FACULTE DE MEDECINE D’AMIENS UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE
Année 2017 Thèse n° : 2017 - 78
THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
SPECIALITE HEMATOLOGIE OPTION ONCO-HEMATOLOGIE
Par Déborah ASSOUAN
Soutenue publiquement le jeudi 7 septembre 2017 à 14h00
RUXOLITINIB : UN TRAITEMENT PROMETTEUR DE LA
MALADIE DU GREFFON CONTRE L’HÔTE
CORTICORESISTANTE
Membres du jury :
Président : Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU Assesseur(s) :
Monsieur le Professeur Loïc GARCON
Monsieur le Professeur Julien MAIZEL
Monsieur le Docteur Mathurin FUMERY
Directeur de thèse : Madame le Docteur Bérengère GRUSON
Remerciements
Au président du jury
Monsieur le Professeur Jean-Pierre MAROLLEAU
Professeur des Universités – Praticien Hospitalier (Hématologie, Transfusion) Chef du service d’Hématologie clinique et de Thérapie cellulaire
Chef du Pôle « Oncopôle »
Je vous remercie de m’avoir transmis votre passion de l’hématologie avec rigueur, humour et bienveillance.
Aux membres du jury
Monsieur le Professeur Loïc GARCON
Professeur des Universités – Praticien Hospitalier (Hématologie, Transfusion) Chef de service du laboratoire d’Hématologie
Je vous remercie de m’avoir enseigné avec beaucoup de pédagogie les bases de la cytologie lors de mon semestre au laboratoire. Veuillez trouver l’expression de mon profond respect et de mes remerciements pour l’honneur que vous me faites d’accepter de juger ce travail.
Monsieur le Professeur Julien MAIZEL
Professeur des Universités – Praticien Hospitalier (Réanimation, médecine d’urgence)
Je vous remercie de la qualité de votre enseignement dans le service de réanimation, en particulier durant les staffs médicaux. Veuillez trouver l’expression de ma gratitude pour l’intérêt que vous portez à ce travail et l’honneur que vous me faites de participer à mon jury de thèse.
Monsieur le Docteur Mathurin FUMERY
Maître de Conférences des Universités – Praticien Hospitalier (Gastro-entérologie)
Veuillez trouver l’expression de mes plus sincères remerciements pour votre enthousiasme et l’honneur que vous me faites d’accepter d’évaluer cette thèse.
A mon directeur de thèse
Madame le Docteur Bérengère GRUSON Praticien Hospitalier (Hématologie, Transfusion)
Travailler avec toi est un réel plaisir, tant tu transmets avec aisance et pédagogie tes connaissances. Tu es un modèle pour moi et nombre de mes collègues. Je te remercie de m’avoir fait l’honneur de diriger ce travail.
Je tiens également à remercier les équipes médicales
Toute l’équipe médicale du service d’hématologie : Delphine LEBON, Amandine CHARBONNIER, Magalie JORIS, Marie BEAUMONT, Lavinia MERLUSCA, Pierre MOREL, Caroline DELETTE, sans oublier Bruno ROYER et Anne PARCELIER
Merci à tous pour tout ce que vous m’avez appris
A tous les médecins avec lesquels j’ai eu la chance de travailler durant l’internat et en particulier :
Professeur Bruno CHAUFFERT
Je vous remercie pour vos enseignements et vos conseils prodigués avec rigueur, dynamisme et humour et pour continuer de m’encourager à allier oncologie et hématologie. Je garde un souvenir savoureux des visites hebdomadaires dans votre service.
Docteur Elisabeth CAROLA
Je vous remercie de m’encourager en oncogériatrie avec votre enthousiasme légendaire.
Docteur Pascal CHAIBI
Ce fut un plaisir de vous voir allier brillamment l’exercice de l’hématologie et la subtilité que nécessite la prise en charge dans la population âgée. Mon expérience au sein de votre équipe me fut particulièrement enrichissante. A bientôt en Picardie.
Docteur Reda GARIDI
Je n’oublie pas mon premier semestre d’hématologie au B10. Merci de si bien accompagner les internes avec beaucoup de pédagogie, d’amitié et de bienveillance. A toutes les équipes paramédicales
Trop nombreux pour être tous cités, c’est un plaisir de travailler avec des équipes toujours motivées, dynamiques et prêtes à donner beaucoup pour la prise en charge multidimensionnelle des malades en toute circonstance.
A mes amis
A Sabrina, Elise, JB, Loïc, mes déjà vieux amis d’enfance. A Juliette F. Merci de ton amitié et d’être toujours si drôle.
A mes lillois chéris. Zazou, Cécé, Adrien, Juliette W, Juliette B, Flore. Quelle intelligence nous avons eu de nous éparpiller, et d’être obligés de se retrouver autour d’un punch planteur au Gosier, d’un barbecue aux Salines, d’un brunch au Rowing à Marseille, sur le dancefloor à Farber et autres rooftops parisiens et semaines au ski. A nos toujours savoureuses retrouvailles.
A mes amis de Picardie et co-internes. A Angie, Mathieu et Diane, déjà de nombreuses aventures depuis notre première garde, seules à rechercher les normes de la troponine dans la pampa abbevilloise à 3h du matin puis les premières battles de danse d’anthologie. A Sophie, Geoffrey, Circé et Paul, je n’oublierai jamais le mango lolo! Merci pour votre belle
philosophie. A ma Nathou, merci pour ta politesse (tu n’oublies jamais de dire bonjour !) et à nos moments de folie. A Elodie et Adelin, merci pour votre bonne humeur constante et tous les bons plans, jeux et lieux découverts grâce à vous. A mes pros du coloriage Jessica, Julien. A Vivien et Soraya. A Léa et Weswes, merci pour nos moments de danse chic et choc. A Anne-Elise, Marie-Jo et Charlotte, mes sacrées co-internes au labo. A la fine fleur de l’hémato picarde Alexis C, Candice, Mathieu, Alexis L, merci pour tous ces bons moments en stage et en dehors, sans oublier Hélène, Laura et Lydia. A Juliette P comme Pont, Sarah, Myriam, Pauline, Romain et Mathieu pour un semestre top. A Diana, à Arnaud
A ma famille
Si la chanson dit qu’on ne choisit pas ses parents, c’est bien vous que j’aurai choisie. Papa, Maman, votre bienveillance, votre soutien, et surtout vos prétextes facétieux pour déboucher le champ m’ont toujours été d’une aide précieuse.
