SYNTHÈSE
REVUES
médecine/sciences 2015 ; 31 : 735-41
médecine/sciences
Les pores oméga
Une voie de perméation
alternative au sein
des canaux ioniques
Adrien Moreau1, Mohamed Chahine1,2
>
Les canaux ioniques dépendants du voltage
(VGIC) représentent une large famille de protéines
canalaires assurant le passage d’ions de part et
d’autre de la membrane plasmique. Les VGIC
ont la particularité d’être dotés d’un domaine
senseur de voltage (VSD). Cette unité régule
l’activité des VGIC en fonction des variations
de potentiel membranaire. Récemment, des
mutations décrites dans le VSD ont conduit à la
découverte d’une nouvelle voie de perméation
directement localisée au sein de ce domaine : le
pore oméga. Au vu du grand nombre de protéines
présentant un VSD et de leur rôle crucial dans
diverses fonctions physiologiques, déchiffrer le
potentiel pathogénique du pore oméga s’avère
désormais essentiel.
<
Le mouvement du segment S4 possédant de 3 à 7 charges positives (apportées par des arginines et des lysines) induit un changement de conformation du pore aboutissant à son ouverture, et donc au passage des ions. Récemment, plusieurs études ont montré que des modifications du VSD peuvent générer une autre voie pour le passage des ions appelée pore oméga. L’objectif de cette revue est de présenter le concept de pore oméga, ses propriétés biophysiques ainsi que son potentiel pathologique.Découverte et propriétés des pores oméga
Lors d’une étude portant initialement sur les mécanismes responsables de la sensibilité au voltage, Starace et ses collaborateurs ont décou-vert l’existence d’une voie de perméation alternative directement à l’intérieur du domaine senseur de voltage (VSD), une structure habi-tuellement non conductrice [2, 3]. En effet, par la substitution d’argi-nines par des histidines au sein du VSD du canal potassique Shaker, les auteurs ont observé, de façon fortuite, le passage spécifique de protons, transportés par le mouvement du segment transmembranaire S4 sous l’effet du voltage. Par opposition au pore alpha, physiologique, cette nouvelle voie de perméation sera plus tard nommée pore oméga
[4] ou « gating pore » [5].
En réponse à une variation du potentiel membranaire, le segment S4 des VSD se déplace, tel un dipôle au sein d’un champ électrique. Les segments S1 à S3, quant à eux, forment une structure beaucoup plus rigide, habituellement comparée à des piliers, qui assurent la stabilité du segment S4 [6]. Leur fonction est d’autant plus importante qu’ils comportent également une structure hautement conservée parmi les VSD appelée « gating charge transfer center » (GCTC). Le GCTC est constitué d’un résidu aromatique au niveau du segment S2 ainsi
1 Centre de recherche de
l’Insti-tut universitaire en santé men-tale de Québec, 2601 chemin de la Canardière, Québec, QC, G1J 2G3 Canada ;
2 Département de médecine,
université Laval, Québec, QC, G1K 7P4 Canada.
mohamed.chahine@ phc.ulaval.ca
Depuis leur identification au début des années 1950, les canaux ioniques ont été associés à de nombreuses fonctions physiologiques grâce aux travaux pionniers
de Hodgkin et Huxley [1]. Ces protéines
membra-naires assurent l’intégrité des signaux électriques au niveau cellulaire, permettant la transmission de l’influx nerveux, ou encore la contraction musculaire. Parmi l’ensemble des canaux ioniques, il est possible de distinguer la superfamille des canaux ioniques activés par le voltage (voltage-gated ion channels, VGIC). Les VGIC peuvent être subdivisés en 4 familles : les canaux
à 4 segments transmembranaires (TM) [38], 6 TM, 12
TM et 24 TM (Figure 1). Malgré des différences structu-rales, l’ensemble de ces familles possèdent un domaine assurant le passage physiologique des ions, nommé le domaine du pore, généralement formé de 8 segments transmembranaires qui s’assemblent pour constituer un canal (Figure 1). Les VGIC se composent également de domaines senseurs de voltage (voltage sensor domains, VSD), leur conférant leur sensibilité aux variations du potentiel de membrane. La structure tridimensionnelle du canal conduit à la formation d’un pore qui s’associe à plusieurs domaines VSD. Ces derniers sont chacun constitués de 4 segments transmembranaires (S1 à S4).
