PHENICOLS

(1)

LES PHÉNICOLS

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

2015-2016

(2)

 Dérivés du chloramphénicol

= antibiotiques antibactériens

 Origine naturelle produits par un µ-organisme du genre streptomyces (chloramphénicol ) ou

artificiels

 Possédant une structure nitro-aromatique dans le cas

du chloramphénicol

 Activité antibiotique bactériostatique à spectre large

dirigée aussi bien contre Gram + que Gram -

(3)

Importance

3

 Florfénicol = principal représentant du groupe

en médecine des animaux de rente

 Chloramphénicol a eu une importance considérable

en médecine vétérinaire

(spectre d'activité très large et coût très bas)

 Constitue un sujet de préoccupation en médecine

humaine vu sa responsabilité dans l’apparition d’aplasies médullaires irréversibles, mortelles !

(4)

Importance

 les LMRs du chloramphénicol n'ont pu être définies

de telle sorte qu'après avoir été l'un des antibiotiques les plus employés chez les animaux de rente, il est maintenant interdit dans ces espèces

 En médecine humaine, il était réservé à des indications

particulières, notamment au traitement de la fièvre typhoïde, d'où l'une de ses appellations commerciales réputée : TIFOMYCINE®

(5)

5

Introduction des classes

d’anti-infectieux en thérapeutique

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000…. Sulfamides 1932 Pénicillines 1940 Tétracyclines 1949 Chloramphénicol 1949 Aminosides 1950 Macrolides 1952 Polypeptides 1958 Quinolones 1962 Oxazolidinones 2000 TMP 1970 Glycylcyclines 2005 A été isolé en 1947 à partir de Streptomyces venezuelae

David Gottlieb (1911–1982),

(6)

INTRODUCTION

1. PHARMACIE CHIMIQUE

1.1. Structure chimique 1.2. Origine et préparation

1.3. Propriétés physiques et chimiques

2. PHARMACOLOGIE

2.1. Pharmacocinétique

2.2. Activité antibactérienne

2.3. Effets indésirables ou toxiques

2.4. Résidus dangereux pour le consommateur

3. THERAPEUTIQUE

3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques

3.3. Associations

(7)

1. PHARMACIE CHIMIQUE

7

 Florfénicol (principal représentant)

Structure relativement simple qui se caractérise par :

 la présence d'un noyau aromatique

 un substituant méthylsulfonyle : CH3 SO2 -

 en position para une chaîne dérivée du propanediol  substituée par un groupe dichloro-acétamide

LES PHÉNICOLS

(8)

Classification



Florfénicol

CH CH CH₂F OH NH C CHCl₂ O CH₃SO₂ Méthylsulfonyle Noyau aromatique

Dérivé fluoré du propanediol

(9)

1. PHARMACIE CHIMIQUE

9  Phénicols possèdent 2 fonctions alcools libres

 1 fonction alcool primaire

 1 fonction alcool secondaire

 Chloramphénicol est à la fois chloré et nitré,

ce qui est rare pour un composé naturel.

LES PHÉNICOLS

(10)

1. PHARMACIE CHIMIQUE

 Un autre dérivé existe : le thiamphénicol,

 Il ne diffère du florfénicol que par la présence d’une

fonction alcool primaire terminale à la place de l’atome de fluor.

LES PHÉNICOLS

(11)

11

Classification



Thiamphénicol

CH CH CH₂OH OH NH C CHCl₂ O CH₃SO₂ Méthylsulfonyle Noyau aromatique propanediol Gpt Dichloroacétamide

(12)

1. PHARMACIE CHIMIQUE

 Les phénicols ont longtemps eu pour unique représentant,

le chloramphénicol

 Caractérisé par une structure nitrobenzène avec un groupe

nitré (-NO2),

 Doué d’une potentialité toxique à l’origine de son abandon

LES PHÉNICOLS

(13)

O

₂

N

Gpt Nitrobenzene 13

Classification

 Chloramphénicol

CH CH CH

₂

OH

propanediol

NH C CHCl

₂

O

Gpt Dichloroacétamide

(14)

1. PHARMACIE CHIMIQUE

 Le chloramphénicol est produit par une bactérie

de l'ordre des Actinomycétales : Streptomyces venezuelae

 _{La simplicité de sa structure fait qu'il est plus facile et moins}

coûteux de le préparer par synthèse plutôt que par fermentation.