A Mélanie et Emmanuelle, mes complices et sœurs adorées. A Sarah, ma magnifique filleule.
A ma grande famille aux quatre coins du monde, aux anciens et aux adorables petits nouveaux Raphaël et Mathis.
A Antoinette, Jean-François,Marielle, William, Laurie, Manu, Cassandre et Aurèle, ma fantastique nouvelle famille.
A Rody, merci pour ton second degré et ta délicieuse insolence. A mon Yann, pour ta patience et ton amour.
Table des matières
Abréviations... 7
Introduction générale ... 8
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ... 8
Complications de l’allogreffe ... 9
GVH ... 11
Epidémiologie et manifestations cliniques ... 11
Physiopathologie de la GVH aiguë ... 11
Traitements de la GVH aiguë ... 13
Epidémiologie et manifestations cliniques ... 14
Physiopathologie de la GHV chronique ... 15
Traitements de la GVH chronique ... 16
Ruxolitinib dans la GVH-CR ... 16
Rationnel et objectif de l’étude ... 17
Article - Ruxolitinib as a promising treatment for corticosteroid-refractory graft-versus-host disease. ... 19
Introduction ... 19
Patients and methods ... 20
Results ... 20
Discussion ... 23
Abstract ... 24
Discussion générale ... 25
Principaux résultats et analyse de la littérature ... 25
Limites de l’étude ... 26
Perspectives ... 27
Conclusion générale ... 27
Bibliographie ... 28
Article publié ... 32 Classification de la GVH aiguë : critères de Glücksberg ... 36 Classification de la GVH chronique ... 37
Abréviations
CHU : centre hospitalier universitaire
CIBMTR : center for international blood and marrow transplant research CMH : complexe majeur d’histocompatibilité
CMV : cytomégalovirus
CPA : cellule présentatrice de l’antigène CS : cellules souches
CSH : cellules souches hématopoïétiques
CTCAE : common terminology criteria for adverse events Jak2 : Janus-activated kinase 2
GVH : graft versus host disease (Maladie du greffon contre l’hôte) GVHa : maladie aiguë du greffon contre l’hôte
GVHa-CR : maladie aiguë du greffon contre l’hôte corticorésistante GVHc : maladie chronique du greffon contre l’hôte
GVHc-CR : maladie chronique du greffon contre l’hôte corticorésistante GVH-CR : GVH corticorésistante
GVL : graft versus leukemia (réaction du greffon contre la leucémie) GVT : graft versus tumor (réaction du greffon contre la tumeur) HLA : human leukocyte antigen
IC95% : intervalle de confiance à 95% IFNgamma : interferon gamma IL : interleukines
LAL : leucémie aiguë lymphoblastique LAM : leucémie aiguë myéloïde NIH : national institute of health
PAMPs : motifs moléculaires associés aux pathogènes SMD : syndrome myélodysplasique
Introduction générale
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est le traitement curateur d’hémopathies malignes principalement, mais aussi d’hémopathies bénignes et de pathologies dysimmunitaires. Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) et lymphoblastiques (LAL) sont les principales indications. Viennent ensuite les syndromes myélodysplasiques (SMD), les aplasies médullaires puis les hémopathies lymphoïdes et les myélomes multiples (figure 1).1
FIGURE'1':'REPARTITION'DES'INDICATIONS'D'ALLOGREFFE'EN'EUROPE'EN'20141'
Abréviations et traduction : AML : leucémie aiguë myéloblastique, ALL : leucémie aiguë
lymphoblastique, CML : leucémie myéloïde chronique, MDS/MPS : syndromes
myéloprolifératifs/myélodysplasiques ; CLL : leucémie lymphoïde chronique, PDC : maladies plasmocytaires, HD : maladie de Hodgkin, NHL : lymphome non hodgkinien, solid tumors : tumeurs solides, BMF : aplasies médullaires, thal/sickle : hémoglobinopathies, PID : déficits immunitaires
primitifs, IDM : désordres métaboliques, AID : maladies autoimmunes, others : autres
Le principe de ce traitement repose sur l’efficacité du conditionnement, le remplacement de la moelle défaillante du patient par un greffon de cellules souches hématopoïétiques d’un donneur sain, et surtout sur l’effet immunologique du greffon contre la tumeur (GVT) encore appelé effet du greffon contre la leucémie (GVL).2 Dans un premier
temps, est réalisé un conditionnement par une chimiothérapie et/ou une radiothérapie qui vise à induire une immunodépression indispensable à la « prise de greffe ». Il a aussi un effet anti-tumoral direct. La deuxième étape consiste en la réinjection du greffon de cellules souches hématopoïétiques d’un donneur sain. Celui-ci est issu d’un don de cellules souches périphériques obtenues par cytaphérèse ou par don de moelle osseuse 3. L’utilisation de sang de cordon placentaire4 est plus rare. Le donneur et le receveur doivent avoir une histocompatibilité HLA suffisante. Une allogreffe est dite géno-identique lorsque le donneur est issu de la fratrie, phéno-identique en cas de donneur non apparenté, identifié sur le fichier international des donneurs volontaires, ou encore haplo-identique lorsque le donneur est un enfant ou un parent à moitié compatible. Il peut exister un certain degré d’incompatibilité HLA, appelé mismatch en cas de greffe phéno-identique (9/10ème ou 8/10ème) ou haplo-identique (5/10ème).5 Malgré les bénéfices apportés par la procédure d’allogreffe, de nombreuses complications sont imputables au traitement, en particulier les complications infectieuses et la maladie du greffon contre l’hôte (GVH).
Complications de l’allogreffe
Les complications de l’allogreffe ont une incidence et une gravité variables selon les facteurs de risques du receveur et les modalités de la greffe. Elles sont responsables d’une morbi-mortalité importante. En effet, la survie à 2 ans après allogreffe, toutes indications et types d’allogreffe confondus, est de 56.4% d’après les données de l’agence de biomédecine. La première cause de décès est la rechute de la maladie initiale pour plus de la moitié des cas, puis la GVH et les infections d’après les données du CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) (figure 2).