localisation de la mutation au niveau du S4, le pore oméga sera alors conducteur à l’état de repos ou à l’état activé. Dans le cas de mutations des charges positives les plus proches du milieu extracellulaire, l’absence de charge permet la jonction des crevasses d’eau lorsque le S4 est en position « basse », dite posi-tion de repos. Le pore oméga est alors perméable à des voltages hyperpolarisés (Figure 3). Inversement, dans le cas de mutations des charges positives les plus proches du milieu intracellulaire, l’absence de charge permet la jonction des crevasses d’eau lorsque le S4 est en position « haute » ou activée. Le pore oméga est alors perméable à des voltages dépolarisés (Figure 3). De par la nature et la localisation des pores oméga, leurs propriétés biophysiques sont intimement liées aux propriétés des VSD. Aussi, les cinétiques d’activation d’un pore oméga (inférieures à 1 ms), tout comme celles de sa fermeture, dépendent directement de la
cinétique de mouvement du S4 [6, 13]. Ces pores ne
présentent pas de mécanisme d’inactivation et leurs cinétiques de fermetures dépendent encore des ciné-tiques de mouvement du segment S4.
À ce jour, deux sous-types de pores oméga peuvent être distingués en fonction de leur sélectivité. Il y a, d’une part, les pores sélectifs aux cations et, d’autre part, ceux sélectifs aux protons. Ces derniers sont issus de la substitution spécifique d’une charge positive par une histidine, qui agit alors comme un accepteur de protons et assure leur passage sélectif. Dans le cas de substitution de charges positives par d’autres acides aminés, les séquences de sélecti-vité publiées semblent indiquer à ce jour que ces pores oméga correspondraient à des pores étroits avec de faibles sites de liaison [14, 15]. De ce fait, ces séquences favoriseraient le passage des larges cations (Cs+ > K+ > Na+) pouvant être plus facilement
déshydratés.
Implications pathologiques des pores oméga
D’un point de vue fondamental, les pores oméga ont été initialement étudiés en vue d’approfondir la compré-hension des mécanismes senseurs de voltage. Ils se sont aussi révélés être de puissants outils d’évaluation de la position des segments S4 au sein des VSD, permettant ainsi d’affiner les connaissances de la structure propreà ces domaines [16]. La connaissance de ces
méca-nismes a permis d’appréhender un certain nombre de pathologies selon un angle nouveau.
La paralysie périodique hypokaliémique (hypoPP) est la première pathologie associée à la création d’un pore oméga. L’hypoPP a été décrite pour la première que de deux acides aminés chargés négativement localisés dans les
segments S2 et S3 [7]. Cette structure particulière forme des liaisons hydrogène avec les charges positives situées au niveau du segment S4. Le GCTC permet aussi la formation d’un septum hydrophobe au sein du VSD, isolant ainsi deux crevasses d’eau de part et d’autre de la mem-brane qui forme alors une structure ressemblant à un sablier au sein du VSD (Figure 2)[8].
Dans un contexte de fonctionnement physiologique, les interactions étroites entre le GCTC et le S4 stabilisent la position du segment S4 au sein du VSD dans différents états [6, 9, 10]. À l’état de repos, le segment S4 se situe en position « basse », position dans laquelle une arginine localisée du côté extracellulaire interagit avec le GCTC. Sous l’effet d’une dépolarisation, chaque charge positive du S4 interagit séquentiellement avec le GCTC avant d’atteindre l’état activé, dans lequel le segment S4 se retrouve en position haute. Dans cette posi-tion, une charge positive du S4, localisée du côté intracellulaire, inte-ragit avec le GCTC [11, 12](Figure 3).
Ainsi, la mutation d’une charge positive au niveau du S4 induit une déstabilisation et une rupture des interactions entre le segment S4 et le GCTC, provoquant ainsi la communication des crevasses d’eau et, par conséquent, la création d’une nouvelle voie de perméation de faible conductance, le pore oméga [6, 13, 14]. En fonction de la Figure 1. Répartition des protéines présentant un domaine senseur de voltage (VSD). L’ensemble des protéines présentant un VSD peut être subdivisé en 4
familles principales : les membres à 24 segments TM (représentés en violet), 12 segments TM (représentés en bleu), 6 segments TM (représentés en orange), 4 segments TM (représentés en rouge). Le VSD, toujours composé de 4 segments TM, est représenté par les segments gris clair. À l’opposé, le domaine du pore habituellement associé aux VSD est représenté par les segments gris foncé.