 Le thiamphénicol et le florfénicol sont des produits

artificiels.

LES PHÉNICOLS

(15)

1. PHARMACIE CHIMIQUE

15  Les phénicols sont des composés :

 très solubles dans les solvants organiques

 peu solubles dans l'eau.

 On prépare avec le florfénicol une solution organique

à effet retard.

LES PHÉNICOLS

1.3. Propriétés physiques et chimiques

(16)

1. PHARMACIE CHIMIQUE

 Le chloramphénicol se caractérise par une amertume

prononcée à l'origine de refus de consommation

alimentaire connus en élevage de veau et de volaille lorsqu'il était autorisé !

 Cette amertume peut être masquée par l'addition

d'édulcorants ou le recours à des esters insolubles dans l'eau tels que le palmitate.

LES PHÉNICOLS

1.3. Propriétés physiques et chimiques

(17)

conséquences pharmaceutiques

solutions organiques

conséquences pharmacocinétiques

distribution large

bonne diffusion dans S.N.C.

conséquences cliniques  indications : méningites Amertume  Palmitate LIPOSOLUBILITÉ CH CH CH₂OH O₂N OH NH C CHCl₂ O 17

1. PHARMACIE CHIMIQUE

1.3. Propriétés physiques et chimiques

(18)

1. PHARMACIE CHIMIQUE

 La présence de plusieurs carbones asymétriques explique

leur action sur la lumière polarisée.

 La présence d'un noyau aromatique lui confère par ailleurs

un spectre d'absorption dans l'U.V. vers 270 nm,

 dosage par HPLC et spectrophotométrie d'absorption dans U.V. dans les préparations pharmaceutiques et les milieux biologiques.

LES PHÉNICOLS

1.3. Propriétés physiques et chimiques

(19)

Fonction alcool primaire conséquences galéniques esters : hémisuccinate, palmitate conséquences bactériologiques résistances bactériennes (acétylations) CH CH CH₂OH O₂N OH NH C CHCl₂ O 19

1. PHARMACIE CHIMIQUE

1.3. Propriétés physiques et chimiques

(20)

Esters du chloramphénicol

Esters de diacides hémisuccinate HYDROSOLUBLE Esters de monocacides  palmitate LIPOSOLUBLES CH CH CH₂O C R O₂N OH NH C CHCl₂ O O O O O C CH₂CH₂ C O-_Na+ O O C (CH₂)₁₄CH₃ Estérification 20

(21)

Caractère neutre

 Conséquences pharmacocinétiques  _{distribution homogène} CH CH CH₂O C R O₂N OH NH C CHCl₂ O O 21

(22)

CH CH CH₂O C R

O

₂

N

OH NH C CHCl₂ O O

Groupe nitré



conséquences pharmacocinétiques

inactivation par réduction  NH2

toxification métabolique en dérivé nitrosé



conséquences toxicologiques

(23)

INTRODUCTION

3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques 3.3. Associations 23

LES PHÉNICOLS

(24)

 Le devenir dans l'organisme des phénicols

est principalement conditionné par :

 leur lipophilie

 leur caractère neutre

2. PHARMACOLOGIE

(25)

25

 Résorption orale rapide et assez complète.

 Les esters sont en partie résorbés directement, en partie après

hydrolysés dans le duodénum, sous l'action de la lipase pancréatique.

 Toutefois, chez les ruminants adultes  inactivation totale de

la molécule sous l'action de la flore bactérienne ruminale

réductrice. Le groupe nitré du chloramphénicol est réduit en amine primaire.

