sur les mesures hygiéno-diététiques pour lutter contre l’obésité et le diabète. Cette stratégie reposait sur l’analyse que l’obésité était la conséquence d’un déséquilibre entre une alimentation de plus en plus énergétique et une activité physique de plus en plus restreinte, processus aggravé chez certains sujets par des polymorphismes génétiques de susceptibilité. Différents programmes d’action ont été mis en place depuis plusieurs années sur la base de cette analyse. Bien qu’une stabilisation de l’obésité soit observée en France chez les jeunes enfants (7-9 ans) et tend à se ralentir chez les adultes aux Etats-Unis, force est de constater que ces mesures ont été insuffisantes pour vraiment inverser la tendance.

Parallèlement, des données scientifiques de plus en plus nombreuses ont mis en évidence le rôle important joué par la pollution chimique dans cette épidémie, notamment celle provenant de substances de type perturbateur endocrinien.

La notion de perturbation endocrinienne a été formulée, il y a 20 ans, dans la déclaration de Wingspread publiée à la suite de la rencontre d’un groupe de scientifiques autour de Theo Colborn, dont le livre « L’Homme en voie de disparition » relate la genèse de cette idée. L’accent a été mis au départ sur l’impact de ces substances sur la reproduction, mais on s’est aperçu au cours de la dernière décennie, que l’impact sanitaire était beaucoup plus large que celui portant sur la seule reproduction.

Plus particulièrement, le tissu adipeux ne peut plus être considéré comme un simple lieu de stockage de réserve calorique, mais doit être également considéré comme un organe sous contrôle hormonal, lui-même assimilable à une véritable glande endocrine par les nombreux médiateurs actifs qu’il sécrète. A ce titre, il est donc susceptible d’être perturbé par l’action de substances dites obésogènes et/ou diabétogènes, dont l’usage s’est développé dans l’après-guerre et qui ont contaminé l’Homme et l’ensemble de l’écosystème.

Ce sont principalement des substances organochlorées baptisées Polluants Organiques Persistants (POP) du fait de leur grande stabilité, qui ont été développées dans des usages de type pesticides, comme le DDT, ou d’agents ignifugeants comme les PCB. Bien qu’interdites aujourd’hui d’utilisation, ces molécules se retrouvent aujourd’hui encore dans l’environnement avec leurs produits de dégradation comme les dioxines. Les produits de substitution comme les polybromés se sont avérés avoir les mêmes propriétés, mais à ce jour, seule une partie a été retirée du marché. Les perfluorés sont mis en cause à partir d’études montrant un lien avec l’hyperuricémie, bioindicateur dont l’augmentation est impliquée dans le développement du diabète.

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D’autres perturbateurs endocriniens, notamment le bisphénol A et les phtalates, sont encore aujourd’hui très présents dans la sphère domestique, via les matières plastiques, mais aussi via l’alimentation, notamment en raison de la contamination provenant des contenants alimentaires. Un certain nombre de pesticides comme les organophosporés et l’atrazine sont également des perturbateurs endocriniens. La contamination de la population humaine par ces substances est quasi-totale quels que soient les pays.

Le changement de paradigme des Perturbateurs Endocriniens

Il est maintenant bien démontré que les perturbateurs endocriniens ne suivent pas le principe classique de la toxicologie qui a fondé la réglementation actuelle des substances chimiques et est résumé dans le paradigme énoncé au 16ème siècle par le médecin-alchimiste Paracelse : « C’est la dose qui fait le poison ». Les PE agissent selon un nouveau paradigme synthétisé par l’Endocrine Society aux Etats Unis en juin 2009 autour du principe « C’est la période qui fait le poison ». Les effets toxiques concernent en priorité ceux qui à la suite d’une exposition pendant la gestation se manifestent, pendant l’enfance et à l’âge adulte, voire même sur les générations suivantes. La relation dose-effet n’est pas linéaire et on observe d’une façon générale un effet plus fort à faible dose qu’à forte dose, celui-ci pouvant de plus être amplifié en cas de co-exposition (l’effet cocktail), laquelle correspond à la réalité des co-expositions humaines. L’effet transgénérationnel s’explique par des mécanismes épigénétiques scellant les bases des « origines toxiques développementales des pathologies chez l’adolescent et l’adulte » désormais mises en avant par de nombreux scientifiques.

Le distilbène (DES), médicament utilisé dans l’après-guerre jusqu’au début des années 70 comme hormone de synthèse a apporté la preuve que les impacts observés expérimentalement chez les animaux pouvaient l’être également chez l’Homme.

Ce changement de paradigme a été adopté par l’ANSES dans son dernier rapport relatif au bisphénol A et tout récemment par l’Académie de Médecine dans son rapport sur cancer et perturbateurs endocriniens.

Substances obésogènes et diabétogènes : des preuves expérimentales et épidémiologiques

Les données expérimentales sont de plus en plus nombreuses pour mettre en évidence une perturbation du métabolisme glucido-lipidique sous l’effet de ces perturbateurs endocriniens, notamment aux niveaux d’imprégnation correspondant à ceux de la population humaine. Le BPA et les phtalates ainsi que les composés de la famille des organoétains, génèrent à faible dose une obésité chez les animaux exposés in

utero ou pendant la lactation. La résistance à l’insuline est également augmentée suite à l’exposition à

faible dose à ces substances.

De nombreuses données in vitro et in vivo suggèrent que les POP se stockent dans le tissu adipeux, à partir duquel ils peuvent indirectement impacter la sécrétion de l’insuline et interférer avec l’adipogénèse. Les métaux comme le cadmium, le mercure ou l’arsenic et les particules fines (PM2,5) perturbent le

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métabolisme glucido-lipidique via un mécanisme principalement de stress oxydant. On parle désormais de polluants obésogènes et diabétogènes pour caractériser les effets physiopathologiques de toutes ces substances.

Les études épidémiologiques réalisées dans le cadre de grands programmes, notamment comme l’étude de la cohorte NHANES aux Etats Unis, ont permis de mettre en évidence, après ajustement sur l’Indice de Masse Corporelle (IMC), un excès de diabète au niveau d’imprégnation de la population générale pour les POP et le cadmium ou au niveau d’exposition atmosphérique pour les particules fines (PM2,5). Dans les pays les plus impactés par la pollution de l’eau par l’arsenic, le lien entre pollution hydrique et diabète est avéré. Un excès de diabète a été également trouvé dans une population professionnellement exposée à certains pesticides organochlorés ou organophosporés. L’extrapolation à la population générale reste encore à démontrer pour ces derniers. La co-exposition entre alimentation hypercalorique et polluants chimiques peut potentialiser l’obésité ou le diabète (BPA, atrazine, POP, arsenic).

D’autres composés, qui n’agissent pas par le même mécanisme de perturbation endocrinienne, comme les édulcorants de synthèse peuvent également favoriser de manière indirecte l’obésité et le diabète en perturbant le contrôle de la satiété. Le tabagisme maternel induit obésité et diabète chez l’enfant. Ceci peut être un cofacteur de risque.

