© Ophélie Piron, 2019
Mise en place d'une méthode de radiothérapie
adaptative à l'aide de l'imageur portal
Thèse
Ophélie Piron
Doctorat en physique
Philosophiæ doctor (Ph. D.)
iii
Résumé
Cette thèse a pour sujet l’amélioration du traitement contre le cancer par radiothérapie externe à l’aide d’images prises par l’imageur portal. Actuellement, la dose totale d’un traitement curatif en radiothérapie externe est fractionnée sur plusieurs semaines. Au cours de celles-ci, le patient peut présenter des modifications anatomiques dues à de multiples facteurs (comme la perte de poids ou la modification du volume tumoral), ce qui peut compromettre la qualité du traitement planifié. La finalité de ce projet est d’améliorer les traitements de radiothérapie externe en utilisant une technique capable de déterminer si l’anatomie du patient traité est toujours conforme à sa planification. Ce principe est appelé radiothérapie adaptative. L’imageur portal est un détecteur, fixé sur le portique du côté opposé à la source de rayonnement et derrière la table de traitement, ce qui lui permet de mesurer le signal sortant de l’accélérateur, avec ou sans le patient sur la table de traitement. Le but de ce travail a été de développer une méthode, adaptée en fonction de la localisation du site anatomique traité, permettant de vérifier que le patient est anatomiquement conforme à son imagerie de référence, et dans le cas contraire, de chercher l’impact dosimétrique des changements observés pour, au besoin, mettre en place des mesures correctives. Pour chacun des sites anatomiques, des images de dose de sortie sont acquises à chaque fraction de traitement, ainsi que l’acquisition d’imagerie volumétrique par faisceau conique au début et à la fin du traitement. Une analyse gamma est réalisée pour chaque image en prenant comme référence celle de la première fraction et de nombreux paramètres sont extraits de ces analyses: le γ moyen, l’écart-type, le TOP 1% (la valeur moyenne des 1% des plus hautes valeurs de γ), pourcentage de points avec γ supérieur à 1 et, la plus grande surface de pixels connectés avec une valeur gamma> 1. Les analyses ont été effectuées avec une tolérance en dose et en distance classique de 3% / 3 mm et avec un seuil de 10 % du maximum. Des logiciels d’extraction d’image et d’analyse ont été développés premièrement pour faciliter le suivi et à terme, pour inclure le procédé dans une routine clinique automatisé.
Chaque site ayant sa propre problématique, ils ont tous été abordés indépendamment des uns des autres. Les contraintes de chaque localisation ainsi que toutes les possibilités d’amélioration des traitements ont été étudiées afin de proposer une solution envisageable dans les conditions cliniques actuelles d’un centre de radiothérapie. Ainsi, chacune des solutions proposées pour améliorer le traitement des patients, que ce soit dans les chapitres 3 et 4 ou encore dans l’annexe 1 sur le poumon, est basée sur les besoins réels, cliniquement parlant. Cette méthode, rapide à mettre en place et très simple d’utilisation, a su prouver qu’elle était susceptible d’améliorer les traitements des trois sites anatomiques étudiés.
iv
Abstract
This thesis project aims to improve cancer treatments by external radiotherapy using images from the electronic portal imaging device (EPID). The portal imager is a detector, attached to the gantry on the opposite side of the radiation source and behind the treatment table when a patient is treated. This enables the collection of the signal from the accelerator, with or without the patient on the treatment table. Currently, the total dose of a curative treatment by external radiotherapy is delivered over several weeks. During these weeks, the patients may have anatomical changes due to multiple factors (such as weight loss or changes in tumor volume), which may compromise the accuracy of the delivered dose as compared to the planned treatment. The aim of this research project is to develop a new adaptive radiotherapy methodology allowing to determine at each stage of the treatment whether the patient’s anatomy is still consistent with the initial planning and to estimate the dosimetric impact when changes were observed.
EPID dose images were acquired at each treatment fraction for the three different anatomical site under study (head and neck, prostate and lung), together with cone beam volumetric imaging acquisition taken at least twice during treatment, at the second and last fractions. An image extraction and analysis software was first developed to facilitate monitoring and eventually to include the process in an automated clinical routine. A gamma analysis was thus performed for each image, with the one from the first fraction set as reference and several parameters were extracted from these analyzes: average γ-value, standard deviation, Top 1% from maximum γ, the percentage of points with a γ value larger than 1 and the largest connected pixel area with a gamma value > 1. Analyses were made with 3%/3mm as passing criteria and with a threshold of 10% for the low value cut-off.
Since each targeted anatomical site has its own characteristics, they were all assessed independently. Taking into account the constraints of each anatomic site, the specificity and the sensitivity values that we have determined, confirmed the performance of the method to detect anatomical changes. Moreover, the γ-analysis threshold correlated well with morphological changes having a relevant dosimetric impact. In conclusion, such analyses of daily EPID images allow to identify patients at risk of deviation from the planned treatment and can support an early replanning decision. Our method is very quick to implement and very easy to use, and should be a powerful tool to improve the treatment of cancers, particularly those of the three anatomical sites studied.
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Table des matières
Résumé ... iii
Abstract ... iv
Table des matières ... v
Liste des tableaux ... viii
Liste des figures ... ix
Remerciements ... xii
Liste des principales abréviations et symboles ... xiv
Avant-propos ... xvii
Introduction générale ... 1
Partie 1 : La radiobiologie ... 3
1.1 : Effet cellulaire suite à l’irradiation ... 4
1.2 : Relation Dose-Effet ... 5
1.3 : Architecture fonctionnelle des organes ... 6
1.4 : Courbe de survie cellulaire ... 7
1.5 : Étalement et fractionnement ... 9
Partie 2 : La radiothérapie externe ... 12
2.1 : Présentation de la radiothérapie externe ... 12
2.2 : Accélérateurs linéaires médicaux ... 13
2.3 : L’imagerie embarquée sur les accélérateurs ... 18
2.4 : La chaine de traitement en radiothérapie externe ... 23
2.5 : Évolution des techniques de radiothérapie externe... 36
2.6 : Erreurs et incertitudes liées au traitement ... 39
Partie 3 : Survol des cancers ORL, poumon et prostate ... 43
3.1 : Cancer de la sphère ORL ... 43
3.2 : Cancer pulmonaire ... 45
3.3 : Cancer de la prostate ... 47
Chapitre I : Description du projet de recherche ... 49
Partie I.1 : Contexte ... 49
I.1.1 : Le rôle de l’imageur portal dans l’assurance qualité des traitements ... 49
vi
I.1.3 : La radiothérapie adaptative ... 57
Partie I.2 : Présentation de la méthode de radiothérapie adaptative ... 59
I.2.1 : Rétrospection ... 59
I.2.2 : Développement d’une méthode de radiothérapie adaptative mise en place à l’aide des images de dose de sortie par l’EPID ... 60
I.2.3 : Les outils d’analyse de données utilisés ... 64
Chapitre II : Article 1: Establishing action thresholds for change in patient anatomy using EPID gamma analysis and PTV coverage for head and neck radiotherapy treatment ... 67
Résumé ... 67
Abstract ... 68
Partie II.1 : Introduction: ... 69
Partie II.2 : Materials and Methods: ... 71
II.2.1 : Patient eligibility and treatment... 73