24 TM (18 %, 21 membres) Nav Cav Kv TRP CNG KCa CatSper 6 TM (78 %, 89 membres) TPC 12 TM (2 %, 2 membres) Hv1 TPTE 4 TM (2 %, 2 membres)
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fois en 1941 [17] par des symptômes d’attaques de paralysie en
condition de faible kaliémie (< 3 mEq/l). Ces attaques sont notam-ment déclenchées par l’exercice, les repas riches en hydrates de carbone, le froid, la fièvre ou encore le stress [18, 19]. À ce jour, les mutations mises en cause impliquent majoritairement les canaux Cav1.1 (60 %) et Nav1.4 (10 %) (Tableau I). Ces canaux calciques
et sodiques sont tous deux impliqués dans la genèse des potentiels d’action musculaires assurant la contraction du muscle. L’étude de ces mutations a révélé une importante diversité de leurs consé-quences sur la biophysique des canaux avec des effets sur la densité de courant, les cinétiques d’activation ou encore l’inactivation des
canaux calciques et sodiques [20-22]. L’importante hétérogénéité
de ces défauts biophysiques (gain et perte de fonction) a abouti à la recherche d’un mécanisme pathologique unificateur. Ainsi, en 2007, deux équipes ont identifié la création d’un pore oméga formé à la suite de la mutation d’une arginine au niveau du segment S4 des canaux Nav1.4 [23, 24]. Bien que la majorité des mutations
identi-fiées à ce jour soient localisées au niveau des canaux Cav1.1, l’étude
du pore oméga au sein de ces canaux est très restreinte. La faible
conductance de cette voie de perméation alternative (quelques femto Siemens à quelques centaines de femto Siemens), associée à une expression limitée
des canaux Cav dans des systèmes de surexpression,
qu’il s’agisse d’ovocytes de xénope ou de lignées cel-lulaires mammifères, rendent l’étude de cette voie de perméation difficile. Ainsi, à ce jour, il n’existe qu’une seule preuve de la création pathologique d’un tel pore au sein des canaux Cav1.1 [25]. Afin de pallier les
difficultés expérimentales, les auteurs ont eu recours à la création d’une souris transgénique en vue d’enre-gistrer le pore oméga directement dans des myotubes fraîchement dissociés [25].
Bien que les conséquences exactes de cette fuite catio-nique demeurent inconnues, le pore oméga constitue à l’heure actuelle le mécanisme pathologique couram-ment admis pour les paralysies périodiques normo- et hypokaliémique. La perméation d’ions au sein du VSD pourrait provoquer un déséquilibre ionique important, notamment par le biais de l’activation des différents
échangeurs Na/Ca ou Na/H par exemple [13]. Ce
phénomène pourrait entraîner une légère élévation du potentiel membranaire tout en déstabilisant le fonctionnement de certains canaux potassiques (Kir),
amplifiant ainsi l’élévation du potentiel de membrane vers des potentiels plus dépolarisés. Les attaques de paralysie résulteraient alors de l’entrée des canaux Nav
dans un état inactivé, avec pour conséquence l’incapa-cité à déclencher un potentiel d’action et donc l’aboli-tion de toute contracl’aboli-tion musculaire.