En conclusion

Même s’il est encore nécessaire de développer la recherche en ce domaine, les données sont cependant suffisantes pour prendre en considération la pollution chimique comme un axe complémentaire aux deux axes classiquement retenus (alimentation et sédentarité) dans la compréhension de l’épidémie d’obésité et de diabète. Ce sujet devrait faire l’objet d’un examen commun aux plans nationaux PNSE, PNNS, Plan Obésité et Plan Alimentation, qui, à ce jour, ne le prennent pas en considération.

Un important effort de recherche est à développer pour découvrir d’autres polluants, en priorité en examinant spécifiquement l’impact sur le métabolisme glucido-lipidique des perturbateurs endocriniens actuellement répertoriés, ainsi que pour mieux identifier les effets transgénérationnels liés à la co-exposition des trois facteurs alimentation, sédentarité et polluants chimiques.

La question de la protection des diabétiques et des obèses du point de vue de leur exposition aux

substances obésogènes et diabétogènes devrait l’objet de recommandations de la part de la

Haute Autorité de Santé complémentaires des recommandations hygiéno-diététiques.

Plus largement, la question de la lutte contre l’obésité et le diabète vient conforter la nécessité de traiter la question des PE dans l’esprit qu’a résumé le sénateur américain John Kerry, ancien candidat démocrate à la présidence des Etats Unis, dans son projet de loi déposé devant le Sénat américain (« Endocrine

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Disrupters Prevention Act »): « l’organisme d’aucun parent ne doit être contaminé par un perturbateur endocrinien ».

REMERCIEMENTS

Les auteurs remercient chaleureusement les Prof. A. Basdevant, S. Czernichow, S. Hercberg, et P. Jouannet pour leurs commentaires précieux et leurs remarques constructives apportés à ce rapport. Un grand merci au Dr Laurent Chevallier, président de la commission alimentation du Réseau Environnement Santé.

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6 PLAN

RESUMÉ ________________________________________________________________________ 1

Remerciements ___________________________________________________________________ 5

GLOSSAIRE ET ACRONYMES _______________________________________________________ 8

INTRODUCTION _________________________________________________________________ 12

PARTIE 1 – LES TROUBLES METABOLIQUES_________________________________________ 13

I. SYNDROME METABOLIQUE _______________________________________________________ 13

1. Définition ______________________________________________________________________________ 13 2. Epidémiologie __________________________________________________________________________ 14 3. Morbidité et mortalité attribuables au SM ___________________________________________________ 14 4. Physiopathologie du SM __________________________________________________________________ 15 II. OBESITE ET SURPOIDS ___________________________________________________________ 17

1. Définition ______________________________________________________________________________ 17 2. Epidémiologie __________________________________________________________________________ 18 3. Morbidité et mortalité attribuables à l’obésité et au surpoids ____________________________________ 21 4. Physiopathologie _______________________________________________________________________ 25 III. DIABETE ______________________________________________________________________ 26

1. Définition ______________________________________________________________________________ 26 2. Epidémiologie __________________________________________________________________________ 27 3. Morbidité et mortalité dues au diabète ______________________________________________________ 30 4. Physiopathologie _______________________________________________________________________ 31 IV. CONSEQUENCES ECONOMIQUES _______________________________________________ 31 V. ANALYSE DES CAUSES ___________________________________________________________ 32 1. Analyse classique _______________________________________________________________________ 32 2. La mise en cause du paradigme énergétique classique et l’émergence de la pollution chimique ________ 32

PARTIE 2 - CHANGEMENTS DE PARADIGME EN TOXICOLOGIE _________________________ 36

I. LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS _____________________________________________ 36

1. Historique _____________________________________________________________________________ 36 II. EPIGENETIQUE __________________________________________________________________ 39

1. Définition et données générales ___________________________________________________________ 39 2. Epigénétique et maladies métaboliques _____________________________________________________ 42 3. Mécanismes d’action des polluants chimiques ________________________________________________ 45

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I. DISTILBENE _____________________________________________________________________ 47 1. Utilisation _____________________________________________________________________________ 47 2. Exposition _____________________________________________________________________________ 47 3. Effets sur le métabolisme glucido-lipidique __________________________________________________ 47 II. COMPOSES ORGANIQUES NON PERSISTANTS ______________________________________ 48

1. Bisphénol A (BPA) _______________________________________________________________________ 48 2. Phtalates ______________________________________________________________________________ 57 III. POLLUANTS ORGANIQUES PERSISTANTS ________________________________________ 61

1. Utilisation _____________________________________________________________________________ 61 2. Exposition _____________________________________________________________________________ 63 3. Imprégnation ___________________________________________________________________________ 65 4. Effets sur le métabolisme glucido-lipidique __________________________________________________ 65 IV. PESTICIDES ___________________________________________________________________ 71

1. Composés organophosphorés (OP) _________________________________________________________ 71 2. Atrazine _______________________________________________________________________________ 75 V. METAUX ET COMPOSES ORGANOMETALLIQUES ____________________________________ 77

1. Généralités ____________________________________________________________________________ 77 2. Effets sur le métabolisme glucido-lipidique __________________________________________________ 78 VI. POLLUTION DE L’AIR ___________________________________________________________ 82

1. Généralités ____________________________________________________________________________ 82 2. Données expérimentales _________________________________________________________________ 83 3. Données épidémiologiques _______________________________________________________________ 83 4. Mécanismes d’action ____________________________________________________________________ 85

Partie 4 - COFACTEURS DE RISQUE ________________________________________________ 86

I. TABAGISME _____________________________________________________________________ 86

1. Exposition _____________________________________________________________________________ 86 II. ALIMENTATION ET POLLUANTS CHIMIQUES ________________________________________ 89

1. Effet synergique ________________________________________________________________________ 89 2. Influence sur le choix d’alimentation ________________________________________________________ 91 3. Les édulcorants _________________________________________________________________________ 91 4. Phytohormones_________________________________________________________________________ 94 III. ENVIRONNEMENT SOCIO-PROFESSIONNEL ______________________________________ 95

CONCLUSION ___________________________________________________________________ 99

ANNEXES _____________________________________________________________________ 103

REFERENCES __________________________________________________________________ 116

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8 GLOSSAIRE ET ACRONYMES

ADN : Acide DésoxyriboNucléïque

AHS : Agriculture Health Study (Etude sur la Santé des Agriculteurs)

ANSES : Agence Nationale de Sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’Environnement et du travail

ATDSR : Agency for Toxic Substances and Disease Registry (Agence pour le Registre des Substances Toxiques et des Maladies)

ATP III : Adult Treatment Panel III (guide d’experts sur la détection, l’évaluation et le traitement de l’hypercholestérolémie)

Béta HCH : Bêta-hexachlorocyclohexane (organochloré – sous-produit de l’insecticide lindane) BPA : Bisphénol A

CERHR : Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction (Centre pour l’Evaluation des Risques sur la Reproduction Humaine) ; Centre de recherche lié au NIEHS (National Institute of Environmental Health Sciences, Institut National des Sciences de la Santé Environnementale) , institut en charge de la santé environnementale au sein des Instituts Nationaux de la Santé des Etats Unis.