FIGURE'2':'REPARTITION'DES'CAUSES'DE'DECES'APRES'ALLOGREFFE'(CIBMTR':'2010:2011)'
Complications immunologiques : GVH et rejet du greffon
La réaction du greffon contre l’hôte (aiguë et chronique) est une complication très fréquente après allogreffe atteignant environ la moitié des patients6, malgré un traitement immunosuppresseur préventif systématique. Le rejet du greffon est, quant à lui, très rare avec une incidence inférieure à 1%.7
Complications infectieuses
Les infections bactériennes8 sont quasi-systématiques et les infections fongiques, virales ou parasitaires sont très fréquentes chez les patients allogreffés. Elles surviennent soit pendant la période initiale d’aplasie post-chimiothérapie, soit plus tardivement, induites par les traitements immunosuppresseurs.
Autres complications
Les autres principales complications sont : la maladie veino-occlusive9, de microangiopathie thrombotique10 et les cancers secondaires.11
GVH
Définitions
La GVH a été initialement décrite par Barnes12 en 1962 et définie par Billingham13
comme étant un syndrome dans lequel les cellules immunocompétentes du donneur reconnaissent et attaquent les tissus de l’hôte immunodéprimé. La GVH est secondaire à la reconnaissance, par les lymphocytes T immunocompétents du donneur, des tissus du receveur. Les manifestations cliniques de la GVH sont hétérogènes et peuvent impliquer de multiples organes. Selon le délai d’apparition des symptômes, avant ou après 3 mois post-greffe, on distingue classiquement deux entités : la GVH aiguë et la GVH chronique.14 Plus récemment, la conférence de consensus NIH (National Institute of Health) apporte 2 nouvelles catégories intégrant le type de symptômes et la temporalité. La GVH aiguë persistante, correspond à des symptômes de GVH aiguë après 100 jours. L’overlap syndrom ou syndrome de chevauchement est la coexistence de symptômes de GVH aiguë et chronique.15
GVH aiguë
Epidémiologie et manifestations cliniques
La GVH aiguë touche principalement la peau, le foie et le tube digestif. Elle peut également être responsable de cytopénies par inhibition de l’hématopoïèse. La classification de Glücksberg permet de classer la GVH aiguë en 4 grades de sévérité croissante selon le nombre d’organes atteints et l’intensité des lésions.16 L’incidence de la GVH aiguë, cliniquement significative (de grade II à IV selon la classification de Glücksberg) varie entre 40%17,18 pour un donneur apparenté et 50% pour un donneur non apparenté. Les principaux facteurs de risque de GVH sont : un donneur non apparenté19, un mismatch HLA20, le jeune âge du receveur, la leucémie aiguë comme pathologie initiale, le type de greffon (cellules souches périphériques).6 Le pronostic de la GVH aiguë cortico-résistante (GVHa-CR) est défavorable avec une survie de 36% pour les répondeurs à une deuxième ligne et de 17% pour les non-répondeurs.21
Physiopathologie de la GVH aiguë
La compréhension de la pathogenèse vient essentiellement de modèles animaux. Le développement de la GVH aiguë peut être modélisé en 4 grandes étapes avec des boucles de
rétrocontrôle qui entretiennent le processus. La première étape consiste en l’activation des cellules présentatrices de l’antigène (CPA) par le conditionnement et les lésions tissulaires qu’il engendre. De plus, la translocation de bactéries digestives, les PAMPs (motifs moléculaires associés aux pathogènes) et les chimiokines activent des éléments de l’immunité innée qui vont également participer à la création de lésions tissulaires. Toutes ces lésions vont provoquer une importante libération de cytokines pro-inflammatoires (Tumor necrosis factor (TNF) alpha, interleukines IL1, 2 et 6) en réponse à la présentation de l’antigène. L’étape suivante est le recrutement, l’activation et la prolifération de cellules T effectrices et de cellules de l’immunité innée du donneur en réponse au relargage de cytokines. Les cellules T cytotoxiques, les cellules NK, les macrophages et les cytokines pro-inflammatoires vont entraîner des lésions d’organes au niveau du foie, du tube digestif, de la peau. En l’absence de traitement, le processus s’entretient par un rétrocontrôle positif des cytokines entraînant une aggravation des lésions (figure 3).22
FIGURE'3':'PHYSIOPATHOLOGIE'DE'LA'GVH'AIGUË'(D'APRES'BLAZAR'ET'AL)22'
Abréviations et traduction : TLR : Toll-like-receptor, APC : cellules présentatrices de l’antigène, CTL : lymphocyte T cytotoxique
Traitements de la GVH aiguë
La prévention repose sur un traitement prophylactique par des immunosuppresseurs, dont l’objectif est de limiter l’activation des lymphocytes T. Le choix des molécules dépend du conditionnement, du type de greffon, du type de donneur et des facteurs de risque de GVH. Le traitement de référence repose sur la ciclosporine A, associée au méthotrexate23 dans les conditionnements myéloablatifs et au mycophénolate mofétil24 dans les conditionnements non myéloablatifs. Lors de l’apparition d’une GVH aiguë de grade supérieur ou égale à II de Glucksberg (annexe), la première ligne thérapeutique consiste en l’emploi de corticoïdes à forte dose (1 à 2 mg/kg/j). La moitié des malades va être cortico-résistante, c’est à dire avec une aggravation des symptômes au bout de 3 jours ou une stabilité au bout de 5 à 7 jours ou une réponse incomplète à 14 jours de méthylprednisolone à la dose de 2 mg/kg/j.25 En cas de
GVH-CR, il n’existe aucun consensus thérapeutique et le pronostic défavorable puisque les immunosuppresseurs classiquement utilisés ont une faible efficacité.
Les principales classes thérapeutiques utilisées dans le traitement de la GVHa-CR ciblent la CPA, le lymphocyte T et leur interaction (figure 4):26,27
,! Inhibiteurs cytokiniques : infliximab28, etanercept29! ,! Antagonistes des récepteurs aux cytokines 30!
,! Inhibiteur des lymphocytes T : sérum anti-lymphocytaire31 , photophorèse extracorporelle32!