Récemment, plusieurs mutations similaires au niveau
des segments S4 des canaux Nav1.5 (homologue
car-diaque des canaux Nav1.4) ont été identifiées [13, 26]
(Tableau I). Les patients porteurs de ces mutations présentent un phénotype clinique atypique associé à une atteinte structurale du cœur, se manifestant par une dilatation des cavités cardiaques, ainsi que par diverses arythmies. Bien que les phénotypes cliniques observés chez les patients porteurs de ces mutations soient similaires, les premières études biophysiques de ces mutations ont décrit, étonnamment, des altéra-tions biophysiques divergentes du pore alpha [27-29]. Certaines mutations telles que R222Q et R225P indui-saient un gain de fonction biophysique (augmentation de la densité de courant, décalage des potentiels de demi-activation et demi-inactivation) [27, 29, 30]. À l’opposé, une mutation R225W induisait une perte de fonction (diminution de la densité de courant, modi-fication des cinétiques d’activation et d’inactivation, décalage des potentiels de activation et demi-inactivation) [28, 30]. Récemment, la caractérisation biophysique d’une mutation R219H n’a révélé aucun Figure 2. Structure tridimensionnelle du domaine senseur de voltage (VSD) et
création d’un pore oméga. Structure tridimensionnelle du VSD du domaine I des
canaux Nav1.5 sauvages (haut) et mutés (R225W, bas) dans un état partiellement activé (état E). Les segments protéiques sont représentés en orange et le volume occupé par l’eau en bleu. Les acides aminés participant au centre de transfert de charge (GCTC) sont représentés par des sphères bleues pour les charges positives (au niveau du segment S4), rouges pour les charges négatives (au niveau des segments S2 et S3), et vertes pour l’acide aminé aromatique conservé (au niveau du segment S2). La colonne de gauche représente l’ensemble du VSD alors que pour les colonnes du centre et de droite, le segment S1 a été supprimé dans un objectif de clarté. La colonne du centre met en lumière les interactions étroites entre les charges positives du segment S4 et le GCTC. Ces interactions permettent la formation d’un septum hydrophobe au centre du VSD isolant les crevasses d’eau de part et d’autre de la membrane (colonne de droite). Dans le cadre d’une mutation (ici, R225W), les interactions entre le S4 et le GCTC sont rompues, ce qui cause la jonction des crevasses d’eau et donc l’ouverture d’un pore oméga.
VSD Centre de transfert de charge Crevasses d’eau
Sauvage
R207W et R207Q du gène KCNQ2 qui code les canaux Kv7.2 ont été identifiées chez des patients atteints
d’hyperexcitabilité nerveuse périphérique [34, 35].
Ces canaux, en s’associant avec les canaux Kv7.3,
forment le courant M, responsable notamment de la régulation du potentiel de membrane neuronal. Dans l’objectif de contourner les difficultés expéri-mentales telles qu’une faible expression, les auteurs ont utilisé les canaux Kv7.4, homologues des canaux
Kv7.2. Ainsi, l’étude de la mutation de la 4e arginine
du segment S4 des canaux Kv7.4 a révélé l’existence
d’un courant oméga cationique activé par la dépola-risation [32]. Il est donc possible de postuler qu’un courant similaire potentiellement pathologique ait pu aussi être créé dans le cas des mutations R207W
et R207Q au niveau du segment S4 des canaux Kv7.2,
retrouvées initialement chez des patients atteints d’hyperexcitabilité nerveuse périphérique [34, 35]. défaut des propriétés biophysiques classiquement associées à des
gains ou pertes de fonction de Nav1.5 [31]. De manière similaire à
l’hypoPP au regard des effets divergents induits par les nombreuses mutations répertoriées et de leur localisation au niveau de la protéine, les études se sont focalisées sur la recherche d’un mécanisme patho-logique unificateur indépendant de la conductance sodique. La carac-térisation biophysique de la mutation R219H a ainsi révélé l’existence d’un pore oméga sélectif au proton, activé par l’hyperpolarisation
[31]. Cette voie de perméation alternative a par la suite été identifiée
dans le contexte de deux autres mutations (R222Q et R225W) [30]
provoquant l’apparition d’un pore sélectif aux cations activés par la dépolarisation.
L’implication pathologique du pore oméga a aussi été révélée au niveau neuronal. En effet, la création d’un pore oméga a été constatée dans le cadre de l’hyperexcitabilité nerveuse
péri-phérique [32] qui est une pathologie neuromusculaire
provo-quant notamment une hyperexcitabilité musculaire, la survenue
de crampes ou encore de tremblements [33]. Des mutations
Figure 3. États principaux et intermédiaires du domaine senseur de voltage (VSD) et conduction du pore oméga. Le VSD est habituellement observé dans deux états principaux en fonction du potentiel membranaire : l’état de repos (potentiel hyperpolarisé) et l’état activé (potentiel dépolarisé). Lors du processus d’activation, les charges positives du segment S4 interagissent de manière séquentielle avec le GCTC, ce qui a pour effet la création d’états intermédiaires du VSD (D, E, J, G, H). En fonction de la localisation de la mutation dans le segment S4, le pore oméga peut être ouvert lorsque le poten-tiel est dépolarisé (mutations d’arginines proches du milieu intracellulaire) ou lorsque le potenpoten-tiel est hyperpolarisé (mutations d’arginines proches du milieu extracellulaire). Au sein du GCTC, les charges négatives hautement conservées sont représentées en rouge alors que le résidu aromatique est représenté en jaune. Les charges (+) au niveau des segments S4 représentent les résidus chargés positivement. Gating pore current : courant oméga.