CNAM : Caisse Nationale d’Assurance Maladie DDT : Dichlorodiphényltrichloroéthane DEHP : Di(2-EthylHexyle) Phtalate DEP : Diethyl Phtalate

DES : DiEthylstilbestrol ou « Distilbène » DJA : Dose Journalière Admissible

EFSA : European Food Safety Authority (Autorité Européenne de Sécurité des Aliments) ELFE : Etude Longitudinale Française depuis l’Enfance

EPA : Environmental Protection Agency (Agence de Protection de l’Environnement des Etats Unis)

EPIC : European Prospective Investigation of Cancer (Etude Prospective Européenne sur le Cancer et la nutrition)

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EWAS : Environment Wide Association Study (Etude des associations environnementales)

FDA : Food and Drug Administration (Agence de l’Alimentation et des Médicaments des Etats Unis) GABA : (acide  Aminobutyrique) : neurotransmetteur non peptidique ayant un rôle comme inhibiteur de la décharge neuronale

GLP-1 : Glucagon-like Peptide (polypeptide à effet anorexigène)

GWAS : Genome Wide Association Study (Etude des associations génomiques)

Glucocorticoïdes : stéroïdes, naturels ou de synthèse, ayant une action sur le métabolisme protidique et glucidique.

HbA1c : Hémoglobine glycosylée ou glyquée

HOMA : Homeostasis Model Assessment (indice d’insulino résistance définie comme la diminution de la sensibilité ou de la réactivité aux actions métaboliques de l’insuline).

IAC : Indice d’Adiposité Corporelle

IC 95% : Intervalle de Confiance à 95 % (L’IC95% signifie qu’il y a 95 % de probabilité pour qu’une valeur se trouve dans un intervalle donné).

IDF : International Diabetes Federation (Fédération Internationale du Diabète - représente plus de 200 associations dans 160 pays)

IMC : Indice de Masse Corporelle

INERIS : Institut National de l’Environnement Industriel et des Risques INRA : Institut National de Recherche Agronomique

INRS : Institut National de Recherche et de Sécurité

INSERM : Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale

IPCS : International Program on Chemical Safety (Programme International sur la Sécurité Chimique) MetS ou SM : Syndrome métabolique

MOT – DOT : mono-n-octylétains (MOT) et les di-n-octylétains (DOT) MSA : Mutualité Sociale Agricole

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NCEP : National Centers for Environmental Prediction (Centres Nationaux de Prévisions environnementales des Etats Unis)

NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey (http://www.cdc.gov/nchs/nhanes.htm) (Enquête Nationale sur la Nutrition et la Santé)

NIEHS : National Institute of Environmental Health Sciences (Institut National des Sciences de la Santé et l’Environnement)

NTP : National Toxicology Program (Programme National de Toxicologie des Etats-Unis) ObEpi : Etude ObEpi-Roche ; Etude épidémiologique Nationale sur le surpoids et l’obésité OMS : Organisation Mondiale de la Santé

ONU : Organisation des Nations Unies OP : Pesticides Organophosphorés

p,p’-DDE : Dichlorodiphényldichloroéthylène (métabolite du DDT)

PAI-1 : Plasminogen activator inhibitor-1 (inhibiteur des activateurs du plasminogène) PAH : Polycyclic Aromatic Hydrocarbone (Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques) PBDE : Ethers diphényles polybromés ou PolyBromoDiphénylEthers

PCDD : Polycyclic dibenzo-p-dioxins (Polychlorodibenzo-p-dioxines) PCB : Polychlorobiphényles (biphényles polychlorés)

PE : Perturbateurs Endocriniens

PFC : Perfluorocarbures (Composés Perfluorés) POP : Polluants Organiques Persistants

PPAR  : protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires liant naturellement les lipides et agissant comme facteur de transcription des gènes cibles impliqués notamment dans le métabolisme et l'adipogénèse.

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REACH : Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemical substances - Règlement sur l’enregistrement, l’évaluation, l’autorisation et les restrictions des substances chimiques

Reprotoxique : substance exogène toxique pour la reproduction

TEQ : Toxic Equivalent Quantity (quantité toxique équivalente : application d’un coefficient de toxicité à chaque composé)

TBT : TriButyl Tin (Tributylétain)

TNF : Tumor Necrosis Factor (Facteur de nécrose tumorale – la cytokine TNF-α intervient dans l’altération du métabolisme du glucose liée à l’âge)

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12 INTRODUCTION

Les 19/20 septembre derniers à New York, l’Assemblée Générale des Nations Unies a tenu un Sommet de Haut niveau consacré à la prévention et au contrôle des Maladies non transmissibles. Les maladies non transmissibles sont responsables de la mort de 36 millions de personnes en 2008, soit 60% des décès dans le monde (contre 40 % pour les maladies infectieuses), dont 80% dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. La proportion relative sera à l’échéance de 2015 selon l’OMS de 70 %/30 %.

Les Etats membres ont adopté à cette occasion une déclaration visant à mettre en œuvre des politiques de prévention et de traitement de ce type de maladies. L’ensemble des 193 Etats ont ainsi reconnu « que ces maladies constituent l’un des principaux défis pour le développement au 21ème siècle ». Dans sa déclaration d’avril 2011, la Directrice Générale de l’Organisation Mondiale de la Santé Margaret Chan estimait « que la catastrophe au ralenti des maladies non transmissibles peut submerger même les nations les

plus riches si les causes profondes de l'épidémie, qui sont principalement liées aux modes de vie, ne sont pas abordées ». (Annexe 1).

La conférence de New York était principalement ciblée sur 4 grands groupes de maladies chroniques : cancers, diabète, maladies cardio-vasculaires et maladies respiratoires, et 4 grands facteurs de risques : tabac, alcool, alimentation et sédentarité. L'épidémie d'obésité n'était pas spécifiquement prise en compte, mais elle était bien évidemment mise en cause comme une source principale de ces maladies. Classiquement, l’épidémie de diabète et d’obésité, est attribuée à deux facteurs : le comportement alimentaire et la sédentarité. C’est ce que l’OMS a pris en compte, mais cette analyse apparaît aujourd’hui insuffisante pour expliquer tout le phénomène. Les données scientifiques sont en effet de plus en plus nombreuses pour montrer la nécessité aujourd’hui de considérer l’ensemble des causes pouvant expliquer cette épidémie et notamment la pollution chimique.

Le présent rapport vise à dresser un état des lieux des connaissances scientifiques relatives à l'impact des expositions environnementales sur le développement de l’obésité et du diabète. Il s’appuie sur le séminaire, qui a été organisé par le National Toxicology Program aux Etats-Unis en janvier 2011, à Raleigh, et a réuni les meilleurs experts mondiaux du sujet (Annexe 2).