,! Inhibiteurs mTOR33!
,! Inhibiteurs de la prolifération cellulaire : méthotrexate34, micophénolate mofetil35! ,! Inhibiteurs HDAC36!
,! Inhibiteur des récepteurs aux chimiokines37! ,! Traitements immunomodulateurs38,39!
FIGURE'4:'MODE'D'ACTION'DES'PRINCIPALES'STRATEGIES'THERAPEUTIQUES'DANS'LA'GVH'AIGUË26'
Abréviations et traduction : Ab : anticorps, ECP : photophorèse extracorporelle, ITAM : immunoreceptor tyrosine-based activation motif, MMF : mycophenolate mofetil, MSC : cellules souches mésenchymateuses, mTOR : mammalian target of rapamycin complex, NKT : lymphocyte T natural killer.
GVH chronique
Epidémiologie et manifestations cliniques
La GVH chronique est une cause importante de morbidité et de mortalité tardive après allogreffe. Son incidence est de 30 à 70% selon les études.40 Les manifestations cliniques de la GVH chronique sont souvent similaires à celles de maladies auto-immunes et peuvent toucher de nombreux organes (peau, phanères, œil, bouche, organes génitaux, tube digestif, foie, poumon, système musculo-squelettique, moelle osseuse, système immunitaire). La conférence de consensus NIH de 200514, révisée en 201415 (annexe), a permis de caractériser les manifestations cliniques pléomorphes de la GVHc-CR, d’établir un score de sévérité et d’émettre des recommandations de traitement. Bien que la moitié des patients répond à la
première ligne de traitement par des corticoïdes41 plus ou moins associés à un inhibiteur de la calcineurine42, le pronostic de la GVHc-CR est défavorable.
Physiopathologie de la GHV chronique
La physiopathologie de la GVH chronique reste mal connue notamment parce que peu de modèles animaux permettent de reproduire la maladie humaine. En plus de l’allo-réactivité, la GVH chronique serait la conséquence de réactions d’auto-réactivité consécutives à une prolifération homéostatique des lymphocytes T matures du donneur43, à une thymopoïèse anormale et à une diminution de la production de lymphocytes T régulateurs44. De plus, on sait depuis quelques années que les lymphocytes B ont un rôle important dans la physiopathogenèse de la GVHc-CR (figure 5).
Traitements de la GVH chronique
Le traitement initial repose sur la corticothérapie associée à la poursuite de la ciclosporine A. En cas d’échec de cette première ligne, il n’existe pas de consensus pour la prise en charge. Les principales molécules utilisées en cas de GVHc-CR sont le rituximab, l’imatinib et la photothérapie extracorporelle, l’azathioprine, le sirolimus, le mycophenolate mofetil, la pentostatin, l’IL-2, le methotrexate, le bortezomib et le thalidomide. De nombreuses autres cibles thérapeutiques sont à l’étude (figure 6).26
FIGURE'6'MODE'D'ACTION'DES'PRINCIPALES'STRATEGIES'THERAPEUTIQUES'DANS'LA'GVH'CHRONIQUE26'
Abréviations et traduction : BCR: Récepteur cellule B, M : phase M, S : phase S, SYK : spleen tyrosine kinase
Ruxolitinib dans la GVH-CR
Le ciblage de la voie de signalisation intracellulaire JAK/STAT, est une modalité intéressante de traitement de la GVH. En effet, les inhibiteurs de JAK bloquent l’activation des facteurs de transcription STAT. Le ruxolitinib est un inhibiteur de JAK2, déjà disponible
sur le marché pour le traitement de la myélofibrose.45 On sait que la voie JAK/STAT est exprimée dans les cellules T et joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire. Dans les cellules T, Jak1 et 2 régulent de nombreuses cytokines pro-inflammatoires, impliquées dans la GVH, comme l’interféron-gamma (INF-gamma), les interleukines IL-2, IL-6, IL-12 et IL-23 (figure 7).
FIGURE'7':'MODE'D'ACTION'DE'L'INHIBITEUR'JAK1/2'(D'APRES'TESHIMA'ET'AL)'46'
L’inhibition du signal de JAK1/2 par le ruxolitinib a réduit la GVH dans un modèle murin, par l’inhibition de l’expansion des cellules T du donneur et de la production de cytokines et par l’augmentation de la proportion de lymphocytes T régulateurs. Suite à ces observations les auteurs de ce travail ont traité par ruxolitinib 6 patients avec une GVH-CR lourdement prétraitée. Le passage du modèle murin à la clinique fut un succès car tous les patients ont eu des réponses rapides.47
Rationnel et objectif de l’étude
La prise en charge actuelle de la GVH-CR ne repose sur aucun consensus et les traitements habituellement utilisés sont souvent inefficaces. Dans ce contexte, la pertinence du rationnel biologique et la disponibilité de la molécule nous ont conduit à expérimenter le
ruxolitinib. Des premiers résultats intéressants, nous ont conduit à mener cette analyse rétrospective.
Article - Ruxolitinib as a promising treatment for
corticosteroid-refractory graft-versus-host disease.