Résorption

2. PHARMACOLOGIE

(26)

 Résorption parentérale des solutions aqueuses

d'hémisuccinate est rapide et complète

 Les solutions organiques dans des excipients particuliers

(polyéthylène glycol) peuvent en revanche conférer un effet retard

 Ce qui permet d'espacer les injections et d'en réduire

le nombre

Résorption

2. PHARMACOLOGIE

(27)

27

 Très homogène, aussi bien intra- qu'extra- cellulaire

(du fait de leur caractère lipophile et neutre),

elle n'est pas influencée par le pH du milieu.

 Leur lipophilie très élevée explique leur diffusion très facile

dans tous les organes et en particulier dans le SNC, dans le liquide céphalo-rachidien et l'humeur aqueuse

Distribution

2. PHARMACOLOGIE

(28)

 Les esters du chloramphénicol, biologiquement inactifs,

par voie orale sont :

 Soit hydrolysés dans le tractus digestif avant résorption

 Soit hydrolysés dans le sang

Biotransformations

2. PHARMACOLOGIE

(29)

29

 Le chloramphénicol peut être l'objet de biotransformations

intenses surtout dans le foie.

 Les principales sont des glucuronoconjugaisons hépatiques

 Il peut également subir de nombreuses autres réactions

d'oxydation et de réduction quantitativement faibles mais dont certaines sont très importantes sur le plan

toxicologique

Biotransformations

2. PHARMACOLOGIE

(30)

nitroso-dérivé hydroxylamine chloramphénicol réduit CH CH CH₂O C R O₂N OH NH C CHCl₂ O O ON HO HN H₂N

Biotransformations (1)

(31)

CH CH CH₂O C R O₂N OH NH C CHCl₂ O O glucuronoconjugué COOH OH O OH HO O acide chloramphénicol- oxamique _{NH C}_COOH O 31

Biotransformations (2)

(32)

 En partie par voie biliaire :

sous forme de conjugués qui peuvent ultérieurement subir une cycle entéro-hépatique

 En partie par voie rénale :

à près de 90 % sous forme conjuguée

Élimination

2. PHARMACOLOGIE

(33)

33

 Des différences importantes dans les ½ vies d'élimination

du chloramphénicol existent selon les espèces animales

 Sa ½ vie plus longue chez le chat est due au défaut de

glucuronoconjugaison propre aux félidés.

 Sa très courte ½ vie chez le cheval est principalement liée à

sa faible fixation aux protéines plasmatiques (≈15 %) en comparaison des autres espèces animales (40 – 60 %).

Élimination

2. PHARMACOLOGIE

(34)

½ vie (heures) Espèce animale Chat 5,1 Chien 4,2 Cheval 0,9

Élimination

2. PHARMACOLOGIE

Pharmacocinétique

(35)

 Blocage de la biosynthèse protéique (sous-unité 50 S)

 arrêt de la transpeptidation

 blocage de la libération du polypeptide fabriqué

 Antibiotiques BACTERIOSTATIQUES

TEMPS-DEPENDANT

35

2. PHARMACOLOGIE

(36)

Spectre antibactérien

 Spectre large : Gram positif, Gram négatif, Chlamydiae,

Rickettsies

Gram positif

Gram négatif

Clostridium staphylocoques (pénicillinase +) staphylocoques (pénicillinase -) streptocoques Corynebacterium Pasteurella Salmonella Escherichia coli Klebsiella Pseudomonas aeruginosa Proteus

HS HS HS HS HS IS*

* IS : inconstamment sensibles

(37)

37

 Les principales résistances acquises au chloramphénicol

et au thiamphénicol sont de nature plasmidique

 Reposent sur l'acquisition par les bactéries résistantes

d'une acétyltransférase capable d'acétyler le groupe alcool primaire de ces deux molécules.

 Elle confère une polyrésistance commune aux tétracyclines,

aux macrolides, à la streptomycine et aux pénicillines.