II.2.2 : Image exportation... 73
II.2.3 : Gamma analysis ... 74
II.2.4 : Patient analysis ... 74
II.2.5 : Clustering analysis ... 75
II.2.6 : Cross validation ... 75
II.2.7 : Action threshold determination ... 76
II.2.8 : Dosimetric analysis ... 76
Partie II.3 : Results: ... 77
II.3.1 : Clustering analysis ... 77
II.3.2 : Dosimetric analysis ... 82
Partie II.4 : Discussion ... 84
II.4.1 : Limitations ... 84
Partie II.5 : Conclusion ... 88
Chapitre III : Article 2: A new EPID based adaptive radiotherapy method for predicting patient susceptibility to having gases... 90
Résumé ... 90
Abstract ... 91
vii
Partie III.2 : Materials and Methods ... 93
III.2.1 : Patients and image acquisition ... 94
III.2.2 : Image analysis: ... 95
III.2.3 : Data analysis: ... 96
III.2.4 : Prediction: ... 97
Partie III.3 : Results ... 98
III.3.1 : Measurements of the gas volume on CBCT and correlation with γ-parameters: ... 98
III.3.2 : Using γ-parameters and k-means to classify fractions in one of three states: ... 101
III.3.3 : Using the states to define 3 categories of patients: ... 103
III.3.4 : Prediction ... 104
Partie III.4 : Discussion: ... 105
Partie III.5 : Conclusion: ... 107
Conclusion et travaux futurs ... 108
Conclusion ... 108
Perspectives ... 115
Bibliographie ... 117
Annexes ... 130
Annexe 1: Article 3: Classification of changes occurring in lung patient during radiotherapy using relative γ analysis and hidden Markov models ... 130
Annexe 2: Using ROIs projected on EPID as a predictor of plan deterioration due to anatomical changes ... 145
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Liste des tableaux
Table II.1: Values of the three parameters from each k-means clustering category averaged over the whole treatment. The standard deviation on the 5th column is the standard deviation of all pixels in the EPID image analysis. The uncertainty listed for each values ... 78 Table II.2: Percent of patient belonging to each categories over three different periods ... 79 Table II.3: Suggested thresholds for head-and-neck cancer treatment. ... 80 Table II.4: Mean of dosimetric difference for Spinal Cord (SP) and PTVs between the CT and the eCBCT for all patients from groups A and B in Figure II.5. Group A and B are shown of the average (avg) and standard deviation (SD) of those parameters. ... 83 Table II.5: Example of one case of dosimetric changes before the first fraction ... 85 Table II.6: Statistics on the replanning delays for 2015 and 2016 in our radiation oncology department. ... 88 Table III.1: ROC curves relative to the size of the detected gas for IMRT and VMAT using Top 1% γ parameter. This show the sensitivity, the specificity and the AUC parameters for IMRT and VMAT. ... 99 Table III.2: Threshold found with ROC curves. ... 101 Table III.3: statistical data of the states according to the technique and the treated area. ... 102 Table III.4: Comparison of gas volumes of problematic versus unclassified patients. Mean is the average of the size of gases and sd the standard deviation. Min diff (0) is the fraction of patients who have a minimum gas volume different from 0. Max is the highest value of gases among all patients. Mean of fractions in state 2 and 3 is the average of the percentage in state 2 and 3 during patients’ treatment. ... 104
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Liste des figures
Figure 1.1: À gauche « Radium and Beauty », New York Tribune, 10 novembre 1918 ; À droite : « La
radioactivité mise au service de la beauté », L'Ouest-Éclair, 9 juillet 1914. ... 3
Figure 1.2: Relation Dose-Effet. ... 6
Figure 1.3: Les différentes organisations structurales des organes (source : rapport ICRU 62). ... 7
Figure 1.4: Modèle linéaire quadratique utilisé en radiothérapie externe. ... 8
Figure 1.5: Effet du fractionnement sur la courbe de survie cellulaire. ... 10
Figure I.6: Œuvre de Georges Chicotot (1868-1921), pionnier de la radiothérapie, qui s’est peint en train de chronométrer l'un des premiers essais d’un traitement de cancer par rayons X (source : l’histoire par l’image). ... 13
Figure 1.7: Vue générale d'un accélérateur linéaire médicale de la société Varian. ... 14
Figure 1.8: Zoom sur la tête de l’accélérateur Varian. ... 15
Figure 1.9: Collimateur multilames de la société Varian ... 17
Figure 1.10: Composition de l'imageur portal (d’après la documentation Varian I4). ... 20
Figure 1.11: Zoom sur l'imagerie embarquée Varian. ... 20
Figure 1.12: Visualisation de la qualité image d'un repositionnement d’une tumeur pulmonaire avec l'imageur EPID. ... 21
Figure 1.13: Visualisation de la qualité image d’un patient traité au niveau de la tête et du cou avec l'imagerie kV (à gauche) et le CBCT (à droite). ... 23
Figure 1.14: Profils de densités d’un CT. ... 26
Figure 1.15: Comparaison entre une image CT et une image IRM de la tête pour un même patient présentant une tumeur. ... 28
Figure 1.16: De gauche à droite : Image CT, TEP et TEP/CT, en rouge les localisations des lésions cancéreuses. ... 30
Figure 1.17: Représentation des volumes cible tels que définis par les rapports ICRU 50 et 62. ... 32
Figure 1.18: Visualisation d'un traitement ORL sur le TPS Pinnacle3. ... 33
Figure 1.19: Différents accessoires proposés par la société Orfit (Belgique) : A : masque 3 points pour les ORL ; B : repose tête ; C : coussin thermoformable. ... 35
Figure 1.20: visualisation de la différence de fluence obtenue en VMAT versus en radiothérapie conformationnelle, pour un traitement prostatique. ... 38
Figure 1.21: Anatomie de la tête et du cou [60] ... 43
Figure 1.22: Anatomie de la zone pulmonaire, d’après F. Netter, Atlas d’anatomie humaine [100]. ... 46
Figure 1.23: Schéma de la prostate et des organes autours (source : société canadienne du cancer). ... 47
x
Figure I.2: Image DF à gauche, la série de bandes verticales étroites résultent du courant de fuite de la photodiode. Image FF à droite, présente un pixel mort et des lignes de pixels morts (d’après la
documentation Varian I4). ... 51 Figure I.3: Schéma de la définition de l'indice γ. ... 54 Figure I.4: Analyse de l’indice γ pour la vérification d'un plan IMRT fait avec l'EPID. À gauche l’image
mesurée, à droite l’image prédite et au centre la carte de comparaison réalisée avec l’analyse gamma. ... 55 Figure I.5: Exemple d’une analyse effectuée avec les images de dose de sortie : deux images de dose de sortie à gauche (la référence et une image prise à une fraction ultérieure) et la carte d’analyse γ au milieu. Images extraites du logiciel portal dosimetry (Varian) ... 62 Figure I.6: Différentes analyses gamma effectuées sur un même patient tout au long de son traitement. .... 63 Figure I.7: Fonctionnement de la méthode proposée. ... 64 Figure II.1: Visualization of the degree of error normalized between two EPID images from different days by γ-analysis using Portal dosimetry (ARIA, Varian) for one patient. First column from the left: EPID reference image corresponding to the first fraction (identical image for all row). Measured EPID images are normalized to the maximum value of the reference EPID image. Second column: Three different images during the course of the treatment. Third column: γ-map of the analysis and fourth column a CBCT slice from the same fraction, with the measured thickness in lateral and the weight loss in % in white ... 72 Figure II.2: K-means clustering analysis averaged over the whole treatment. Each point represents a patient whose values of the parameters have been averaged over all fractions. The white zone represents category 1, light blue zone category 2 and dark blue zone category 3. ... 