Authors: Déborah Assouan1, Delphine Lebon1, Amandine Charbonnier1, Bruno Royer1, Jean-Pierre Marolleau1, Bérengère Gruson1
1 Hématologie, Centre Hospitalier Universitaire d’Amiens, France
Keywords: GVHD, HSC TRANSPLANTATION, RUXOLITINIB, MALIGNANT HAEMATOLOGY, CORTICOSTEROIDS
Introduction
Graft-versus-host disease (GVHD) is the main cause of morbidity and mortality in patients having undergone allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Although there is a consensus on the first-line use of high doses of corticosteroids to treat GVHD, 30% to 40% of patients will display corticosteroid-refractory GVHD (CR-GVHD). This condition is associated with a poor prognosis (i.e. a long-term survival rate of only 5% to 30%).27 Immunosuppressants and immunomodulators (such as anti-IL2 receptor antibodies, anti-thymocyte globulins, mycophenolate mofetil, mTOR inhibitors, low-dose methotrexate, rituximab, alemtuzumab, anti-tumour necrosis factor (TNF) antibodies, pentostatin, mesenchymal stem cells and extracorporeal photopheresis)48 are the main salvage therapy
options for CR-GVHD but lack satisfactory effectiveness. None of these treatments has been established as a standard second-line option. The combination of corticosteroids with other immunosuppressants agents is associated with high toxicity. Furthermore, broad immunosuppression leads to both secondary infectious complications and mitigation of the graft-versus-leukemia (GVL) effect. Hence, there is a strong need for targeted therapies that yield long-lasting responses with as little immunosuppression as possible. Ruxolitinib is an orally administered tyrosine kinase receptor inhibitor used in the treatment of myelofibrosis.45 Experiments in an animal model has shown that by inhibiting the JAK-STAT signalling pathway (involved in the development of T-cell alloreactivity), ruxolitinib is effective in GVHD and does not affect GVL activity.49
Patients and methods
We performed a retrospective study of 10 CR-GVHD patients having been treated with ruxolitinib in our institution (the Department of Haematology at Amiens University Hospital, Amiens, France), between May 2014 and July 2015. Acute CR-GVHD was defined by disease progression after 3 days, with stable disease at 7 days and an incomplete response to 2 mg/kg/d methylprednisolone at 14 days.25 We staged the severity of acute GVHD by applying Glucksberg’s system.50 Overlap syndrome was defined as the concomitant occurrence of features of chronic GVHD and acute GVHD, according to the NIH consensus criteria.14
We defined a complete response as the complete resolution of all signs and symptoms of GVHD in all organs. A partial response was defined as an improvement (by at least one Glucksberg stage) in one or more organs and the absence of progression in any other organs.51
Infectious adverse events and hematologic toxicity were assessed according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0.
Results
The characteristics of the study population are summarized in Table 1. The 10 patients with CR-GVHD (3 women and 7 men) had a median (range) age of 52 (26-65). Five patients had received a graft from a related HLA-matched donor, and 5 patients had received a graft from an unrelated HLA-matched donor. All patients received a reduced-intensity conditioning regimen with fludarabine and busulfan. This was combined with sequential therapy for refractory acute leukemia in two cases and fludarabine-melphalan conditioning in one case. The patients received prophylactic combination treatment with anti-thymocyte globulins, cyclosporine and (in some cases) methotrexate. Eight patients had acute GVHD and two had overlap syndrome (Table 1).
All patients underwent first-line (n=6) or second-line (n=4) treatment with ruxolitinib 10 mg bid. The median treatment duration was 134 days. Ruxolitinib was given alone for 7 patients and was combined with an anti-IL2 receptor antibody in two cases and with an anti-TNF alpha antibody in one case.
TABLEAU 1: CHARACTERISTICS OF 10CR-GVHD PATIENTS TREATED WITH A RUXOLITINIB -BASED REGIMEN Age!(median,!range)! 52!(26,65)! Gender( ( male! 7! female! 3! Diagnosis( ( acute!leukaemia! 4! myelodysplastic!syndrome! 2! primary!myelofibrosis! 2! Hodgkin’s!lymphoma! 1! myelodysplastic!myeloproliferative!neoplasm! 1! Donor(type( ( HLA,matched,!related! 5! HLA,matched,!unrelated! 5! Regimen(intensity( ( reduced,intensity! 10! Acute(GVHD( 8! Organ!involved! ! skin! 6! gastrointestinal!tract! 7! liver! 3! Grade!3!and!over! 6! Overlap(syndrome( 2!
Seven patients (5 of the 8 patients with acute CR-GVHD and both of the patients with overlap syndrome) were seen to be responders after a median (range) time interval of 31 days (11-56). There were five complete responses. For five of the responders, we were able to (i) decrease the corticosteroid dose to below 0.3 mg/kg per day after a median (range) of 55.5 days (47-77), and (ii) withdraw corticosteroids after a median of 92 days (71-102). A reduction in the prednisone dose to below 0.3 mg/kg/day was associated with a decrease in the frequency of severe grade 3 or over infectious events (Table 2).
TABLEAU 2:RESULTS
* other than corticosteroids.
Abbreviations: Co: corticosteroids; anti-IL2R: anti-IL2 receptor antibody; anti-TNFR: anti-tumour necrosis factor receptor antibody; NA: not applicable; CR-GVHD; corticosteroid-refractory graft-versus-host-disease; PR: partial response; CR: complete response
Patient! Previous!GVHD2!therapies!
! Other!treatments! for!CR2GVHD*! Best!response! Time!to!best! response!(days)! Time!to!Co!dose! <!0.3!mg/kg! (days)! ! Time!to!Co! withdrawal! (days)! Number!of!grade! 324!infections!at! a!high!Co!dose! Number!of!grade! 324!infections! at!a!Co!dose!<0.3! mg/kg! Follow2up!(days)! Current!status!
1! Co! none$ PR! 31! NA! NA! 1! NA! 52! septic!shock!Dead/!
2! Co! anti2IL2R! PR! 56! 77! 102! 3! 3! 345! relapse!Dead/!
3! Co! none! CR! 25! 60! 123! 0! 0! 133! Alive!
4! Co! none! CR! 11! 47! 91! 1! 0! 111! Alive!
5! Co!+!anti2IL2R! none! CR! 31! 51! 71! 6! 1! 150! Alive!
6! Co!+!anti2IL2R! none! CR! 41! NA! NA! 4! NA! 47! Septic!shock!Dead/!
7! Co!+!anti2IL2R! none! CR! 37! NA! 92! 2! 0! 135! Alive!
8! Co! anti2IL2R! Failure! NA! NA! NA! 1! NA! 455! Alive!
9! Co+!anti2TNFR! none! Failure! NA! NA! NA! 2! NA! 405! Alive!
Platelet loss was the most common form of cytopenia. Grade 3 or 4 thrombocytopenia was observed in 7 of the 10 patients, whereas severe neutropenia and anaemia was reported in 4 cases. With a median follow-up of 134 days, median survival of the cohort study hasn’t been reached.
Discussion
A standardized treatment is not available for acute and chronic CR-GVHD. Ruxolitinib is a promising targeted therapy, with encouraging results in our cohort. 70% of the patients responded to the drug after about a month. A retrospective study assessed the use of ruxolitinib in 95 patients with GVHD.52 The overall response rate was high (81.5% and 85.4%, for acute and chronic CR-GVHD, respectively). These data are consistent with our findings; although none of the patients in our cohort had chronic GVHD.