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13 PARTIE 1 – LES TROUBLES METABOLIQUES

Cette partie vise à donner un simple rappel des données de base sur les principaux troubles métaboliques du point de vue épidémiologique et physiopathologique, pour permettre de mieux comprendre comment l’émergence de la pollution chimique arrive aujourd’hui en complément du paradigme énergétique classique. Pour une vision complète sur le sujet, on se reportera à des ouvrages récents comme « Médecine et chirurgie de l'obésité » (Basdevant, 2011) ou « Traité de diabétologie » (Grimaldi, 2009).

I. SYNDROME METABOLIQUE

1. DEFINITION

Le syndrome métabolique (SM) a été décrit dès le début du 20e siècle et défini en 1988 par Reaven (1988). Il est caractérisé par la conjonction de troubles d’origine glucidique, lipidique associés à une surcharge graisseuse, un état pro-inflammatoire, une hypertension, le tout prédisposant au diabète de type 2 et aux maladies cardiovasculaires. Chez les adolescents, les critères sont dépendants de l’âge et du sexe pour la pression artérielle, l’obésité abdominale et les dyslipidémies.

Le SM n’est pas en soi une pathologie mais représente un ensemble d’anomalies métaboliques et fonctionnelles annonciatrices de la pathologie. Il n’existe pas de définition harmonisée, du fait d’un manque d’information quant à l’ensemble de ses mécanismes physiopathologiques (tableau 1). Il est caractérisé si au moins 3 des 5 facteurs qui le définissent sont réunis.

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En 2004, un rapport de 3 associations américaines (American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association) souligne la nécessité d’ajouter à la définition du SM l’état proinflammatoire et prothrombotique et confirme que les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2 sont les issues cliniques majeures du SM (Grundy, 2004).

Une nouvelle définition du SM a été proposée par l’International Diabetes Federation (ref. IDF) dans laquelle les seuils d’inclusion concernant la localisation centrale de la masse grasse sont plus restrictifs puisque le tour de taille doit être > à 94 cm chez les hommes et 80 cm chez les femmes, avec des ajustements en fonction des différences ethniques. Cette nouvelle définition permet d’établir une plus forte prévalence du SM par rapport aux critères du NCEP (Ford, 2005).

Plusieurs indices dont l’Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR), sont couramment utilisés pour évaluer la résistance à l’insuline, qui est le signe prépondérant du SM.

2. EPIDEMIOLOGIE

Le SM touche aux Etats-Unis selon la définition NCEP 34,5 % des adultes (33,7 % des hommes et 35,4 % des femmes) et selon la définition IDF qui prend en compte la graisse centrale 39,0% (39,9 % chez les hommes et 38,1 % chez les femmes.

En France, la prévalence était estimée en 2004 à 16 % (homme) et 11 % (femme) selon l’étude Desir (Data Epidemiological Study on the Insulin Resistance syndrome), et à 22,5 % (homme) et 18,5 % (femmes) selon l’étude Monica. Cette dernière met également en exergue une grande disparité nord/sud : environ 26 % pour les Lillois, contre 15 % pour les Toulousains (Junquero, 2005).

Chez l’adolescent, et plus particulièrement chez l’enfant, la quantification de ce risque est plus difficile à établir en raison du faible nombre d’études épidémiologiques sur la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs. Cependant, une relation est établie entre une obésité dans l’enfance et le niveau du risque cardiovasculaire à l’âge adulte et de récentes études ont identifié les dysfonctionnements endothéliaux comme les prémices de complications à l’âge adulte (Junquero, 2005).

L’augmentation de la prévalence du SM chez les adolescents a conduit l’ATP III à adapter sa définition : les critères sont, chez les adolescents, dépendants de l’âge et du sexe pour la pression artérielle, l’obésité abdominale et les dyslipidémies.

3. MORBIDITE ET MORTALITE ATTRIBUABLES AU SM

Chez l’adulte, la présence d’un SM double pratiquement le risque d’accidents cardiovasculaires (1,7 à 1,9 selon la définition du NCEP ou de l’OMS à partir d’une méta-analyse) et triple le risque de survenue d’un diabète de type 2 (Liu, 2007).

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La figure 2 tirée de Junquero (2005) résume les principaux impacts attribuables au SM : diabète, évènements coronaires (ensemble et sévères), maladies cardio-vasculaires.

Figure 2 : Risques liés à la présence du SM défini selon le NCEP ATP III (Junquero, 2005)

4. PHYSIOPATHOLOGIE DU SM

 SM et diabète de type 2

Le SM est en partie secondaire à une diminution de la sensibilité à l’insuline (ou résistance à l’insuline) qui ne parvient plus à réguler correctement la glycémie, induit des perturbations du métabolisme des lipides mais également des anomalies de la fonction vasculaire associant hypertension artérielle, dysfonction endothéliale, inflammation et une susceptibilité à la formation de thrombi artériels ou veineux. Ce syndrome est également lié à une accumulation de tissu adipeux blanc dans les territoires profonds (graisse viscérale). Le SM précède le plus souvent l’installation d’un diabète de type 2 plusieurs années avant son apparition.

La résistance à l’insuline s’installe suite à une altération du signal insulinique normalement déclenché par la fixation de l’insuline sur son récepteur présent sur les cellules utilisatrices de glucose des tissus tels que le foie et les muscles squelettiques. L’inactivation du signal a pour conséquences une diminution de la translocation du récepteur GLUT4 au glucose à la surface cellulaire et par conséquent une baisse de la captation cellulaire de glucose. Il s’en suit une augmentation de la glycémie. Pour compenser ce défaut de captation, le pancréas sécrète plus d’insuline, mais à cause de la déficience persistante du signal insulinique, l’insuline produite ne parvient pas à contrôler la glycémie, qui reste élevée, ce qui se traduit également par une hyperinsulinémie puis, in fine, par un épuisement puis une destruction des cellules du pancréas cherchant à produire toujours plus d’insuline.

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Différents mécanismes non exclusifs sont mis en avant pour rendre compte de l’insulino-résistance. L’accumulation de triglycérides dans les adipocytes contribue à entretenir un niveau élevé d’acides gras libres qui sont, suite à un déséquilibre métabolique (perturbations hormonales, facteurs environnementaux), relâchés directement dans la veine porte et captés par les cellules du muscle, foie et pancréas. Ces acides gras libres seraient impliqués, à travers des effets lipotoxiques et proapoptotiques, d’une part dans le développement de l’insulino-résistance, particulièrement aux niveaux hépatique et musculaire, et d’autre part dans le dysfonctionnement des cellules beta pancréatiques.

Un autre mécanisme implique la cytokine TNF, dont on sait qu’elle participe à l’inflammation à bas bruit « low grade inflammation » (ut infra) dans l’obésité. Le TNF inactive certaines kinases impliquées dans le signal insulinique déclenché par le récepteur à l’insuline, altérant par la suite le mécanisme de capture du glucose par la cellule, qu’elle soit hépatique ou musculaire.