77 Figure II.3: Evolution of the γ-parameters over time during the three different periods of the treatment course. The color indicates the k-means clustering category: green is for category 1 (minimal changes), orange for category 2 (medium to important changes) and red for category 3 (important changes). Each point represents an average of the parameters over 3 fractions. ... 79 Figure II.4: Examples of time series. A shows for the three parameters a time series example for 6 patients (the solid and the dashed green curves are patients from category 1, the solid and dashed yellow for category 2, and the solid and dashed red for category 3). B shows in red the average of γ-mean of all time-series for all patients from each category and the minimum and maximum values in blue dashed line. The horizontal dashed line represents the 0.42 mean gamma threshold. ... 81 Figure II.5: Average γ-value as a function of PTV coverage for the treatment ballistic. On the left are the values of the patients who finished the treatment without reaching the threshold. On the right are patients who ended their treatment having reached the threshold. The horizontal dashed line represents the dose tolerance for PTV(s) (90%), while the vertical one is the γ-mean threshold (0.42). The circles refer to the first gamma value analysis (so the second day of treatment compared to the first day of treatment) in correlation
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with dosimetric data from the pCT. The triangles refer to the gamma value analysis on the eCBCT of patient treatment in correlation with dosimetric data from the deformed CBCT. ... 83 Figure II.6: Retrospective data of the 55 patients relative to the threshold. 1: patients with a single fraction above threshold; 2: patients with two consecutive fractions above threshold; 3: patients with at least three consecutive fractions above threshold; 4: patients with no fraction above threshold; 5: patients above threshold with less than 20% of fractions remaining. ... 86 Figure III.1: Example of gamma analysis between a fraction with gas and a fraction without gas for a patient treated for prostate and SV using VMAT. ... 94 Figure III.2: Example of an estimation to measure a gas as an ellipsoid on Offline review. ... 94 Figure III.3: Flow Chart of gases patients’ prediction. ... 98 Figure III.4: ROC curves for the three parameters. The orange curves for avg-g, the blue one for Reg1 and the dash red line for Top 1% γ and4cc for the gas volume. ... 100 Figure III.5: All fractions were analyzed using a k-means clustering analysis. The two upper graphs are for IMRT and the lower graphs are for VMAT. The two left ones represent the Reg1 as a function of the Top 1% γ and the two on the right were for the avg-g as a function of the Top 1% γ. The color indicate the state of the analysis performed. The color blue is for sate 1, the green for state 2 and the blue for state 3. The dished line represents the threshold found with the ROC curves. ... 102 Figure III.6: Range of parameters for the defined states. The middle line, box, and whiskers are respectively the median, the first/ third quartiles, and the range of data. ... 103 Figure III.7: ROC curve for prediction based on fractions 5 to 11 for problematic patients on the left (A) and for favorable patients on the right (B). Points in color represent different sensitivity and specificity of
detection were the color correspond to the number of fraction used for prediction. ... 104 Figure III.8: This figure present different fractions, the γ-map analysis to the left corresponding to the kV image to the right. The corresponding values of Top 1 % γ and reg1 were added on the γ-map analysis either as the state defined with the clustering analysis ... 105
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Remerciements
Mener à bien un doctorat demande beaucoup d’investissement, tant intellectuellement que personnellement. Être entièrement responsable de son travail et de son avancement jour après jour peut être un défi, c’est pourquoi il est indispensable d’être bien entouré. J’ai eu la chance de recevoir l’aide et le soutien des personnes mentionnées ci-dessous.
Mes premiers remerciements vont à mon directeur de thèse Louis Archambault, pour m’avoir offert l’opportunité de travailler sur ce projet. Merci également pour toutes tes connaissances (presque sans limite) qui ont pu m’aider, mais surtout, pour ton temps, ton soutien et ta compréhension qui ont permis de mener à bien ces travaux. Mes seconds remerciements vont à mon co-directeur de thèse, Nicolas Varfalvy. Sans toi, rien de tout cela n’aurait été possible. C’est toi qui a eu l’idée et qui a mis en place ce projet de recherche mais surtout ta passion pour la physique médicale, dans la pratique quotidienne comme dans le domaine de la recherche, a été une source de motivation et d’inspiration quotidienne. Merci également d’avoir toujours pris du temps pour moi, peu importe la raison, malgré tes nombreuses obligations. Merci à vous deux pour cette belle collaboration, pour ces échanges toujours enrichissants, pour votre confiance en moi, pour m’avoir laissé une grande liberté d’explorations de ce projet et pour avoir toujours soutenu mon travail. Tous ces éléments ont permis de laisser libre cours à ma créativité tout en m’incitant à donner le meilleur de moi-même.
Je tiens à remercier Luc Beaulieu, le directeur du Centre de recherche sur le cancer de l’Université Laval et professeur du groupe de recherche de physique médicale de Québec, pour m’avoir accueillie dans le groupe de recherche et pour avoir pris le temps de corriger ma thèse en pré lecture et d’avoir participé à ma soutenance. Merci également d’avoir toujours montré un intérêt pour mon travail et de m’avoir poussée à toujours m’améliorer. Le monde de la recherche était nouveau pour moi quand j’ai débuté mon doctorat et Luc est une personne qui pousse ses étudiants vers la rigueur scientifique. Je tiens également à remercier Philippe Desprès, professeur du groupe de recherche de physique médicale de Québec, pour son soutien pendant toutes mes années de thèse et pour sa participation à ma soutenance. Un grand merci également à Jean-François Aubry pour avoir été mon examinateur externe, Merci d’avoir pris le temps de lire ma thèse dans des délais si cours et d’avoir fait le déplacement jusqu’à Québec pour ma soutenance.
Un grand merci à tous les physiciens cliniques de l’Hôtel Dieu de Québec ainsi qu’à l’ensemble du personnel du département de radio-oncologie pour avoir toujours été disponible pour m’aider avec l’équipement ou sur mon projet de recherche. Également merci à l’ensemble des étudiants du GRPM que j’ai pu côtoyer tout au long de mon parcours. Pour votre aide dans mon parcours mais également pour votre amitié, particulièrement
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à vous, et en espérant n’oublier personne : Émilie, Romain, Andréa, Patricia DD, Marie Ève, Marion, Laetitia, Patricia SA, Jonathan, Charles-Antoine, Olivier, Daniel, Angélika, Daline, Madison et Haydee.
Évidemment, tout ça ne serait rien sans le support et l’amour de ma famille. En particulier celui mes parents, pour m’avoir soutenue toute ma scolarité, mais également pour m’avoir toujours poussée et pour m’avoir donné les moyens de faire des études supérieures. Merci également à mes frères et sœurs d’être qui ils sont et de m’apporter tant chaque moment passé avec eux. Merci également à mes grands-parents pour leur fierté à mon égard, et à tout le reste de ma famille. Réaliser un doctorat loin d’eux a été doublement plus dur pour moi. Un gros merci en particulier à tous ceux qui m’ont aidée avec mon manuscrit et mes articles: Loïs, Loulou, Catherine et Marc et Emily.
Et enfin à ma moitié, merci pour avoir toujours eu les mots pour me rassurer. Merci aussi de m’avoir non seulement supportée dans les pires périodes du doctorat, et d’avoir toujours pris le temps d’être là pour moi.