The infectious risk (enhanced by prolonged exposure to high doses of corticosteroid) remains an important cause of non-relapse-related mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. In our cohort, we observed a number of severe infections in patients taking high doses of corticosteroid, including two deaths due to septic shock.
For the seven responders, we were able to decrease the prednisone dose to below 0.3 mg/kg/d in a median of 55.5 days (47-77). After cautious dose reduction, we were able to withdraw corticosteroids after a median of about 3 months. Achieving a low-dose corticosteroid regimen may help to avoid severe infections. Most of the patients had severe thrombocytopenia (a well-known ruxolitinib-related adverse drug reaction) but there were no case of haemorrhage. At baseline, six patients already had an abnormally low platelet count (i.e. below 100000/mm3).
We were unable to assess any loss of GVL activity. We noticed one case of relapsed acute leukemia during combination treatment with ruxolitinib and an anti-IL2 receptor antagonist. A longer follow-up period with more data would be informative. For Zeiser et al, loss of the GVL effect appears in 9.3% of patients with acute CR-GVHD and in 2.4% of patients with chronic CR-GVHD. Ruxolitinib is a valuable drug, with efficacy in CR- GVHD. Prospective clinical trials of JAK-inhibitors might enable a treatment strategy in CR-GVHD to be defined.
Abstract
Corticosteroid-refractory graft-versus-host disease (CR-GVHD) is still a major problem in patients having undergone allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Here, we report on the outcomes for 10 CR-GVHD patients treated with ruxolitinib from May 2014 to July 2015. Seven patients responded after a median (range) time interval of 31 days (11-56). There were 5 complete responses. For five of the responders, we were able to decrease the corticosteroid dose to below 0.3 mg/kg per day after a median (range) of 55.5 days (47-77). We observed a reduction in the number of severe infections following corticosteroid dose reduction to below 0.3 mg/kg/d. Ruxolitinib appears to a promising treatment for CR-GVHD.
Author contributions: DA, DL, AC, BR, JPM and BG performed the research. DA and BG
Discussion générale
Principaux résultats et analyse de la littérature
La GVH-CR est une des complications majeures de l’allogreffe de CSH, avec une faible survie de 17% à 34%21 pour la GVHa-CR, une morbidité au premier plan dans la
GVHc-CR53, des options thérapeutiques limitées et mal codifiées. Il est donc particulièrement
intéressant de constater que dans notre étude 7 patients sur 10 sont répondeurs au ruxolitinib avec un délai médian de 31 jours. Nos résultats sont concordants avec ceux de Zeiser52 et al, publiés en juillet 2015 dans Leukemia. Cette analyse rétrospective est la principale, portant sur l’efficacité du ruxolitinib à 10mg et 20mg/j chez 54 patients atteints de GVHa-CR de grade III ou IV et 41 patients atteints de GVHc-CR dans 19 centres. Les patients étaient déjà lourdement prétraités avec une médiane de 3 lignes antérieures de traitement de la GVH-CR. Le taux de réponse globale était de 81,5% dont 46,3% de réponse complète dans le groupe GVHa-CR avec un délai médian de réponse de 1,5 semaines. Dans le groupe GVHc-CR, le taux de réponse globale était de 85,4% dont 74% de réponse partielle avec un délai médian de réponse de trois semaines. La survie globale à six mois était de 79%, IC95 67.3-90.7% (intervalle de confiance à 95%) et de 97,4 % IC95% 92.3-100% respectivement dans les groupes GVHa-CR et GVHc-CR. Moins de 7% des patients répondeurs avaient une rechute de la GVH. Les cytopénies et les réactivations du CMV étaient les principaux effets secondaires décrits sous ruxolitinib. La perte de l’effet GVL, effet secondaire redouté sous immunosuppresseur, semble faible avec un taux de rechute de la maladie initiale de seulement 9.3% (5 patients sur 54) et 2.4% (1 patient sur 41) dans la GVHa-CR et la GVHc-CR respectivement. Malgré la nature rétrospective de ces données, les résultats d’efficacité et de survie globale sont particulièrement intéressants dans la GVHa-CR et dans la GVHc-CR au regard des autres traitements de seconde ligne publiés.
En plus de l’analyse d’efficacité, notre étude s’est aussi intéressée à l’épargne cortisonique. En effet, les infections sont le principal risque de l’utilisation de corticoïdes à forte dose et au long cours, en particulier chez les patients immunodéprimés suite à l’allogreffe. Un traitement efficace de la GVH-CR permet d’arrêter la corticothérapie après une période de décroissance. Pour 5 des 7 patients répondeurs, la corticothérapie a pu être diminuée à une dose inférieure à 0,3mg/kg/j d’équivalent prednisone après un délai médian de 55,5 jours (47-77) et arrêtée au bout de 92 jours (71-102). Dans notre étude, lorsque les
patients avaient encore une dose élevée de corticoïdes (supérieure à 0,3mg/kg), on a recensé un total de 21 épisodes infectieux sévères de grade 3 et 4 de la CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)54 et un cas de décès suite à un choc septique. A faible dose de corticoïdes (inférieure à 0,3mg/kg/j) seuls 4 épisodes infectieux graves sont survenus. Ainsi, sous réserve d’une courte période de suivi, il semble que l’efficacité du ruxolitinib permettrait indirectement de diminuer la morbi-mortalité infectieuse grâce à une diminution rapide des corticoïdes. Notre étude est la seule à analyser les bénéfices d’une épargne cortisonique sur le risque infectieux.
Dans notre étude, les effets secondaires principaux étaient les cytopénies se développant sous ruxolitinib et en particulier la thrombopénie. Les données de Zeiser et al. montrent également un profil habituel de toxicité, déjà observé dans les syndromes myéloprolifératifs.