 SM et maladies cardiovasculaires

Il est bien établi que le risque cardiovasculaire est augmenté par l’installation d’un diabète. Mais les troubles rencontrés dans le SM prédisposent déjà au risque cardiovasculaire du fait d’une élévation des triglycérides et de la pression artérielle, d’un cholestérol HDL abaissé et d’une tendance à développer un état prothrombotique et pro-inflammatoire caractérisé par une hypercoagulabilité (activation du facteur VII), une hyperactivité plaquettaire (hyperagrégation), une hypofibrinolyse (augmentation du PAI-1), une inflammation vasculaire (diminution de l’adiponectine qui est une adipokine anti-inflammatoire). (Grundy, 2004 ; Alessi, 2008).

Malgré les limitations liées à l’absence de définition acceptée internationalement, le SM est un outil permettant de déceler les stades précliniques et d’agir en prévention primaire sur les facteurs de risques impliqués dans les différents indicateurs biologiques en empêchant ainsi une évolution vers des stades irréversibles.

Les facteurs génétiques et épigénétiques, le type d’alimentation, l’activité physique, le tabagisme et, nous le verrons dans ce rapport, l’exposition aux polluants de type PE, favorisent l’émergence de désordres glucido-lipidiques et fonctionnels assimilables à ceux du SM qui, par la suite, prédisposent au diabète, à l’athérosclérose coronaire et cérébrale et aux maladies vasculaires périphériques.

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17 II. OBESITE ET SURPOIDS

1. DEFINITION

Le surpoids et l’obésité se définissent comme une accumulation anormale ou excessive de graisse corporelle qui peut nuire à la santé. Il existe deux types de tissus adipeux : le blanc (surtout la graisse profonde viscérale) et le brun (surtout localisé le long de la colonne vertébrale et des clavicules) et donc deux types correspondants d’adipocytes. On attribue au tissu adipeux blanc une fonction de stockage des lipides alors que le tissu adipeux brun aurait une fonction de combustion des lipides ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle. L’obésité est considérée comme une maladie par l’OMS depuis 1997 (Basdevant, 2011).

Plusieurs indicateurs ont été proposés pour mesurer le surpoids et l’obésité.

 Indice de Masse Corporelle (IMC)

Pour les adultes, la plus communément utilisée est l’indice de masse corporelle (IMC) – un indice simple qui permet d’estimer le surpoids et l’obésité chez les populations et les individus adultes. Il correspond au poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille exprimée en mètres (kg/m2).

Figure 3 : Classes d’Indice de masse corporelle (IMC)

L’IMC s’applique aux deux sexes, à toutes les tranches d’âge adultes ainsi qu’aux enfants (Wardle, 2006 ; Buchan, 2007). La Haute Autorité de Santé a édité un guide destiné à évaluer chez l’enfant et l’adolescent le surpoids et l’obésité afin d’adopter les mesures hygiéno-diététiques appropriées (ref. HAS). Des recommandations similaires sont faites par le PNNS (ref. PNNS).

L’IMC doit toutefois être considéré comme une indication approximative, car il ne correspond pas nécessairement au même pourcentage de masse graisseuse selon les individus. Un surpoids est défini par un IMC supérieur à 25, et une obésité, par un IMC supérieur à 30. L’IMC est un indicateur simple à obtenir, mais il est aujourd’hui considéré comme insuffisant pour rendre compte des conséquences sanitaires liées à l’obésité et au surpoids. D’autres indicateurs ont donc été proposés en conséquence.

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 Mesure de l’obésité abdominale par le tour de taille

Tour de taille

Femmes

Hommes

Idéal

jusqu'à 80 cm

jusqu'à 94cm

Elevé

de 80 à 88 cm

de 94 à 103 cm

trop élevé

plus de 88 cm

plus de 103 cm

Figure 4 : Classes de Tour de taille

La mesure du tour de taille permet d’identifier un excès de graisse au niveau abdominal et en conséquence de qualifier le type d’obésité. Différents seuils ont été établis pour analyser le tour de taille, le seuil IDF où le sujet ne doit pas grossir (94 cm pour l’homme et 80 cm pour la femme) et le seuil NCEP où le sujet doit perdre du poids (102 cm pour l’homme et 88 cm pour la femme).

Lorsque le tour de taille est supérieur à 90 cm chez la femme (en dehors de la grossesse) ou 100 cm chez l’homme, on considère qu’il s’agit d’une obésité abdominale. Ce type d’obésité est considéré comme un facteur de risque de diabète et de maladie cardiovasculaire, car représentant, à la fois un critère d’obésité, et de susceptibilité de résistance à l’insuline.

 Indice d’adiposité corporelle, rapport taille sur hanche

Afin de pouvoir mieux explorer et affiner l’importance du rôle endocrine du tissu adipeux, il est apparu important de pouvoir évaluer la dangerosité de l’adiposité par un indice. Ainsi, la répartition de la graisse (gynoïde ou androïde) dans le surpoids et l’obésité peut être évaluée par le rapport taille/hanche qui pour les femmes ne doit pas dépasser 0,7 et chez les hommes 0,9. Cet indice serait un bon indicateur du risque cardiovasculaire ischémique chez les obèses (Yusuf, 2005 ; Czernichow, 2011). L’Indice d’Adiposité Corporelle (IAC) ou Body Adipose Index (BAI) a été créé par des chercheurs de l’Université de Californie du Sud à Los Angeles pour améliorer l’indice de masse corporelle (IMC) en étant plus révélateur d’une obésité « à risque pathologique » (Bergman, 2011). Néanmoins, L’IAC n’a pas encore été reconnu internationalement.

2. EPIDEMIOLOGIE

 Dans le monde

Selon l’OMS, à l’échelle mondiale, le nombre de cas d’obésité a doublé depuis 1980 (OMS, 2011). En 2008, le surpoids concernait 35 % des adultes (34 % des hommes et 35 % des femmes) soit 1,5 milliard de personnes de 20 ans et plus, parmi lesquelles 205 millions d’hommes et 297 millions de femmes étaient obèses, soit respectivement 10 % et 14 %, contre 5 et 8 % en 1980.

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Environ 65% de la population mondiale habitent dans des pays où le surpoids et l’obésité tuent plus de gens que l’insuffisance pondérale. La prévalence la plus élevée est dans la région OMS Amérique (62% de personnes en surpoids, dont 26 %d’obèses) et la plus faible dans la région Sud-Est Asiatique (14 % de personnes en surpoids, dont 3 %d’obèses). Dans les régions OMS Europe, Méditerranée Est et Amérique, plus de 50 % des femmes sont en surpoids, dont la moitié sont obèses (23 % en Europe, 24 % en Méditerranée Est, et 29 % en Amérique) (figures 5 et 6).