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Liste des principales abréviations et symboles
1D/ 2D/ 3D : une dimension/ deux dimensions / trois dimensions
3D-RTC : radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions ou 3D conformal radiotherapy AAPM: The American Association of Physicists in Medicine
ADN: acide désoxyribonucléique
ART : radiothérapie adaptative ou adaptive radiation therapy AQ : assurance qualité
CBCT : tomographie à faisceau conique ou cone-beam computerized tomography CHU : centre universitaire hospitalier
CT ou TDM: tomodensitométrie ou computerized tomography CTV : volume cible anatomo-clinique ou clinical target volume DIV : dosimétrie in vivo
DRR : radiographie numérique reconstruite ou digitally reconstructed radiography DS : déviation standard
DVH : histogramme dose volume ou dose volume histogram
EPID : détecteur électronique d’image portale ou electronic portal image device FOV : champ de vue ou field of view
GTV : volume tumoral macroscopique ou gross tumor volume Gy : Gray (unité)
ICRU : commission internationale sur les unités pour les mesures de radiation ou international ou commission
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IGRT : radiothérapie guidée par imagerie ou image-guided radiation therapy IM : marge interne ou internal margin
IMAT : radiothérapie par modulation d’intensité par arc ou intensity modulated arc therapy IMRT : radiothérapie par modulation d’intensité ou intensity modulated radiation therapy IRM : imagerie par résonance magnétique
ITV : volume cible interne ou internal target volume kV : Kilo Volt (unité)
kV-CBCT : CBCT réalisé avec un faisceau de rayons X de basse énergie LQ : linéaire quadratique
MeV : Méga électron volt (unité)
MLC : collimateur multilame ou multileaf collimator MV : Méga volt (unité)
OAR : organe à risque ou organ at risk OBI : imageur embarqué ou on-board imager
ORL : Oto-rhino-laryngologiste : qui traite les maladies liées aux oreilles, au nez et à la gorge PTV : volume cible prévisionnel ou planning target volume
PRV : volume prévisionnel des organes à risque ou planning organs at risk volume ROC : Receiver Operating Characteristic
R&V: système de gestion et d’enregistrement des paramètres de traitement ou record and verify system TEL : transfert d'énergie linéique ou Linear energy transfer
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TFT : transistor en couches minces ou Thin-film transistor
TLD : détecteur à thermoluminescence ou thermoluminescent detector TPS : système de planification de traitement ou treatment planning system UH: unité d’Hounsfield ou Hounsfield unit
UM : unité moniteur ou monitor unit
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Avant-propos
Cette thèse inclut trois articles qui ont été publiés ou soumis à des journaux scientifiques. Cette section contient la description sur l’état de publication des articles intégrés, ainsi que de l’information sur chacun des auteurs et leurs contributions aux articles. Ce travail a été soutenu financièrement par la société Varian Medical Systems. Chapitre 3: Article 1: Establishing action thresholds for change in patient anatomy using EPID gamma analysis and PTV coverage for head and neck radiotherapy treatment
Ophélie Piron1, Nicolas Varfalvy1 et Louis Archambault1
1Département de physique, de génie physique et d’optique, et Centre de recherche sur le cancer,
Université Laval, Québec, Québec, Canada et Département de radio-oncologie et Axe oncologie du centre de recherche du CHU de Québec, CHU de Québec - Université Laval, Québec, Québec, Canada
État : Cet article a été publié dans Medical Physics : Med Phys. 2018 Jun 13. doi: 10.1002/mp.13045 [113]
Contribution : Dans le cadre de cet article, j’ai procédé à l’élaboration du plan de recherche et du protocole
d’analyse. J’ai également analysé les données et accompli la rédaction de l’article. Tous les coauteurs ont participé à l’élaboration du plan de recherche, à l’analyse des résultats et ont pris part à la révision du manuscrit. Chapitre 4: Article 2: A new method of adaptive radiotherapy with EPID images capable after few fractions to predict if prostate patients will be subject to having gases
Ophélie Piron1, Nicolas Varfalvy1 et Louis Archambault1
1Département de physique, de génie physique et d’optique, et Centre de recherche sur le cancer,
Université Laval, Québec, Québec, Canada et Département de radio-oncologie et Axe oncologie du centre de recherche du CHU de Québec, CHU de Québec - Université Laval, Québec, Québec, Canada
État : Cet article a été soumis à Medical Physics le 1er octobre 2018.
Contribution : Dans le cadre de cet article, j’ai procédé à l’élaboration du plan de recherche et du protocole
d’analyse. J’ai également analysé les données et accompli la rédaction de l’article. Tous les coauteurs ont participé à l’élaboration du plan de recherche, à l’analyse des résultats et ont pris part à la révision du manuscrit. Annexe 1: Article 3: Classification of changes occurring in lung patient during radiotherapy using relative C analysis and hidden Markov models
Nicolas Varfalvy1,2, Ophélie Piron1,2, Marc Francois Cyr3, Anne Dagnault2 et Louis Archambault1,2
1Département de physique, de génie physique et d’optique, et Centre de recherche sur le cancer,
Université Laval, Québec, Québec, Canada
2Département de radio-oncologie et Axe oncologie du centre de recherche du CHU de Québec, CHU
de Québec - Université Laval, Québec, Québec, Canada
3Département de Radio-oncologie, centre intégré de santé et de services sociaux du
Bas-Saint-Laurent, 150, avenue Rouleau, Rimouski, QC, Canada
État : Cet article a été publié dans Medical Physics, 2017 Oct. 44(10):5043-5050. doi: 10.1002/mp.12488. [128]
Contribution : Cet article est basé sur des analyses réalisées en 2010, dont les résultats ont conduit à mon
sujet de thèse. Par la suite, j’ai procédé à la collecte de cas de la deuxième cohorte, ainsi qu’à l’analyse de ces données. L’article rassemble les analyses de 2010 et celles que j’ai effectuées. Tous les coauteurs ont participé à l’élaboration du plan de recherche, à l’analyse des résultats et ont pris part à la révision du manuscrit.
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Introduction générale
Le cancer est une maladie qui a touché 206 200 personnes et qui est responsable de 80 800 décès au Canada en 2017. Il est la principale cause de décès au Canada, responsable de 30 % de tous les décès (selon la société canadienne du cancer). Les causes de cette maladie peuvent être génétiques ou environnementales (entre autres : tabagisme, alcool, alimentation, pollution, soleil). C’est l’épidémiologie des cancers qui a permis de mettre en évidence des facteurs de risque, d’identifier les facteurs mis en cause et d’effectuer la mise en œuvre de préventions et de dépistages. La prévention a pour but la diminution du nombre de cancers, et le dépistage, la diminution de mortalité par cancer. La plupart des cancers sont nommés en fonction de la partie du corps dans laquelle ils ont pris naissance, comme le cancer du sein ou le cancer de la prostate. Selon la société canadienne du cancer, ceux les plus couramment diagnostiqué en 2017 sont les cancers du poumon, du sein, de la prostate ainsi que le cancer colorectal. En chiffre, le cancer de la prostate représente environ 21 % de tous les nouveaux cas de cancer (chez l’homme) ; globalement, le cancer du poumon représente 14 % de tous les nouveaux cas de cancer ; et le cancer du sein représente environ 25 % de tous les nouveaux cas de cancer. Toujours selon la société canadienne du cancer, les prévisions futures indiquent qu’un Canadien sur deux (49 % d’hommes et 45 % de femmes) sera atteint de cancer au cours de sa vie et qu’un sur quatre (28 % d’hommes et 24 % de femmes) en décèdera.
Le type de traitement choisi pour traiter un cancer dépend de plusieurs facteurs comme l’état de santé et l’avis du patient, son type de cancer et son stade d’évolution. Un traitement n’est pas forcément réalisé dans le but de guérir la maladie mais peut être à titre préventif ou palliatif. En fonction de ces paramètres, les principales modalités de traitement sont : la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. La radiothérapie est une technique de traitement qui utilise des rayonnements ionisant pour détruire les cellules cancéreuses. Il faut différencier la radiothérapie externe de la curiethérapie ou encore de la radiothérapie métabolique, qui consiste en l'administration d'un radio-pharmaceutique marqué par un radioélément. En curiethérapie, une source radioactive scellée est positionnée dans (ou parfois sur) le patient pour être à proximité immédiate de la zone à traiter. La radiothérapie externe va utiliser des rayons produits par un appareil appelé accélérateur linéaire de particules, et qui vont être dirigés en faisceaux vers le patient pour atteindre la tumeur. Ces deux techniques possèdent chacune leurs particularités mais partagent une même problématique : celle de détruire les cellules cancéreuses tout en préservant le mieux possible les tissus sains et les organes avoisinants. Depuis
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les années 90, les avancées en matière de technologie sur les accélérateurs linéaires, comme le collimateur multilames, l’imagerie embarquée ou encore les progrès réalisés avec les systèmes d’acquisition d’images permettent de traiter le volume cible avec de plus en plus de précision [44]. Par exemple, la stéréotaxie permet d’irradier avec des faisceaux de très petite taille qui rendent possible une précision souvent dite chirurgicale [23], ou la radiothérapie conformationnelle avec modulation d'Intensité (IMRT), qui va moduler l’intensité du faisceau pendant le traitement pour mieux cibler la zone cible. Cette dernière est capable d’administrer des doses plus élevées au volume cible, tout en préservant encore mieux les organes à risques. Or cette précision est limitée par les contraintes liées à la radiothérapie externe. D’un point de vue biologique, lorsque la dose augmente, le taux de survie cellulaire diminue. Pour pouvoir détruire les cellules cancéreuses tout en laissant le temps aux cellules saines de se réparer, les traitements sont étalés dans le temps. La dose prescrite sera administrée en plusieurs fois. Pour cela, elle est fractionnée, c’est-à-dire que la dose totale sera recalculée pour qu’une fraction de la dose totale soit administrée sur plusieurs jours. En moyenne un traitement dure entre cinq et sept semaines. Or, dans cet intervalle de temps, les changements liés aux patients qui peuvent survenir tels que la perte de poids, la fonte tumorale ou encore les œdèmes, vont compliquer la reproductibilité et la précision des traitements de radiothérapie externe. Cette thèse a pour but de proposer une méthode capable de déterminer à quel moment du traitement les changements ayant trait à l’anatomie des patients affectent les objectifs du traitement.