2. PHARMACOLOGIE

(38)

 L'absence du groupe alcool primaire terminal dans le

florfénicol permet d’échapper à ce mécanisme de résistance

CH CH CH₂F

OH

 Néanmoins des bactéries (Escherichia coli, Salmonella)

ont développé des mécanismes de résistance par efflux dont

certains sont très répandus, concernant tous les phénicols, y compris le florfénicol.

2. PHARMACOLOGIE

(39)

 Le chloramphénicol en dépit de sa mauvaise réputation,

possède en fait une très faible toxicité aiguë

dans la plupart des espèces animales.

 Il peut cependant parfois provoquer divers troubles :

 des déséquilibres de la flore digestive,

 des aplasies médullaires,

 des interactions médicamenteuses.

39

2. PHARMACOLOGIE

(40)

 Le chloramphénicol était parfois à l'origine de déséquilibres

de la flore digestive notamment en élevage de volaille

chez laquelle il pouvait provoquer lors d'emploi prolongé des avitaminoses B et K.

 Chez le veau, des surinfections mycosiques

(candidoses ou "muguet") ; occasionnellement observées.

a. Déséquilibres de la flore digestive

2. PHARMACOLOGIE

(41)

41

 le florfénicol, du moins en présentation injectable,

est très mal toléré au plan digestif chez le cheval et le lapin.

 Il arrive que le florfénicol, notamment en cas de fortes

doses, entraîne une diminution passagère de la consommation alimentaire chez les bovins.

a. Déséquilibres de la flore digestive

2. PHARMACOLOGIE

(42)

 Le chloramphénicol est susceptible de provoquer 2 types

d'aplasies médullaires parfaitement indépendantes :

i. une aplasie réversible

ii. une aplasie irréversible spécifique au chloramphénicol

b. Aplasies médullaires du chloramphénicol

2. PHARMACOLOGIE

(43)

43

 S'observe lors de surdosage thérapeutique modéré sur des périodes

de temps prolongées, supérieures à une dizaine de jours de traitement.

 Cette aplasie est proportionnelle à la dose employée. Elle se traduit

principalement par une anémie.

 Elle est due surtout à une atteinte de l'érythropoïèse par inhibition de la ferrochélatase qui permet l'incorporation d'un atome de fer dans l'hème et à l'inhibition de la biosynthèse de l’hémoglobine.

i. Aplasie réversible

2. PHARMACOLOGIE

(44)

 Elle serait due surtout à un métabolite d'oxydation, un dérivé

chloro-oxamique du chloramphénicol.

 C'est pourquoi le thiamphénicol présente lors de surdosage la

même toxicité sur l'érythropoïèse.

 Ces accidents s'observent parfois chez le chat et chez les très

jeunes animaux en raison de leur défaut de glucuronoconjugaison.

2. PHARMACOLOGIE

(45)

• Surdosage

• Chat +++

• Troubles RÉVERSIBLES : anémie • Effets dose-dépendants

• Inhibition de la ferrochélatase

• Dérivé chloro-oxamique responsable

45

2. PHARMACOLOGIE

(46)

Toxification métabolique CH CH CH₂O H O₂N OH NH C CHCl₂ O acide chloramphénicol- oxamique NH C COOH O Gpe dichloroacétamide i. Aplasie réversible

2. PHARMACOLOGIE

(47)

47

 Inconnu chez l'animal. Uniquement observée chez l'homme, concerne exclusivement le chloramphénicol

 Il s'agit d'une aplasie irréversible avec atteinte des cellules

indifférenciées communes à l'ensemble des lignées sanguines

 Cette aplasie, très rare, est toujours mortelle

 indépendante de la dose de chloramphénicol reçue et semble de nature immuno-pathologique, survient principalement après

administration orale.

ii. Aplasie irréversibles

2. PHARMACOLOGIE

(48)

 On pense, sans en avoir actuellement de preuves formelles, que les

résidus de chloramphénicol présents dans les denrées alimentaires

d'origine animale pourraient être à l'origine de certains de ces accidents.

 C'est la seule raison de l'interdiction du chloramphénicol chez les

animaux de rente, sans réel fondement scientifique objectif.