Figure 5 : Prévalence du surpoids standardisée sur l’âge des adultes (> 20 ans) par régions OMS et groupes de revenus de la Banque Mondiale, en 2008

Figure 6 : Prévalence de l’obésité standardisée sur l’âge des adultes (> 20 ans) par régions OMS et groupes de revenus de la Banque Mondiale, en 2008

Cette proportion est peut-être sous-estimée, car selon une étude récente, menée en France, aux USA et aux Pays-Bas, il existe, pour une personne donnée, une surestimation générale de sa taille et une sous-estimation de son IMC, mais avec des différences importantes observées entre pays, sexes et groupes d’âge (Niedhammer, 2000 ; Krul, 2011).

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En 2010, le monde comptait plus de 42 millions d’enfants de moins de 5 ans en surpoids dont près de 35 millions vivent dans des pays en développement. La prévalence la plus élevée se trouve dans les pays intermédiaires supérieurs (« upper-middle ») (figure 7). Les enfants en surpoids et obèses risquent de rester obèses une fois adultes et sont plus susceptibles de contracter des maladies non transmissibles telles que diabète et maladies cardiovasculaires à un âge plus précoce.

 En France

Chez l’adulte

La France, bien qu’en retrait par rapport aux autres pays développés, est également touchée par l’épidémie. Celle-ci est appréhendée par l’étude Obépi mise en place depuis 1997 auprès d’un échantillon de l’ordre de 25 000 adultes de 18 ans et plus, et réalisée tous les 3 ans (Obépi, 2009). La dernière enquête en 2009 montre que 14,5% des adultes sont obèses et 32% des adultes en surpoids contre respectivement 8,5% et 29,8 % en 1997. La proportion de Français ayant un poids normal est passée de 57,5 % à 50 %. L’IMC moyen est passé de 24,3 kg/m2 en 1997 à 25,3 kg/m2 en 2009 (p < 0,01) soit une augmentation moyenne de l’IMC de 1 kg/m2 depuis 1997 (figures 8A et B).

Figure 8 A : Répartition de la population française en fonction de son IMC

Figure 8 B : Répartition de la population française en fonction de son niveau d’IMC depuis 1997 (Obépi, 2009)

Le tour de taille de la population a augmenté, passant de 85,2 cm en 1997 à 89,9 cm en 2009, soit +4,7 cm au total en 12 ans. L’étude montre une hausse plus rapide et plus importante de la prévalence de l’obésité chez les femmes (+64%) que chez les hommes (+40%). Depuis 2000, le taux de sujets dépassant la valeur du seuil NCEP où le sujet doit perdre du poids (102 cm pour l’homme et 88 cm pour la femme) est passé de 25,3% à 33,5% (augmentation relative de +8,8% depuis 2006).

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Chez l’enfant et l’adolescent

Cette augmentation est particulièrement visible chez les moins de 18-24 ans : 11,8% (augmentation relative de +43,9% depuis 2006) et les 25-34 ans : 17,8% (augmentation relative de +29,2% depuis 2006). 14,5% des enfants sont en surpoids et 3,5% des enfants présentent une obésité. Cependant, on note que la tendance au surpoids et à l’obésité baisse pour les enfants de 5-6 ans, selon l’étude de la Drees publiée en septembre 2010 et menée sur les enfants de grande section de maternelle entre 2005 et 2006 (DREES, 2010). Les chiffres de la surcharge pondérale et de l’obésité sont passés de 14,4 % en 1999-2000 (surcharge pondérale) et de 3,4 % (obésité), à respectivement 12,1 % et 3,1 % en 2005-2006. Les filles sont plus nombreuses à être en excès pondéral que les garçons : 13,8 % contre 10,5 %. Cette baisse coïnciderait avec la mise en place du PNNS 2001. Cependant, ces moyennes masquent de fortes inégalités entre catégories sociales (Voir partie 4).

La prévalence de l’obésité est différente selon les catégories socioprofessionnelles

C’est ce qui a été observé dans une étude réalisée en France qui montre que la prévalence de l’obésité entre 2000-2005 s’est stabilisée voire légèrement abaissée dans les catégories professionnelles élevées (cadres de bureau) affectant similairement hommes et femmes, alors que la prévalence globale de l’obésité augmentait (Czernichow, 2009).

Le statut socioéconomique est un déterminant de l’obésité comme le montre l’étude française (ENNS) réalisée en 2006/2007 sur des sujets âgés de 17 à 74 ans. Le statut est associé à la surcharge pondérale et à l’obésité centrale. Néanmoins dans cette étude, des disparités existent entres les hommes et femmes (Vernay, 2009).

3. MORBIDITE ET MORTALITE ATTRIBUABLES A L’OBESITE ET AU SURPOIDS

Selon l’OMS, le surpoids et l’obésité sont le cinquième facteur de risque de décès au niveau mondial. Au moins 2,8 millions d’adultes en meurent chaque année. En outre, le surpoids et l’obésité seraient responsables de plus de 30% de la charge du diabète, 23% de la charge des cardiopathies ischémiques et de 7% à 41% de la charge de certains cancers.

Un IMC élevé est un important facteur de risque de pathologies comme :

- les maladies cardiovasculaires (principalement les cardiopathies et les accidents vasculaires cérébraux), qui étaient déjà la première cause de décès en 2008. Environ, 42 % des obèses ont de l’hypertension, et 8,5% une maladie coronarienne. L’obésité augmente de 50% le risque de faire un infarctus. Les études HOPE et INTERHEART ont montré que la présence d’une obésité abdominale, plus qu’un IMC élevé, aggrave le pronostic des patients à haut risque cardiovasculaire (Dagenais, 2005 ; Yusuf, 2005).

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- les troubles musculo-squelettiques, en particulier l’arthrose – une maladie dégénérative des articulations, très invalidante

- La majorité des cancers en particulier de l’endomètre, du sein et du côlon consécutif à un retard de diagnostic.

L’étude prospective européenne EPIC, réalisée sur près de 520 000 hommes et femmes de 10 pays entre 1992 et 2000, a également montré, sur une sous-cohorte, un risque majoré de mortalité des personnes diabétiques obèses, particulièrement en cas d’obésité abdominale (risque de mortalité multiplié par 1,43) (Sluik, 2011).

Un groupe coopératif a analysé 57 études prospectives portant sur 900 000 participants, principalement en Amérique du Nord et Europe (Whitlock, 2009) (figures 9 et 10). La mortalité la plus basse était dans le groupe d’IMC (22,5–25 kg/m2). Au-delà, une association positive était multipliée pour chaque augmentation de 5 kg/m2 d’un facteur :

- 1,29 pour la mortalité globale (IC 95% =1,27–1,32) ; - 1,41 pour la mortalité vasculaire (IC 95% =1,37–1,45);

- 2,16 pour la mortalité diabétique (IC 95% =1,89–2,46), pour la mortalité rénale 1,59 (IC 95% =1,27– 1,99 et 1,82 pour la mortalité hépatique (IC95% =1,59–2,09) ;

- 1,10 pour la mortalité néoplasique (IC 95% =1,06–1,15)

- 1,20 pour la mortalité respiratoire (IC 95% =1,07–1,34) et pour les autres causes de mortalité (IC 95% =1,16–1,25).