La structure générale de ce chapitre est la suivante : dans la première partie, l’ensemble des phénomènes radiobiologiques conduisant à l’étalement et au fractionnement de la dose est expliquée. Dans la deuxième partie sont détaillées le fonctionnement d’un accélérateur linéaire médicale ainsi que toute les étapes nécessaires à la réalisation d’un traitement par radiothérapie externe, ses problématiques et les solutions développées pour rendre un traitement le plus conforme à l’anatomie possible. La troisième partie de ce chapitre présente les différences entre les trois sites anatomiques étudiés dans ce document, ainsi que les principaux enjeux auxquels ils sont soumis en clinique. La quatrième et dernière partie explique en détail le fonctionnement de la méthode développée.
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Partie 1 : La radiobiologie
La radiobiologie est une science qui permet de bien cerner les problématiques liées aux rayonnements ionisants. Suite à la découverte des rayons X par Roentgen en 1895, puis de la radioactivité en 1896 par Henri Becquerel, les radiations ionisantes sont utilisées aussi bien dans le domaine médical que domestique [43]. Autours des années 1920, le radium est même considéré comme un produit aux vertus miraculeuses, de nombreuses publicités vantant ses mérites (Figure 1.1).
Figure 1.1: À gauche « Radium and Beauty », New York Tribune, 10 novembre 1918 ; À droite : « La radioactivité mise au service de la beauté », L'Ouest-Éclair, 9 juillet 1914.
Cependant, très vite après son utilisation, les effets secondaires des rayonnements ionisants (dépilations, brûlures cutanées répétées, atrophies cutanées, nécroses, cancers radio-induits) ont été mis en évidence par des médecins ou des scientifiques qui ont constaté ces effets récurrents. Après cela, il est devenu nécessaire de bien comprendre les effets des radiations ionisantes sur la matière vivante pour pouvoir continuer à les utiliser comme outil médical sans que le risque ne dépasse le bénéfice. C’est ainsi que la radiobiologie, qui étudie les effets des rayonnements ionisants sur la matière vivante, fut développée.
4 1.1 : Effet cellulaire suite à l’irradiation
Par définition, un groupe de cellules qui accomplissent ensemble une ou plusieurs fonctions est appelé tissu et, un groupe de tissus ayant une fonction physiologique est appelé organe. Le dépôt d’énergie dans la matière vivante va entrainer des modifications, voire même la destruction, de la structure normale des molécules à l’intérieur des cellules de l’organisme. Cependant, les différents types cellulaires n’ont pas tous la même radiosensibilité, en fonction de leur capacité à répondre et à corriger les lésions radio-induites [49].
La radiation agit sur les cellules vivantes selon deux modes d’action possible : action directe ou indirecte. Une action indirecte est créée par une particule chargée qui va créer des radicaux libres dans l’eau (radiolyse de l’eau). La radiolyse de l’eau peut former des oxydants très puissants qui peuvent ensuite endommager l’ADN (acide désoxyribonucléique), molécule en double hélice composée de deux brins complémentaires. Une action directe correspond à une collision entre la particule chargée et l’ADN qui peut induire des cassures. Les cassures appelées « double brin », sont celles qui ont le plus de difficulté à se réparer car, les deux brins de l’ADN sont simultanément altérés. Les effets biologiques du rayonnement résultent principalement des dommages causés à l'ADN car, c’est l’élément le plus sensible dans une cellule. Suite à un dommage sur l’ADN, une cellule peut soit s’orienter directement vers la mort cellulaire, soit se réparer de manière fidèle ou fautive (mutations de l’ADN mal réparé), et dans certains cas, elle finira quand même par s’autodétruire [70]. L’ADN a pour fonction de se dupliquer à l’identique lors de la division cellulaire (réplication) pour former deux cellules qui ont le même patrimoine génétique que la cellule initiale et permettre la lecture des gènes utiles au fonctionnement de la cellule. Toute modification de l’ADN peut avoir des répercussions importantes sur le fonctionnement de la cellule elle-même mais aussi sur les cellules filles. Suite à une mauvaise réparation qui donne des cellules filles anormales, on parle alors de « mutations ». Un cancer est le résultat de la multiplication incontrôlée de cellules anormales. Suite à une exposition aux rayonnements ionisants, il peut exister un long temps de latence, de plusieurs années à des dizaines d’années, avant l’apparition de tumeurs. Pour comprendre cet effet, il faut d’abord savoir que les organes se divisent en deux différents groupes, en fonction du type de tissus qui les composent :
o Les tissus à renouvellement rapide concernent les cellules produites avec une durée de vie limitée, comme la moelle osseuse, qui produit en permanence les cellules sanguines (dont la durée de vie varie de 24 h à 120 jours), le revêtement du tube digestif (dont les cellules ont
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une durée de vie de quelques jours), ou encore l’épiderme (dont les cellules se renouvèlent environ aux trois semaines).
o Les tissus à renouvellement lent concernent les cellules qui se divisent uniquement pour compenser la mortalité cellulaire qui est normalement faible (reins, foie, poumons).
Or, les différents types cellulaires n’ont pas tous la même radiosensibilité. Comme ce sont les cellules en division cellulaire qui sont les plus radiosensibles, les organes dont les tissus sont à renouvellement rapide vont également être les plus sensibles aux rayonnements. Les effets engendrés par l’irradiation sur les tissus sont nommés précoces ou tardifs en fonction du tissu irradié:
o Les effets dit « précoces », concernent les tissus à renouvellement rapide et surviennent dans les jours ou mois suivant l’irradiation (inflammation, œdème, brûlures, chute des cellules sanguines, azoospermie, ou encore troubles digestifs graves liés à la destruction du revêtement digestif).
o Les effets « tardifs » eux, ne vont survenir que plusieurs années après l’irradiation, comme par exemple, les cancers radio-induits, les mutations génétiques transmise à la descendance (effet héréditaire) où l’hypothyroïdie.
Par ailleurs, pour les organes et tissus en croissance ayant un taux de multiplication beaucoup plus important, une plus grande radiosensibilité est à noter, ce qui rend les enfants plus radiosensibles que les adultes.
1.2 : Relation Dose-Effet
Les effets de l’irradiation apparaissent en fonction de la dose, c’est-à-dire de la quantité d'énergie déposée par unité de masse dans la matière par un rayonnement ionisant. La dose administrée s’exprime en gray (Gy), un gray représentant une énergie d'un joule à un milieu homogène d'une masse d'un kg (1 Gy = 1 J/kg). Ces effets peuvent être de deux catégories :
o Un effet stochastique (ou aléatoire) est un effet qui induit une gravité indépendante de la dose, on parle d’effet de « tout ou rien ». C’est la probabilité d’induire un effet qui augmente avec la dose, il n'y a pas de dose seuil pour ces effets.
o Un effet déterministe (ou obligatoire) est un effet dont la sévérité augmente avec la dose reçue et pour lequel la gravité est fonction de la dose, l’effet le plus extrême étant la mort. Les effets déterministes ont une dose seuil (quelques fractions de Gy à quelques dizaines de Gy).