L’efficacité de ce traitement dans la GVHc-CR n’a pu être réellement évaluée dans notre série, même si les 2 patients atteints d’un overlap syndrom étaient répondeurs. Les résultats de Zeiser et al sont aussi intéressants dans la GVHc-CR avec cependant peu de réponses complètes obtenues. Une autre série a rapporté les résultats de 12 patients traités par ruxolitinib pour une GVH chronique sclérodermiforme sévère, réfractaire aux corticoïdes et ayant reçu une moyenne de cinq autres immunosuppresseurs. Huit patients sur 12 avaient une amélioration des lésions mais aucune réponse complète n’avait été obtenue.55
Dans la population pédiatrique, peu de données sur l’utilisation du ruxolitinib sont disponibles. A ce jour la seule publication disponible rapporte un taux de 45% de réponse globale56 chez 11 enfants.
Limites de l’étude
Notre analyse présente plusieurs limites. Le ruxolitinib ayant été associé à un anti-IL 2 chez la moitié de nos patients, il est impossible d’attribuer l’efficacité à la molécule seule ou à l’association synergique. Par ailleurs, il s’agit d’une analyse rétrospective dans notre seul centre, ce qui peut entraîner un biais de sélection. Le faible effectif de patients ne permet pas d’évaluer l’efficacité selon le type d’organe atteint.
Perspectives
La proportion de patients répondeurs, la survie, les modalités de traitement, les effets secondaires, la perte de l’effet GVL sont à évaluer prospectivement. L’essai de phase II en cours, intitulé « A Study of Ruxolitinib in Combination With Corticosteroids for the Treatment of Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease (REACH1) » permettra probablement de déterminer la place du ruxolitinib, traitement prometteur de la GVH-CR.
Conclusion générale
Avec l’accroissement du nombre d’allogreffes de cellules souches, la prise en charge de la GVH, responsable d’une morbidité et d’une mortalité encore trop importantes, reste un enjeu majeur. Alors que la corticothérapie est le traitement de première intention, aucun consensus n’est à ce jour établi parmi les nombreuses secondes lignes d’immunosuppresseurs faute d’efficacité. Le ruxolitinib est un inhibiteur de Jak disponible sur le marché depuis 2015. Cette molécule prometteuse a montré une efficacité particulièrement intéressante et sera bientôt évaluée de manière prospective.
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Annexe
correspondence)
Ruxolitinib)as)a)promising)treatment)for)corticosteroid5
refractory)graft5versus5host)disease)
Graft-versus-host disease (GVHD) is the main cause of mor-bidity and mortality in patients having undergone allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Although there is a consensus on the first-line use of high doses of corticosteroids to treat GVHD, 30–40% of patients will dis-play corticosteroid-refractory GVHD (CR-GVHD). This condition is associated with a poor prognosis (i.e. a long-term survival rate of only 5–30%) (Martin et) al, 2012). Immunosuppressants and immunomodulators [such as anti-interleukin 2 (IL2) receptor antibodies, anti-thymocyte glob-ulins, mycophenolate mofetil, mTOR inhibitors, low-dose methotrexate, rituximab, alemtuzumab, anti-tumour necrosis factor (TNF) antibodies, pentostatin, mesenchymal stem cells and extracorporeal photopheresis] (Garnett et)al, 2013) are the main salvage therapy options for CR-GVHD but lack sat-isfactory effectiveness. None of these treatments has been established as a standard second-line option. The combina-tion of corticosteroids with other immunosuppressant agents is associated with high toxicity. Furthermore, broad immunosuppression leads to both secondary infectious com-plications and mitigation of the graft-versus-leukaemia (GVL) effect. Hence, there is a strong need for targeted therapies that yield long-lasting responses with as little immunosup-pression as possible. Ruxolitinib is an orally administered tyrosine kinase receptor inhibitor used in the treatment of myelofibrosis (Harrison et)al, 2012). Experiments in an ani-mal model have shown that, by inhibiting the JAK-STAT sig-nalling pathway (involved in the development of T-cell alloreactivity), ruxolitinib is effective in GVHD and does not affect GVL activity (Choi et)al, 2014).
We performed a retrospective study of 10 CR-GVHD patients treated with ruxolitinib in our institution (Depart-ment of Haematology, Amiens University Hospital, Amiens, France), between May 2014 and July 2015. Acute CR-GVHD was defined by disease progression after 3 days, with stable disease at 7 days and an incomplete response to 2 mg/kg/day methylprednisolone at 14 days (Deeg, 2007). Acute GVHD was staged according to the Glucksberg system (Rowlings et) al, 1997). Overlap syndrome was defined as the concomi-tant occurrence of features of chronic GVHD and acute GVHD, according to the National Institutes of Health con-sensus criteria (Filipovich et)al, 2005).
Complete response was defined as the complete resolution of all signs and symptoms of GVHD in all organs. A partial response was defined as an improvement (by at least one
Table I. Characteristics of 10 CR-GVHD patients treated with a ruxolitinib-based regimen.
Age, median (range), years 52 (26–65) Gender Male 7 Female 3 Diagnosis Acute leukaemia 4 Myelodysplastic syndrome 2 Primary myelofibrosis 2 Hodgkin lymphoma 1
Myelodysplastic myeloproliferative neoplasm 1 Donor type HLA-matched, related 5 HLA-matched, unrelated 5 Regimen intensity Reduced-intensity 10 Acute GVHD 8 Organ involved Skin 6 Gastrointestinal tract 7 Liver 3
Grade 3 and over 6
Overlap syndrome 2
CR-GVHD, corticosteroid-refractory graft-versus-host disease; GVHD, graft-versus-host disease; HLA, human leucocyte antigen.
Glucksberg stage) in one or more organs and the absence of progression in any other organs (Saliba et)al, 2012).
Infectious adverse events and hematologic toxicity were assessed according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 (http://ctep.cancer.gov/protoc olDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf).