L’excès de mortalité lié à l’IMC et au tabagisme était additif.

Des résultats comparables basés sur une méta-analyse de 9 cohortes représentant plus de 82 000 sujets montre que le rapport taille/hanche est significativement associé aux risques coronariens (Czernichow, 2011).

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Figure 9 : Relation IMC-Mortalité selon le sexe (35–79 ans (exclusion des 5 premières années de suivi). A partir des résultats de 57 études menées sur 900 000 adultes (Whitlock , 2009).

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Figure 10 : Relation IMC-Mortalité (Maladies Cardio-vasculaires, cancers, maladies respiratoires) selon le sexe (35–79 ans) (exclusion des 5 premières années de suivi). A partir des résultats de 57 études menées sur 900 000 adultes (Whitlock , 2009) En France, l’étude Obépi 2009 met en évidence une prévalence de l’hypertension artérielle traitée de 18,4%, augmentée par rapport à 2006 où elle était de 16,9% (p < 0,01). Le risque d’être traité pour l’hypertension artérielle est multiplié par 2,5 chez les sujets en surpoids et par 4 chez les obèses (par rapport aux sujets dont l’IMC est inférieur à 25 kg/m2).

Chez les enfants, si la situation est installée à la puberté, le risque de rester en surpoids ou obèse est élevé (entre 20 et 50% avant la puberté et entre 50 et 70% après la puberté). L’obésité de l’enfant est associée à un risque accru de décès prématuré et d’incapacité à l’âge adulte. Mais en dehors de ces risques futurs, l’obésité entraîne chez l’enfant des difficultés respiratoires, un risque accru de fracture, une hypertension artérielle, l’apparition des premiers marqueurs de maladie cardiovasculaire, une résistance à l’insuline et des problèmes psychologiques.

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25 4. PHYSIOPATHOLOGIE

Parmi les conséquences physiopathologiques majeures de l’obésité, on insistera sur l’existence d’un état inflammatoire persistant que l’on dénomme « inflammation à bas bruit » et l’augmentation de la libération d’acides gras libres dans la circulation issus de la lipolyse adipocytaire, l’ensemble facilitant comme nous l’avons évoqué au-dessus l’installation du SM en agissant à la fois sur les cellules utilisatrices de glucose et les cellules bêta productrices d’insuline.

Le tissu adipeux : une glande endocrine qui participe à l’état inflammatoire

L’état inflammatoire rencontré dans l’obésité est dû à la libération par le tissu adipeux de cytokines proinflammatoires comme l’IL-6 et le TNF et à la présence accrue de macrophages dans ce tissu. Le TNF inhibe le signal insulinique entrainant, nous l’avons vu précédemment, la diminution de la captation du glucose circulant.

On sait, depuis le début des années 1990, que le stockage des lipides par les adipocytes n’est pas la seule fonction du tissu adipeux. Les recherches ont permis en effet de montrer que celui-ci se comporte comme une véritable glande endocrine car, en plus de la sécrétion de cytokines proinflammatoires, le tissu adipeux libère aussi des adipokines et des facteurs de croissance. On identifie des adipokines telles que la leptine qui contrôle la prise alimentaire, l’adiponectine qui régule la sensibilité à l’insuline et exerce des effets anti-inflammatoires sur le vaisseau, la résistine qui contrôle la résistance à l’insuline, l’adipsine qui contrôle l’activation du complément et la visfatine qui mime l’action de l’insuline. Ce rapport n’ayant pas la prétention d’exhaustivité, nous ne pouvons exposer dans le détail les propriétés et la physiopathologie associées à chacune de ces molécules, d’autant que pour certaines, leurs rôles et les mécanismes qui les sous-tendent ne sont pas encore bien compris (voir Rabe, 2008). L’état inflammatoire persistant est donc non seulement préjudiciable à l’homéostasie glucido-lipidique mais aussi à l’intégrité endothéliale vasculaire, prédisposant à l’installation de lésions vasculaires fibro-lipidiques, puis à l’athérosclérose.

Les acides gras libres

Des études sur le mode d’action de l’hormone leptine ont montré que la teneur cellulaire en triglycérides était régulée. Si elle s’élève trop, les triglycérides excédentaires deviennent lipotoxiques par la libération d’acides gras libres qui peuvent induire une apoptose cellulaire. Des acides gras tels que l’acide palmitique et l’acide stéarique sont des composants importants des triglycérides dont l’accumulation induit la stéatose hépatique. Si cette accumulation lipidique affecte les cellules bêta pancréatiques, l’état apoptotique qui s’en suit, peut causer leur destruction et donc participer à l’installation de l’état diabétique. Les cellules bêta réagissent tout d’abord à un accroissement de leur teneur en triglycérides en se multipliant activement, ce qui augmente transitoirement la production d’insuline. Lorsque le stock lipidique de l’îlot a largement dépassé sa valeur normale, les cellules bêta entrent en apoptose, ce qui fait chuter la production d’insuline et conduit au diabète. Des travaux indiquent que les acides gras libres

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pourraient induire un stress cellulaire au niveau du réticulum endoplasmique responsable peut-être du défaut de signalisation insulinique dans les cellules concernées.

La lipidose cellulaire induisant l’apoptose s’exerce également sur d’autres types cellulaires que les cellules bêta. Ainsi, les hépatocytes et les cellules musculaires squelettiques et cardiaques peuvent également souffrir de ces phénomènes de lipotoxicité. La stéatose hépatique non alcoolique pourrait par exemple être un des facteurs prédisposant à l’établissement de la résistance à l’insuline dans les hépatocytes.

Ce qu’il est important de retenir ici pour la suite de ce rapport est que le tissu adipeux est un tissu sous contrôle hormonal et qu’il sécrète lui-même, sous ce contrôle, des médiateurs. La mise en évidence de ces mécanismes au début des années 90 a conduit à générer l’hypothèse que cette régulation hormonale pouvait être perturbée par des facteurs environnementaux. Celle-ci est aujourd’hui confortée par les résultats des études épidémiologiques et expérimentales.

III. DIABETE

1. DEFINITION

Selon l’OMS, le diabète est une maladie chronique qui apparaît lorsque le pancréas ne produit pas suffisamment d’insuline et/ou que l’organisme n’utilise pas correctement l’insuline qu’il produit. L’insuline est une hormone qui régule la concentration de sucre dans le sang. L’hyperglycémie, ou concentration sanguine élevée de sucre, est un effet fréquent du diabète non contrôlé qui conduit avec le temps à des atteintes graves de nombreux systèmes organiques et plus particulièrement des nerfs et des vaisseaux sanguins. Le critère biologique retenu par le Comité des Experts de l'OMS et de l'ANAES pour le diagnostic du diabète sucré est le suivant : constatation à deux reprises au moins d'une glycémie à jeun supérieure ou égale à 7 mmol/l (1,26 g/l) dans le plasma.