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Chaque réponse suit une relation dose-effet (Figure 1.2) dont le seuil et le temps de latence sont spécifiques à l’organe, à l’effet considéré et à l’âge. Les effets déterministes sont assimilables à une sigmoïde, entre un seuil en dessous duquel aucun effet ne se manifeste suite à l’irradiation et la dose où 100% des réponses présente une réaction (Figure 1.2). Les effets aléatoires, eux, sont assimilés à une droite, extrapolée à l’origine pour les doses inférieures à 0.1 Gy car il n’est pas possible de connaitre l’effet radio-induit des doses comprises entre 0 et 100 mGy. Ces faibles doses, chacun y est exposé tout le long de sa vie, d’une part par la radioactivité naturelle présente dans l’environnement mais aussi par l'utilisation du rayonnement artificiel pour les soins de santé modernes comme la radiologie et la médecine nucléaire qui sont aujourd’hui des outils de diagnostic indispensables.
Figure 1.2: Relation Dose-Effet.
L’effet est également fonction du débit de dose [48]. Comme c’est un facteur relatif à une durée, la différence de dommage lié au débit s’explique par le délai entre l’arrivée de deux particules, qui étant plus important à haut débit, va créer plus de dommages. Pour une même dose, la probabilité de l’effet va donc diminuer lorsque le débit diminue.
1.3 : Architecture fonctionnelle des organes
La gravité des dommages causés aux tissus normaux par le rayonnement dépend également du volume de tissu irradié. Les effets de volume diffèrent selon les organes du corps et en fonction du type de leur organisation structurale. Les deux plus grands types d’organisation structurale sont dits soit « en parallèle » pour les organes constitués de plusieurs sous-unités fonctionnelles comme les poumons, soit « en série » pour les organes dont la fonction dépend de toutes ses sous-unités fonctionnelles comme la moelle épinière. La figure 1.3, tiré de l’ICRU 62, illustre les différents types d’organisations structurales des organes et donne un exemple pour chaque situation [63].
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Figure 1.3: Les différentes organisations structurales des organes (source : rapport ICRU 62).
Les organes en séries peuvent être représentés comme une chaîne de maillons solidaires (Figure 1.3, partie a) où la rupture d’un seul maillon peut entraîner un déficit permanent de l’organe entier car les composants non endommagés sont incapables de prendre en charge les fonctions de l’élément touché. Par exemple pour la moelle épinière, une dose supérieure à la limite de tolérance, même administrée sur un tout petit volume, peut être nocive au point de causer une paraplégie. En conséquence, la dose de tolérance de ces tissus n'est influencée que dans une faible mesure par le volume de tissu irradié. Cependant, irradier un plus grand volume peut causer une défaillance fonctionnelle plus grave en raison de l'élimination d'un plus grand nombre d'éléments fonctionnels. De ce fait, la dose critique à ne pas dépasser pour ces organes correspond à une dose maximale, peu importe à quel endroit de l’organe elle est administrée. En revanche, pour les organes en parallèle, la perte de fonction de l’organe ne peut provenir que de la destruction de plusieurs sous-unités. Le paramètre le plus important est alors la taille relative du volume qui ne doit pas être irradié au-dessus d’un niveau de tolérance. La dose à ne pas dépasser pour ces organes peut s’exprimer en dose moyenne ou en pourcentage de volume de l’organe (x2) qui reçoit une certaine dose (x1), avec la nomenclature suivante : Vx2 (Gy) < x1 (%). Cette différence est très importante, car c’est en fonction de ces caractéristiques que les doses maximales, ainsi que les limites en volume irradié lors de traitement par radiothérapie externe, vont être définies.
1.4 : Courbe de survie cellulaire
Le principe de base de la radiothérapie étant la destruction des cellules cancéreuses tout en ne tuant pas trop de cellules saines, étudier la survie des cellules en fonction de la dose donnée demeure de la plus haute importance. Une courbe de survie cellulaire décrit la relation entre la fraction
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de cellules survivantes suite à une irradiation et la dose absorbée. Pour la caractériser au mieux, des cultures cellulaires ont été exposées à des doses croissantes, puis la fraction de cellules survivantes a été mesurée. C’est par la détermination in vitro du taux de survie cellulaire qu’est créé le modèle linéaire quadratique (LQ). Le modèle LQ est le modèle le plus largement utilisé pour donner une interprétation radiobiologique des courbes de survie [25]. Le modèle LQ considère que la cellule peut être tuée de deux façons indépendantes : soit par un évènement directement létal (composante linéaire), soit par une accumulation d’évènements sublétaux (composante quadratique). La représentation graphique de cette courbe est la fraction de cellules survivantes (S) en fonction de la dose (D). La représentation semi-logarithmique (Figure 1.4) est la plus courante avec une échelle logarithme en ordonnée (S) et une échelle linéaire en abscisse (D).
Figure 1.4: Modèle linéaire quadratique utilisé en radiothérapie externe.
La forme d'une courbe de survie est divisée en deux parties. En premier la courbe à une forme d'épaulement signifiant que pour ce type de radiation et pour ce type de cellules, les lésions sont peu fréquemment létales. Ce qui veut dire que l'utilisation de faibles doses ne sera pas pertinente. La courbe prend ensuite une forme de décroissance exponentielle : à ce stade, les lésions sont d'emblée létales ce qui est optimal pour la radiothérapie. Le taux de survie de ce modèle est défini par la formule suivante : 𝑆 = 𝑒−(∝𝐷+𝛽𝐷2)
Avec :
o S (D) : la fraction de cellules ayant survécu à une dose D o α : constante décrivant la pente initiale de la courbe de survie
o β : constante décrivant la composante quadratique de la destruction cellulaire (probabilité de production d’un évènement sublétal)
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Le rapport α / β donne la dose à laquelle les composantes linéaires et quadratiques de la destruction cellulaire sont égales. Ce rapport correspond à la dose D (Gy) pour laquelle les mortalités sont dues en part égale à des dommages directement létaux et à l’accumulation de dommages sublétaux. Les courbes de survie cellulaire pour les tissus tardifs sont plus incurvées que pour les tissus précoces.
o Pour les effets précoces, le rapport α / β est grand et α domine à faibles doses. o Pour les effets tardifs, α / β est petit et β à une influence même à faibles doses.
Le type de rayonnement influe également sur la forme des courbes de survie cellulaire qu'il s'agisse de photons (rayons X ou γ), d'électrons (linac ou β), de neutrons, de protons, etc. L'énergie transférée par une particule ionisante traversant la matière, appelée TEL va être plus élevée pour les particules α, protons, neutrons, que pour les photons et les électrons. Les effets engendrés seront plus importants à haut TEL. Mais dans la mesure où, pour les énergies de photons utilisés en radiothérapie, ces variations sont négligeables (pour la même dose totale à un débit de dose donné), ces différences ne seront pas discutées ici [69].
1.5 : Étalement et fractionnement
Le fractionnement et l'étalement de la dose en radiothérapie ont pour but de créer un effet différentiel entre le tissu cancéreux et le tissu sain. Le fractionnement en radiothérapie est la division de la dose totale qui va être répartie en plusieurs traitements sur plusieurs jours. C’est dans les années 1920 que Claudius Regaud, un des premiers radiothérapeutes et fondateur par la suite de l'Institut Curie, a découvert par hasard les avantages du fractionnement en essayant de stériliser des testicules de béliers sans nécroser la peau du scrotum [116]. Cette technique est appliquée par la suite en radiothérapie dans le traitement de cancer ORL par son collègue Henri Coutard [32]. Suite à cela, le fractionnement en radiothérapie est devenu une technique universelle.
Le fractionnement est souvent exprimé en nombre de séances (ou fractions) et en dose par fraction. La « sensibilité au fractionnement » ou « sensibilité à la variation de la dose par fraction » est donnée par le rapport α/β du modèle linéaire quadratique des courbes de survie cellulaires (Figure 1.5).
o Si le rapport α/β est élevé (10-20 Gy), la sensibilité aux rayonnements est faible. o Si le rapport α/β est bas (2-5 Gy), la sensibilité aux rayonnements est élevée.
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Figure 1.5: Effet du fractionnement sur la courbe de survie cellulaire.