The characteristics of the study population are summa-rized in Table I. The 10 patients with CR-GVHD (three women and seven men) had a median (range) age of 52 (26–65) years. Five patients had received a graft from a related human leucocyte antigen (HLA)-matched donor, and five patients had received a graft from an unrelated HLA-matched donor. All patients received reduced-intensity con-ditioning with fludarabine and busulfan. This was combined with sequential therapy for refractory acute leukaemia in two cases and fludarabine-melphalan conditioning in one case. The patients received prophylactic combination treatment with anti-thymocyte globulins, ciclosporin and (in some
Correspondence*
Table II. Results
Number of Number of Other Time Time to a Time to grades 3–4 grades 3–4
Previous treatments to best Co dose Co infections infections at a Follow- GVHD for CR- Best response <0 3 mg/kg withdrawal at a high Co dose up Current Patient therapies GVHD* response (days) (days) (days) Co dose <0 3 mg/kg (days) status
1 Co None PR 31 NA NA 1 NA 52 Dead/septic
shock
2 Co Anti-IL2R PR 56 77 102 3 3 345 Dead/relapse
3 Co None CR 25 60 123 0 0 133 Alive
4 Co None CR 11 47 91 1 0 111 Alive
5 Co + anti-IL2R None CR 31 51 71 6 1 150 Alive
6 Co + anti-IL2R None CR 41 NA NA 4 NA 47 Dead/Septic
shock
7 Co + anti-IL2R None CR 37 NA 92 2 0 135 Alive
8 Co Anti-IL2R Failure NA NA NA 1 NA 455 Alive
9 Co + anti-TNFR None Failure NA NA NA 2 NA 405 Alive
10 Co Anti-TNFR Failure NA NA NA 1 NA 42 Dead/
GVHD
Anti-IL2R, anti-IL2 receptor antibody; anti-TNFR, anti-tumour necrosis factor receptor antibody; Co, corticosteroids; CR-GVHD, corticosteroid-refractory graft-versus-host-disease; CR, complete response; NA, not applicable; PR, partial response. *Other than corticosteroids.
cases) methotrexate. Eight patients had acute GVHD and two had overlap syndrome (Table I).
All patients underwent first-line (n = 6) or second-line (n = 4) treatment with ruxolitinib 10 mg bid. The median treatment duration was 134 days. Ruxolitinib was given alone in seven patients, combined with an anti-IL2 receptor anti-body in two cases and with an anti-TNF alpha antibody in one case.
Seven patients (five of the eight patients with acute CR-GVHD and both of the patients with overlap syndrome) responded after a median (range) time interval of 31 (11–56) days. There were five complete responses. For five of the responders, we were able to (i) decrease the corticosteroid dose to below 0 3 mg/kg/day after a median (range) of 55 5 (47–77) days, and (ii) withdraw corticosteroids after a med-ian of 92 (71–102) days. A reduction in the prednisone dose to below 0 3 mg/kg/day was associated with a decrease in the frequency of infectious events of severe grade 3 or over (Table II). Platelet loss was the most common form of cytopenia. Grade 3 or 4 thrombocytopenia was observed in 7 of the 10 patients, whereas severe neutropenia and anaemia was reported in four cases. With a median follow-up of 134 days, median survival of the cohort study hasn’t been reached.
A standardized treatment is not available for acute and chronic CR-GVHD. Ruxolitinib is a promising targeted ther-apy, with encouraging results in our cohort: 70% of the patients responded to the drug after about a month. A retro-spective study assessed the use of ruxolitinib in 95 patients with GVHD (Zeiser et*al, 2015). The overall response rate
was high (81 5% and 85 4%, for acute and chronic CR-GVHD, respectively). These data are consistent with our findings, although none of the patients in our cohort had chronic GVHD.
The infectious risk (enhanced by prolonged exposure to high doses of corticosteroid) remains an important cause of non-relapse-related mortality following allogeneic HSCT. In our cohort, we observed a number of severe infections in patients taking high doses of corticosteroid, including two deaths due to septic shock.
For the seven responders, we were able to decrease the prednisone dose to below 0 3 mg/kg/day in a median of 55 5 (47–77) days. After cautious dose reduction, we were able to withdraw corticosteroids after a median of about 3 months. Achieving a low-dose corticosteroid regimen may help to avoid severe infections. Most of the patients had severe thrombocytopenia (a well-known ruxolitinib-related adverse drug reaction) but there were no case of haemorrhage. At baseline, six patients already had an abnormally low platelet count (i.e. below 10 9 109/l).
We were unable to assess any loss of GVL activity. We noted one case of relapsed acute leukaemia during combina-tion treatment with ruxolitinib and an anti-IL2 receptor antagonist. A longer follow-up period with more data would be informative. Zeiser et*al (2015) reported loss of GVL effect in 9 3% of patients with acute CR-GVHD and in 2 4% of patients with chronic CR-GVHD. Ruxolitinib is a valuable drug, with efficacy in CR-GVHD. Prospective clinical trials of JAK-inhibitors might enable a treatment strategy in CR-GVHD to be defined.
Correspondence*
Author*contributions* Jean-Pierre Marolleau
DA, DL, AC, BR, JPM and BG performed the research. DA Berengere Gruson
Hematologie,*Centre*Hospitalier*Universitaire*d’Amiens,*Amiens,*
and BG analysed and interpreted the data. DA and BG wrote
France.*
the manuscript.
E=mail:*deborah.assouan@hotmail.fr*
Deborah Assouan
Delphine Lebon Keywords: graft-versus-host disease, hematopoietic stem cell
Amandine Charbonnier transplantation, ruxolitinib, malignant haematology, corticosteroids
Bruno Royer
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Classification de la GVH chronique
Chaque organe est évalué de manière à lui attribuer un score par organe, entre 0 et 3 avec : ,! Score 0 : pas de symptomatologie
,! Score 1 : symptômes légers
,! Score 2 : symptômes modérés avec gêne fonctionnelle partielle ,! Score 3 : atteinte sévère avec gêne fonctionnelle majeure La gravité de la GVH est définie comme suit :
1. GVH légère ou de bas risque :
- Atteinte de score 1 d’un ou deux organes - Pas d’atteinte pulmonaire
- Score de Karnofsky 80 %
2. GVH modérée ou de risque intermédiaire : - Atteinte de score 2 d’un organe
- Ou atteinte de score 1 de deux ou trois organes - Ou atteinte pulmonaire de score 1
- GVH persistante (continuum entre GVH aiguë puis GVH chronique) ou thrombopénie
- Karnofsky < 80 %. 3. GVH de haut risque ou sévère :
- Atteinte de score 3 d’un organe au moins - Ou atteinte pulmonaire de score 2 ou 3 - GVH persistante et thrombopénie - Karnofsky < 80 %.