État de repos États intermédiaires État activé
H G J E D Voltage Repos Activité Dépolarisation Hyperpolarisation Conformation Gating pore current Gating pore current 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 – 0,2 – 0,4 – 0,6 – 0,8 – 1,0 – 150 – 120 – 90 – 60 – 30 0 30 60 V (mV) Normalized
SYNTHÈSE
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Le pore oméga, une cible thérapeutique
universelle à considérer ?
Le domaine senseur de voltage est une structure partagée par l’ensemble des canaux ioniques dépendants du voltage (Figure 1), soit environ 140 structures. Ce nombre conséquent impliquerait théori-quement l’existence de 140 cibles poten-tielles pour la création d’un pore oméga. Au vu de la distribution tissulaire de l’en-semble des VGIC ainsi que de la diversité des fonctions physiologiques modulées par ces canaux, les pathologies impliquant la création d’un pore oméga pourraient donc être largement sous-estimées à l’heure actuelle (Tableau I). En plus des paraly-sies périodiques, des arythmies cardiaques associées à la dilatation et l’hyperexci-tabilité nerveuse périphérique, la créa-tion d’une telle voie de perméacréa-tion est déjà suspectée dans d’autres pathologies telles que la susceptibilité à l’hyperthermie maligne, l’ataxie, la migraine hémiplé-gique familiale, l’épilepsie ou encore la
douleur [6, 36]. Néanmoins, bien que le
VSD soit une structure très conservée dans la famille des VGIC, les études tendent à démontrer que chaque VSD possède ses propres particularités. Il apparaît de plus en plus difficile d’émettre des générali-tés et de considérer la création d’un pore oméga en se basant uniquement sur la localisation d’une mutation. Par exemple, des travaux sur les canaux Nav1.4 ont mis
en évidence qu’une simple mutation ne permettait pas systématiquement l’ouver-ture de la voie de perméation alternative selon le VSD considéré. Ainsi, plusieurs mutations peuvent être nécessaires pour créer un pore oméga au sein du 4e domaine
des canaux Nav1.4 [16].
À ce jour, la grande majorité des pores oméga caractérisés sont des pores créés à la suite des mutations du segment S4. Cependant, des études montrent que des pores similaires peuvent apparaître à la suite de la mutation de résidus au sein des segments S1 à S3 [37]. Les caractéristiques biophysiques (activation, conductance, sélectivité ionique) de telles voies de per-méation demeurent néanmoins inconnues.
Canal ionique Mutation Localisation Pathologie associée
Nav1.1 R859C R1, S4/DII Épilepsie R865G R3, S4/DII Nav1.2 R223Q R3, S4/DI Épilepsie R1312T R4, S4/DIII R1319Q R6, S4/DIII Nav1.4 R222Q/W R2, S4/DI HypoPP R669H R1, S4/DII R672H/G/S/C R2, S4/DII R1129Q R1, S4/DIII R1132Q R2, S4/DIII R1135H/C R3, S4/DIII D1420G S3/DIV R675G/Q/W R3, S4/DII NormoPP R225W R3, S4/DI PP Nav1.5 I141V S1/DI DCM S216L R0, S4/DI R219H R1, S4/DI T220I S4, DI R222Q R2, S4/DI R225W R3, S4/DI R814W/Q R3, S4/DII D1275N S3/DIII V1279I S3/DIII D1595H S3/DIV Nav1.9 R225C R2, S4/DI Douleur Cav1.1 R528H/G R1, S4/DII HypoPP R897S R1, S4/DIII R900S R2, S4/DIII R1239H/G R2, S4/DIV R1242G R3, S4/DIV NormoPP
R174W R4, S4/DI Hyperthermie maligne
Cav2.1 R192Q R0, S4/DI FHM R195Q R1, S4/DI R583Q R1, S4/DII R1346Q R1, S4/DIII R1661H R1, S4/DIV R1664Q R2, S4/DIV R1667W R3, S4/DIV Kv3.1 R320H R4, S4 PNH Kv3.3 R420H R3, S4 Ataxie R423H R4, S4 Kv7.2 R207W/Q R4, S4 PNH
Tableau I. Mutations localisées au sein d’un VSD et associées au développement d’une canalopa-thie. HypoPP : paralysie périodique hypokaliémique ; normoPP : paralysie périodique normoka-liémique ; PP : paralysie périodique ; DCM : cardiomyopathie dilatée associée à diverses aryth-mies ; FHM : migraine hémiplégique familiale ; PNH : hyperexcitabilité nerveuse périphérique.