La Figure 1.5 présente l’effet du fractionnement sur la courbe de survie cellulaire. On constate que pour une même dose, le taux de survie cellulaire est plus élevé dans le cas où la dose a été fractionnée en deux. Or, les cellules tumorales ont généralement un α/β élevé (10 Gy en moyenne) alors que les cellules normales ont généralement un α/β plus faible (2.5 Gy en moyenne). C’est cette différence qui va permettre un avantage majeur du fractionnement aux tissus sains contre les cellules cancéreuses. Elle s’explique par le fait que les cellules tumorales ont globalement de moins bonnes capacités de réparation que les cellules normales à cause de l’accumulation de leurs mutations. Au final, les trois avantages majeurs suivants sont propres au fractionnement de la dose :
o Réparation des lésions ADN sublétales qui est plus importante pour les cellules saines que pour les cellules tumorales.
o Réoxygénation du tissu tumoral entre les séances. Les cellules bien oxygénées étant plus radiosensibles, elles vont être plus facilement tuées par l'irradiation.
o Redistribution des cellules dans le cycle cellulaire. La radiosensibilité des cellules varie considérablement au cours du cycle cellulaire. La vie d'une cellule est classiquement divisée en quatre phases : naissance à la mitose M : la phase G1 où les cellules préparent la duplication de l’ADN, une période de synthèse d'ADN connue sous le nom de phase S, suivie de la phase G2, phase de préparation de la cellule à la mitose. Bien que cela n'ait pas été étudié dans un grand nombre de lignées cellulaires, il semble y avoir une tendance générale de résistance au rayonnement pour les cellules en phase S et une plus grande radiosensibilité pour les cellules en phase M et G2 [70].
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Généralement, les courbes de survie des tissus normaux et des cellules cancéreuses se croisent à des doses variant de 2 à 5 Gy. En dessous de cette jonction, les cellules normales survivent en plus grand nombre que les cellules tumorales, ce qui est l'effet recherché. Au-dessus, c'est à dire pour des doses supérieures à 5 Gy, les cellules tumorales survivent en plus grand nombre que les cellules normales, ce qui pose un dilemme car il faut beaucoup plus que 5 Gy pour détruire une tumeur. Pour contourner ce problème, il faut laisser suffisamment de temps entre les fractions pour permettre la réparation complète des dommages sublétaux.
Le fractionnement et l'étalement ont deux effets distincts : pour le fractionnement, les effets sont liés aux capacités de réparation des lésions de l’ADN par la cellule alors que dans le cas de l’étalement, les effets sont liés aux capacités de multiplication cellulaire. Le rôle de l’étalement est le suivant : à dose égale, les tissus ou organes à renouvellement rapide sont protégés par une augmentation de l’étalement (car l’intervalle entre les séances augmente) par rapport aux tissus/organes à prolifération lente, car ils peuvent se repeupler pendant le traitement. L’étalement permet une Repopulation par la prolifération cellulaire entre les séances. Cette repopulation est bénéfique pour les cellules saines car elle permet de limiter les effets toxiques sur les tissus sains [70]. Ces quatre phénomènes : Réparation, Réoxygénation, Redistribution et Repopulation, gouvernent le principe du fractionnement et de l’étalement en radiothérapie. Ils ont été baptisés les « 4 R » de la radiothérapie par Withers en 1975 [138]. Présentement dans la pratique clinique un fractionnement classique de la dose est compris entre 1.7 et 2.2 Gy/fraction au rythme d’une fraction par jour et de 5 fractions par semaine. La convention de traiter 5 jours par semaine et non chaque jour de la semaine n’est pas basée sur des effets biologiques, mais prend en compte les conditions de travail du personnel en milieu hospitalier. Néanmoins, ce dosage basé sur l’expérience clinique permet un bon control tumoral et une toxicité acceptable.
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Partie 2 : La radiothérapie externe
La radiothérapie est une spécialité médicale dont le but est de guérir ou de soulager les patients en utilisant des rayons X ou des radiations ionisantes. Depuis ses débuts, tout juste après la découverte des rayons X, le but clinique de la radiothérapie a toujours été d’obtenir le contrôle local de la tumeur en limitant au mieux la toxicité des tissus sains. La majeure partie de la radiothérapie externe est réalisée avec des faisceaux de photons, certains avec des faisceaux d'électrons, et parfois avec des particules telles que des protons, des ions plus lourds ou des neutrons. L’objectif de cette partie est d’expliquer le principe de fonctionnement de la radiothérapie externe, ainsi que les principaux enjeux et objectifs auxquels elle est soumise.
2.1 : Présentation de la radiothérapie externe
Depuis la découverte par Marie Curie du polonium et du radium en 1898, des techniques au radium pour traiter des cancers sont mises en place jusqu’au milieu des années 1900. Par la suite, le cobalt a été longuement utilisé sous forme d'appareil de cobaltothérapie, et l’est même encore dans certains pays en voie de développement. Mais la géométrie de la source (pénombre) et sa gamme d’énergie (Eγ1=1.17 MeV, Eγ2= 1.33 MeV) ne sont pas optimaux pour le traitement par radiothérapie.
Les accélérateurs de particules doivent leur début à un Américain, Ernest Orlando Lawrence, qui conçoit dans les années 1930 une technique capable de faire tourner les particules (protons) sous l'influence d'un champ magnétique, en augmentant leur vitesse à chaque tour. C’est l’invention du cyclotron. Cette découverte, qui a permis par la suite le développement des accélérateurs linéaires, marqua le début d’une nouvelle ère, car jusqu’alors il était impossible d’accélérer des particules à des énergies si élevées (ordre du MeV). En effet, jusque-là, la radiothérapie était réalisée avec des faisceaux de basse énergie (ordre du keV) et donc moins pénétrant car les tubes à rayons X classiques ne permettent pas des tensions supérieures à 300 kV.
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La production de rayonnement plus énergétique a permis non seulement de mieux cibler le volume cible mais également de préserver davantage les tissus sains. C’est dans les années 1950 que les premiers prototypes d’accélérateurs linéaires médicaux sont développés pour être utilisés comme source de radiation dans le traitement des cancers. Avant ça, les accélérateurs, que ce soit pour une application scientifique ou médicale, étaient circulaires, c’est-à-dire que la trajectoire des particules accélérées était circulaire. C’est encore le cas aujourd’hui pour l’utilisation clinique des protons. Mais dans l’utilisation d’un faisceau de photons ou d’électrons, les accélérateurs linéaires vont rapidement dominer le marché de par leurs performances. Finalement, aujourd’hui et grâce aux accélérateurs linéaires médicaux, la radiothérapie externe tient une place incontestable dans la prise en charge des soins cancéreux.
2.2 : Accélérateurs linéaires médicaux
Un accélérateur linéaire médical, couramment appelé linac, est un système qui permet l’accélération de particules chargées jusqu’à des énergies très élevées (MeV). Il permet d’une part l’utilisation d’électrons accélérés pour le traitement de tumeurs superficielles ou peu profondes, et d’autre part, fait interagir les électrons avec un matériau de haute densité pour produire des rayons X de haute énergie pour le traitement de tumeurs profondes. Le faisceau de sortie de l’accélérateur linéaire est exprimé en débit de dose (soit en UM/min pour Unité Moniteur par minute). Les conditions de référence sont usuellement 1 UM pour 1 cGy pour un champ d’irradiation 10 × 10 cm² à une distance source-détecteur de 100 cm, et à la profondeur du maximum de dose pour une énergie donnée.
Figure I.6: Œuvre de Georges Chicotot (1868-1921), pionnier de la radiothérapie, qui s’est peint en train de chronométrer l'un des premiers essais d’un traitement de cancer par rayons X (source : l’histoire par l’image).
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La Figure 1.7 présente une disposition générale des composants d’un linac (du constructeur Varian). Cependant, il existe des variations significatives d'un accélérateur commercial à l'autre, en fonction de la conception particulière utilisée par le fabricant. Le principe du fonctionnement d’un accélérateur linéaire médical Varian est expliqué le plus simplement possible (sans rentrer dans tous les détails ni explicitant toutes les composantes).