 C'est aussi pour cette raison que les présentations à base de

chloramphénicol sous forme d'aérosols avaient antérieurement toutes

été retirées du marché pour protéger les utilisateurs. C'est pour la même raison encore qu'il est exceptionnellement employé en

2. PHARMACOLOGIE

(49)

49

 Le groupe nitré exercerait un rôle prépondérant

dans la genèse de ce second type d'aplasie.

 Certains métabolites, en particulier des dérivés nitrosés,

en seraient à l'origine par leurs propriétés alkylantes.

 C'est pourquoi des dérivés dépourvus de ce groupe sont

proposés en remplacement, notamment le thiamphénicol

et le florfénicol.

2. PHARMACOLOGIE

(50)

Toxification métabolique

nitroso-dérivé

hydroxylamine

CH CH CH₂O C R O₂N OH NH C CHCl₂ O O ON HO HN

(51)

 Le chloramphénicol peut être parfois à l'origine d'interactions

médicamenteuses en rapport avec l'inhibition enzymatique qu'il exerce sur le cytochrome P450.

 Cet antibiotique peut doubler le temps de sommeil induit par le

pentobarbital chez le chien et le tripler chez le chat lorsqu'il est

administré en même temps ou peu de temps auparavant.

 Cette inhibition du cytochrome P450 dure environ trois semaines

après l'injection.

 Il en est de même avec la kétamine.

51

C. Interactions médicamenteuses

2. PHARMACOLOGIE

(52)

 LMRs

Florfénicol : viandes et abats

Chloramphénicol

 Impossibles à fixer

Interdit dans les espèces de rente !

En Tunisie interdit chez toutes les espèces ! 52

Effets indésirables pour le consommateur

2. PHARMACOLOGIE

(53)

INTRODUCTION

3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques 3.3. Associations 53

LES PHÉNICOLS

(54)

 Chez les bovins, à l'exception des vaches laitières où il est

interdit car les LMRs n'ont pas encore été définies pour le lait, le florfénicol a pour principale indication le traitement des infections respiratoires à Pasteurellaceae.

 Dans divers pays, le chloramphénicol est encore employé en

médecine des animaux de compagnie pour le traitement par

voie générale des cystites, ainsi que dans certaines indications locales (conjonctivites, kératites, otites bactériennes).

3. THERAPEUTIQUE

(55)

 Ses indications sont vastes et variées à cause du spectre d'activité

large et de la très large distribution dans l'organisme :

 infections pulmonaires,

 infections digestives, notamment les salmonelloses et les colibacilloses,

 infections urinaires,

 méningites et infections oculaires internes.

 Le chloramphénicol a été l’antibiotique de choix dans le traitement

des méningites bactériennes, grâce à sa très bonne diffusion au

travers de la barrière hémato-méningée.

55

3. THERAPEUTIQUE

(56)

• Absolues : Florfénicol chez vaches laitières

LMRs non définies pour le lait

3. THERAPEUTIQUE

3.2. Contre-indications

Troubles digestifs possibles chez l’animal

(57)

 FLORFÉNICOL présentation injectable

solutés organiques à effet retard (base)

 CHLORAMPHÉNICOL (animaux de compagnie)

disparition de toutes présentations injectables ! présentations orales : comprimés

présentations locales : crèmes cutanées, collyres, crèmes oculaires

57

3. THERAPEUTIQUE

(58)

Spécialités pharmaceutiques

DENOMINATION

COMMUNE NOM DEPOSE

Chloramphénicol

Thiamphénicol Florfénicol

Lacrybiotic, Ophtalon, in Cysticat, in Cortanmycétine crème

Négérol (Aérosol cutané)

(59)

Associations

Antibiotiques bactéricides sur germes au repos aminosides quinolones Effet additif

Antibiotiques bactéricides actifs sur bactéries en phase de croissance

ß-lactamines Antibiotiques bactériostatiques tétracyclines phénicols macrolides sulfonamides diaminopyrimidines Antagonisme 59