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Conclusion
Le dogme associant une seule et unique voie de perméation sélective par canal ionique apparaît aujourd’hui révolu.
Le domaine senseur de voltage est une structure protéique conservée et répandue assurant la détection des variations de voltage environnant et donc la régulation fine du fonctionnement des canaux ioniques ou encore de phosphatases. La mutation de charges positives au niveau du segment S4 provoque l’ouverture d’une nouvelle voie de perméation alternative pour laquelle aucun bloqueur universel n’a été découvert à ce jour. Devant l’augmentation certaine du nombre de pathologies associées à la création d’un pore oméga, de telles substances se révèleraient sans aucun doute utiles et nécessaires. Parallèlement, cela placerait le VSD au rang de nouvelle cible thérapeutique nova-trice et prometteuse dont les applications sont très larges puisque la modulation du VSD pourrait aussi être employée dans le traitement de nombreuses canalopathies. L’intérêt grandissant porté aux VSD permet ainsi la mise en lumière de cette structure dans le développement de nouvelles substances dont le potentiel est très grand, tant dans la spécificité que dans la finesse de la régulation de ces VSD.‡
SUMMARY
Omega pore, an alternative ion channel permeation pathway involved in the development of several channelopathies
Voltage gated ion channels (VGIC) constitute a large family of ion channels. VGIC are responsible for ions to cross the membrane. They are composed of a pore domain associated to voltage sensor domains (VSD), which regulate the function of the pore. The VSD has been reco-gnized as the unit responsible for sensing electrical signals of all VGIC. Recently, mutations within the VSD have been studied and revealed the creation of a new permeation pathway directly through the usually non-conductive VSD. This new permeation pathway has been called omega pore or gating pore. Given the number, the diversity and the large roles of VSD, gating pores might become an important pathological defect. Indeed, several mutations have been associated to the development of several pathologies such as periodic paralysis, arrhythmias and cardiac dilatation or also the peripheral nerve hyperexcitability.‡
LIENS D’INTÉRÊT
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.
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SYNTHÈSE
REVUES
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RÉFÉRENCES
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DÉCEMBRE 2009 numéro 12 p 995 > 1196 volume 25 > www.medecinesciences.org ANTICORPS MONOCLONAUX EN THÉRAPEUTIQUE De la conception à la production La réalité clinique Un futur en développement Coordinateurs : Alain Beck, Jean-Luc Teillaud, Hervé WatierTout ce que vous avez toujours voulu savoir sur les anticorps monoclonaux
en thérapeutique… dans M/S
A5.indd 1 05/03/2010 14:13:11
Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur les anticorps monoclonaux en thérapeutique... dans Médecine/Sciences. Pourquoi un numéro spécial de Médecine/Sciences sur les anticorps monoclonaux thérapeutiques ? Il nous a semblé que le moment était venu de dresser un état des lieux de ces biomédicaments qui prennent désormais une place considérable - et croissante - dans les traitements de maladies souvent lourdes et désespérantes. Ce voyage que nous vous proposons à la découverte du monde des anticorps thérapeutiques nous a appris, ou plutôt rappelé, une évidence : les compétences en France sont fortes et nombreuses, qu’elles soient académiques ou industrielles, biotechnologiques ou cliniques. Le paysage français, trop longtemps discret, bruisse désormais de mille initiatives balayant de multiples aspects des anticorps thérapeutiques : études précliniques et cliniques menées avec de nouveaux anticorps dirigés contre des cibles originales, développement de nouveaux formats d’anticorps ou d’anticorps optimisés reposant sur des études structurales et fonctionnelles sophistiquées, recherche active de cibles pertinentes, mise au point de méthodologies de bioproduction, de couplage, etc. L’expansion industrielle rapide de ce champ est un défi que peut et doit relever notre pays, défi tant scientifique qu’économique, avec ses combats pour la propriété intellectuelle et pour l’emploi de nos jeunes scientifiques.
Alain Beck, Jean-Luc Teillaud, Hervé Watier Toujours d’actualité
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