Figure 1.7: Vue générale d'un accélérateur linéaire médicale de la société Varian.
Dans un accélérateur linéaire, les électrons sont produits dans le canon à électrons (1), structure comparable à un tube cathodique dans lequel un filament, traversé par un courant électrique fort, va chauffer la cathode, qui va alors produire des électrons en très grand nombre. Dans ce canon à électrons, à l’intérieur duquel règne un vide poussé, les électrons vont être attirés par l’anode, plaque métallique portée à un potentiel supérieur à celui de la cathode et ayant un trou en son centre. Ce trou va permettre le passage des électrons dans une cavité de groupement. Une fois regroupés en paquet, ils sont accélérés suivant des trajectoires droites dans des structures spéciales, également sous vide, appelées guides d'ondes accélératrices (2). Un tube à rayon X fonctionne en accélérant des électrons à l'aide d'une différence de potentiel continue, ce qui limite la production énergétique à quelques centaines de kV. Or, pour atteindre les énergies optimales en radiothérapie, les électrons doivent avoir une tension accélératrice de l’ordre d’une dizaine de MV. C’est l’architecture de la section accélératrice, composée d’un assemblage de cavités de métal conducteur, séparées par des cloisons percées de trou pour le passage des électrons, qui va permettre une forte accélération des électrons. Ses dimensions sont définies pour servir de guide d’onde stationnaire dont le diamètre et la longueur des
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cavités sont calculés de manière à créer une résonnance pour la fréquence de l’onde. Selon les constructeurs ou les appareils, deux différentes structures existent sur les linac : la structure à onde progressive ou à onde stationnaire (Varian). Au final, les électrons deviennent de plus en plus rapides à mesure qu’ils traversent les cavités, tout en restant synchronisés avec l’onde hyperfréquence. La source d’énergie (onde hyperfréquence) utilisée pour accélérer les électrons dans le guide d'onde est produite dans des dispositifs spéciaux sous vide, appelés magnétrons ou klystrons, situés dans la partie fixe du linac (Varian utilise un klystron). Les deux sont des dispositifs utilisant l'accélération et la décélération des électrons dans le vide pour produire des champs radiofréquence de haute puissance. C’est un seul modulateur qui est chargé de chauffer le filament du canon à électrons et d’alimenter le système de production de l’onde hyperfréquence (Ghz), mais surtout de bien synchroniser l’ensemble. L’énergie des électrons à la sortie de la section accélératrice dépend directement de la puissance de l’onde. Ce faisceau d’électrons regroupés en paquets sort de la section accélératrice en faisceau étroit et linéaire et arrive dans ce qu’on appelle couramment « la tête du linac » qui contient plusieurs composants influençant la production, la mise en forme et la surveillance du faisceau (Figure 1.8).
Figure 1.8: Zoom sur la tête de l’accélérateur Varian.
Le premier élément de la tête de l’accélérateur est un système de déviation à 270° (3) qui a deux objectifs. Premièrement, il va dévier le faisceau pour l’orienter dans un axe perpendiculaire à la section accélératrice ce qui va permettre son utilisation clinique tout en minimisant la taille de l’appareillage. Pour cette déviation, un système d’aimants de courbure est utilisé. Sa deuxième utilité est due au fait qu’en dépit de la synchronisation de l’onde dans la section accélératrice, le faisceau de sortie est sous forme de spectre énergétique, c’est à dire que les électrons n’ont pas tous la même énergie. Le système de déviation permet également de rendre le faisceau un peu plus monoénergétique, car la trajectoire d’une particule dans un champ magnétique est reliée à sa vitesse.
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Les électrons « trop rapides » vont avoir un rayon de courbure plus grand que les électrons plus lent et inversement. Ainsi en plaçant des plaques métalliques sur la trajectoire des rayons de courbure correspondant aux énergies non voulues, il est possible de « trier » le faisceau pour lui donner une énergie plus uniforme. C’est en quittant le système de déviation que les électrons vont sortir de la partie du dispositif ou régnait le vide absolu, en traversant une fine feuille de béryllium.
Les éléments suivant du dispositif se différencient selon la volonté d’utiliser en sortie de l’accélérateur un faisceau de photons ou d’électrons. Les faisceaux de photons cliniques sont produits avec une combinaison cible (4) et un cône égalisateur (5) alors que les faisceaux d'électrons cliniques sont produits avec un diffuseur, souvent une mince couche de plomb (5), et en utilisant des cônes spéciaux (applicateurs) pour diriger le faisceau lorsqu’il sort de la tête de l’accélérateur. Ces éléments (5) sont montés sur un carrousel rotatif pour faciliter le positionnement mécanique entre les deux modes selon les besoins cliniques.
o En mode photon, c’est la cible généralement en tungstène (4) qui permet la production de rayons X. La perte d’énergie des électrons sur un matériau à haut Z (numéro atomique) se fait principalement par rayonnement de freinage (Bremsstrahlung). Le faisceau de photons ainsi créé va suivre sa trajectoire d’incidence. L’important dégagement de chaleur ainsi créé est la raison pour laquelle la cible est constamment refroidie par une circulation d’eau froide. Les photons ainsi émis peuvent avoir des énergies de zéro jusqu’à l'énergie cinétique maximum de l'électron incident, ce qui se traduit par un large spectre énergétique continu, l’énergie moyenne du faisceau étant un tiers de l’énergie maximale [73]. Les photons au centre du faisceau étant plus énergétiques, pour homogénéiser la fluence et l’énergie du faisceau, un cône égalisateur (5) permettant une atténuation plus importante au centre que sur ses bords est ajouté pour obtenir une intensité transversale uniforme. Par convention, l’énergie des photons est en MV et non en MeV, en référence à la tension accélératrice à l’origine de l’énergie des électrons. Au final le faisceau de photon sortira avec un débit de dose constant sur un plan perpendiculaire à son axe de sortie.
o En mode électron, la cible est retirée de la trajectoire des particules et le cône égalisateur est remplacé par un diffuseur (5) dans le carrousel, ce qui permet d’élargir le faisceau d’électron, trop filiforme sinon, et d’obtenir une fluence uniforme. En raison de la forte dispersion d’un faisceau d’électron dans l’air, des applicateurs (dispositifs de blindage sous forme d’un
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système pyramidale) sont utilisés en sortie de la tête d’irradiation pour diriger et collimater le faisceau.
Un système de chambres à ionisation de mesures des unités moniteur (UM) est placé dans la tête d’irradiation (6) comme un système de sécurité, chargé de couper le faisceau avant qu’il n’atteigne le patient en cas d’irrégularité. C’est également ce dispositif qui va permettre d’arrêter le faisceau une fois que le nombre d’UM prescrit est délivré. De plus, ce système permet également la vérification de l’uniformité et de la symétrie de la dose en comparant le signal produit dans différents secteurs des chambres à ionisation. Un système de blindage et de collimateur (7) est ensuite mis en place pour mieux diriger le faisceau vers le patient et pour en arrêter le reste. Le collimateur secondaire est défini par des blocs en tungstène positionnés sur les côtés du faisceau, ce qui va définir la plus grande taille de champ disponible, généralement de 40x40cm2.
Figure 1.9: Collimateur multilames de la société Varian
Le collimateur multilames, couramment appelé MLC, est un élément de la tête de l’accélérateur. Ce système, doté d’un grand nombre de fines lames appareillées en tungstène, permet de donner des formes plus complexes au faisceau (Figure 1.9). Les MLCs sont maintenant des éléments inestimables car ce sont eux qui permettent la création de champs complexes (8). Le bras de l’appareil (partie abritant la section accélératrice) est une structure rotative tournant de 180 ° de part et d’autre autour d’une distance fixe de la source appelée isocentre du traitement. Cette distance est de 100 cm. Tout l'équipement de radiothérapie doit être installé dans des salles de traitement spécialement blindées de façon à protéger le personnel et le public dans les zones adjacentes aux salles de traitement en respectant les réglementations de la radioprotection.