 Diabète de type 1

Le diabète de type 1 (précédemment connu sous le nom de diabète insulino-dépendant ou juvénile) est caractérisé par une production insuffisante d’insuline et exige une administration quotidienne de cette dernière. Ce type de diabète prend son origine suite à une destruction progressive des cellules bêta du pancréas qui produisent l’insuline. Cette destruction est le résultat d’une agression auto-immune impliquant les lymphocytes T, observée chez des sujets génétiquement prédisposés. Néanmoins, la composante génétique ne suffit pas à expliquer la progression de ce diabète et on reconnaît que les facteurs environnementaux jouent un rôle certain dans l’établissement d’un diabète de type 1 (MacFarlane, 2009). Compte-tenu du caractère spécifique de ce diabète et de la nature des facteurs

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environnementaux en cause, notamment nutritionnels et infectieux, le présent rapport ne traitera pas de ce type de diabète.

 Diabète de type 2

Le diabète de type 2 (précédemment appelé diabète non insulino-dépendant ou diabète de la maturité) résulte d’un défaut de la signalisation insulinique empêchant ainsi une régulation correcte de la glycémie ainsi qu’une destruction progressive des cellules beta du pancréas. Nous avons vu précédemment que le SM est annonciateur d’un diabète de type 2 et comment l’obésité à travers la mise en place d’un état inflammatoire chronique et de la libération excessive d’acides gras libres participe à l’établissement d’un diabète. Le diabète de type 2 représente environ 90% des diabètes rencontrés dans le monde.

Ses symptômes peuvent être les mêmes que ceux du diabète de type 1 mais sont souvent moins marqués. De ce fait, la maladie peut être diagnostiquée plusieurs années après son apparition, une fois les complications déjà présentes.

Récemment encore, ce type de diabète n’était observé que chez l’adulte mais on le trouve désormais aussi chez l’enfant.

Ce sont les causes environnementales de ce type de diabète qui font l’objet de ce rapport.

 Diabète gestationnel

Le diabète gestationnel est un trouble de la tolérance glucidique de gravité variable. On distingue :

- Les diabètes " pré-gestationnels " non-diagnostiqués avant le début de la grossesse, le diagnostic sera fait pendant ou après l'accouchement par la persistance du trouble.

- Les troubles directement liés à la grossesse pouvant disparaître en post-partum.

La prévalence du diabète gestationnel est de l'ordre de 3 à 6% de toutes les grossesses. A long terme, les femmes risquent de développer un diabète de type 2 (dans 15 à 60% des cas selon les groupes étudiés et la durée de suivi), et les enfants sont plus souvent atteints d'obésité et de diabète de type 2.

Des données plus complètes sur les causes de ce diabète et son traitement sont consultables dans le rapport du Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français et de la Société francophone du diabète (CNGOF, 2011).

2. EPIDEMIOLOGIE

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Le nombre de diabétiques dépend du critère diagnostic. Les estimations varient donc selon la référence choisie. Selon l’OMS, le nombre de personnes diabétiques dans le monde était de 135 millions en 1995 et est aujourd’hui de 356 millions. La prévalence mondiale était de 10 % des adultes âgés de plus de 25 ans. Celle-ci était plus élevée dans les zones Méditerranée Est et Amérique (11 % pour les 2 sexes) et plus basse dans les zones Europe et Pacifique Ouest (9% pour les 2 sexes). L’épidémie touche plus particulièrement les pays intermédiaires supérieurs « upper-middle » (10% pour les 2 sexes), les pays les plus pauvres étant les moins touchés (8% pour les 2 sexes) (OMS, 2011).

Figure 11 : Prévalence du diabète standardisée sur l’âge des adultes (> 25 ans) par régions OMS et groupes de revenus de la Banque Mondiale, en 2008

Un groupe collaboratif anglais a colligé, standardisé et analysé les études épidémiologiques et observationnelles réalisées entre 1980 et 2008 et portant sur plus de 2,7 millions de personnes, réparties entre 199 pays et territoires (Danaei, 2011). La prévalence du diabète, calculée après prise en compte de l’âge, était, respectivement chez les hommes et chez les femmes, de 9,8% et 9,2% en 2008, contre 8,3% et 7,5% en 1980. Le nombre de diabétiques est passé de 153 à 347 millions entre 1980 et 2008.

Cette analyse met aussi en lumière d’importantes variations entre les diverses parties du monde. Pour les pays riches, on peut opposer l’Europe de l’Ouest, qui connaît une faible augmentation de l’incidence (+0,007 et +0,03 mmol/l par décennie pour les hommes et les femmes) à l’Amérique du Nord où la hausse est importante (+0,18 et +0,14 mmol/l).

En ce qui concerne le reste du monde, la situation est particulièrement préoccupante en Océanie, qui enregistre les taux de glycémie les plus élevés du monde (6,09 mmol/l chez les hommes et 6,08 mmol/l chez les femmes), avec l’augmentation la plus forte entre 1980 et 2008 ; la prévalence du diabète y est également élevée : 15,5% chez les hommes et 15,9% chez les femmes (on remarque que les femmes sont particulièrement touchées dans cette partie du monde).

Les incidences et leurs évolutions sont également mauvaises en Asie du Sud et centrale, en Amérique latine, aux Caraïbes, en Afrique du Nord et au Moyen-Orient. La pauvreté fait que l’Afrique et l’Asie du Sud-Est sont relativement épargnées.

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Enfin, la progression de la pandémie est plus ou moins rapide selon les endroits du globe, une certaine stabilité étant enregistrée en Europe centrale et de l’Est, en Asie de l’Est et du Sud-Est.

 En France

En 2007, selon les chiffres de la CNAM, on comptait 2,5 millions de patients diabétiques alors qu’ils étaient 1,8 millions en 2001, soit une augmentation de près de 40%. 12% des personnes de plus de 60 ans sont traitées pour le diabète.

En 2006, environ 178 000 personnes ont été admises en ALD-diabète en France métropolitaine. Globalement, le nombre d’admissions a augmenté entre 2000 et 2006 (+ 32%), quels que soient l’âge et le sexe. Le taux standardisé d’admissions en ALD-diabète a également augmenté, de 236/100 000 en 2000 à 286/100 000 en 2006. La prévalence du diabète traité est estimée à 4,39% de la population et est en forte augmentation (+ 6,0% par an) (Ricci, 2010) (figure 12).

Plus élevée chez les personnes de niveau socio-économique moins favorisé, la prévalence du diabète augmente davantage dans les départements économiquement les moins favorisés, comme les départements et territoires d’outre-mer, où elle apparaît liée à la fois à un risque génétique élevé, à des conditions socio-économiques défavorables et au passage d’un mode de vie « traditionnel » à un mode de vie « occidental » (Papoz, 2002).

Figure 12 : Evolution de la prévalence du diabète traité entre 2000 et 2009 (régime général de l’assurance maladie, France) Un rapport commun Inserm-InVS « Surveillance épidémiologique du diabète de l’enfant » écrit que « la prévalence du diabète de l’enfant a été estimée en 1998, par l’Assurance maladie, à 0,95 pour mille, soit