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Urinary PCA3 to predict prostate cancer in a cohort of 1015 patients

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ARTICLE ORIGINAL

Test urinaire PCA3 et diagnostic du cancer prostatique : étude à partir de 1015 patients

Urinary PCA3 to predict prostate cancer in a cohort of 1015 patients

V. Vlaeminck-Guillem

a,∗,b,c

, M. Devonec

d,e

, D. Champetier

d

, M. Decaussi-Petrucci

b,e,f

, P. Paparel

d,e

, P. Perrin

d,e

, A. Ruffion

b,d,e

aUnitéd’oncologiemoléculaireettransfert,servicedebiochimieetbiologiemoléculaire sud,centrehospitalierLyon-Sud,hospicescivilsdeLyon,cheminduGrand-Revoyet,69495 Pierre-Bénite,France

bCentrederechercheencancérologiedeLyon,Inserm1052CNRS5286,centreLéon-Bérard, universitéLyon1,69373Lyoncedex08,France

cFacultédemédecineLyonEst,universitéLyon1,8,avenueRockefeller,69003Lyon,France

dServiced’urologie,centrehospitalierLyon-Sud,hospicescivilsdeLyon,chemindu Grand-Revoyet,69495Pierre-Bénite,France

eFacultédemédecineLyon-Sud,universitéLyon1,cheminduPetit-Revoyet,69921Oullins cedex,France

fLaboratoired’anatomieetcytologiepathologiques,centrehospitalierLyon-Sud,hospices civilsdeLyon,cheminduGrand-Revoyet,69495Pierre-Bénite,France

Rec¸ule2juillet2015;acceptéle4aoˆut2015 DisponiblesurInternetle12septembre2015

MOTSCLÉS Cancerdela prostate; Diagnostic; Biopsies prostatiques; Prédiction; PCA3; Testurinaire

Résumé

But.—EvaluerlacapacitédutesturinairePCA3àprédirelerésultatdesbiopsiesprostatiques dansunelargecohorteissueducentrehospitalierLyon-Sud.

Patientsetméthodes.—Le scorePCA3a étédéterminé prospectivement chez 1015patients adresséspourbiopsiesprostatiques.LacapacitéprédictiveduscorePCA3aétéévaluéeparla comparaisondesairessouslescourbesROC,demodèlesderégressionlogistiqueetuneanalyse pardecisioncurveanalysis(DCA).

Résultats.—Le score PCA3médianétait significativement plusélevéchez les patients avec biopsiespositives.L’AUCétaitde0,76,significativementplusélevéequecelleduPSAà0,55.

Auseuilde35,lasensibilitéétaitde68%,laspécificitéde71%,lesvaleursprédictivespositive

DOIdel’articleoriginal:http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2015.09.001.

Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:virginie.vlaeminck-guillem@univ-lyon1.fr(V.Vlaeminck-Guillem).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2015.08.005

1166-7087/©2015ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

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TesturinairePCA3etdiagnosticducancerprostatique 1161 etnégativede67%et71%,etl’efficiencede69%.Enanalysemultivariée,lescorePCA3était prédicteurindépendantdurésultatdesbiopsiesetsonadditionàunmodèledebasecomportant lesdonnéesclinico-biologiquesclassiquesapportaitungaindiagnostiquesignificatif.Auseuilde 20,prèsdelamoitiédesbiopsiesaposterioriinutilesauraientétéévitées,toutenayantignoré 7%descancersavecscoredeGleason≥7.LescorePCA3n’apparaissaitpascorréléauscore deGleason,maisétaitbiencorréléauvolumetumoral(évaluéparlaproportiondecarottes envahies).

Conclusion.—LetesturinairePCA3présentedesperformancesdiagnostiquesélevéespourle diagnosticprécoceduCaP.Sacorrélationavecl’agressivitéducancers’exprimeàtraversle volumetumoralplusqueparlescoredeGleason.

Niveaudepreuve.— 5.

©2015ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

KEYWORDS Prostatecancer;

Diagnosis;

Prostatebiopsies;

Prediction;

PCA3;

Urinarytest

Summary

Aim.—ToevaluatetheperformanceofurinaryPCA3testtopredictprostatebiopsyoutcomein alargeFrenchcohort.

Patientsandmethods.—Aurinesamplewasprospectivelyobtainedin1015patientsundergoing prostatebiopsiestodeterminethePCA3score.ThepredictivevalueofPCA3wasexploredusing receiveroperatingcharacteristiccurveanalysis(ROC),multivariablelogisticregressionanalysis anddecisioncurveanalysis.

Results.—ThemedianPCA3scorewassignificantlyhigherinpatientswithpositivebiopsies.The PCA3scoreAUCwas0.76(0.73—0.79),significantlyhigherthanthatofPSA(0.55;0.51—0.58).

Atthe cut-off of35, sensitivitywas 68%, specificity 71%, positive and negativepredictive values67%and71%,andaccuracy 69%.Usingmultivariateanalysis,PCA3scoreappearedas anindependentpredictorofbiopsyoutcomeanditsadditiontoabasemodelincludingusual clinico-biologicalparametersresultedinasignificantincreaseinpredictiveaccuracy.Atthecut- offof20,about1/2oftheeventualuselessbiopsieswouldhavebeenavoidedwhileignoring7% ofcancerswithGleasonscore≥7.PCA3scoredidnotcorrelatetoGleasonscorebutcorrelated totumorvolume(proportionofinvadedcores).

Conclusion.—UrinaryPCA3isausefultestwithhighdiagnosticperformanceforearlyprostate cancerdiagnosis.Itscorrelationwithcanceraggressivenessseemsratherrepresentedbyalink toprostatevolumethanGleasonscore.

Levelofevidence.— 5.

©2015ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Plusde10anssesontécoulésdepuis lapremièrepublica- tion d’un test urinaire permettant la mesure du nombre decopiesd’ARN dugènePCA3danslesurinesdepatients avecsuspiciondecancerdelaprostate(CaP)[1].CetARN n’est exprimé quasiment que dans le tissu cancéreux de laprostate, sonexpression étant nulledans lestissusnon prostatiquesettrèsfaibledanslaprostatenormaleoules pathologiesprostatiquesbénignes[1—3].Ladécouverteet l’utilisation diagnostique du PCA3sont survenues dans le contexte du manque de spécificité du dosage sérique de l’antigènespécifiquedelaprostate(PSA)pourlediagnostic duCaP.

À cejour, autourde100études cliniques explorantles applications cliniques de la mesure urinaire des ARN du PCA3 (test urinaire PCA3) ont été publiées, regroupant

prèsde30000patients [4—6].Reste que si son utilisation diagnostiqueaétéapprouvéeparlaFDAen2012,c’estuni- quementdanslecadred’uneaideàladécisiondere-biopsie chezdespatientsdeplusde50ansavecaumoinsunesérie antérieuredebiopsiesnégatives.EnFrance,sonutilisation est encore à l’heure actuelle réservée aux protocoles de recherche oudans le cadre d’une démarche diagnostique volontairefinancéeparlepatientlui-même(BHN1111).Les études cliniques publiées,de qualité scientifique inégale, tendentàmontrerquele testurinairePCA3constitueune aide significative pour la décision de (re-)biopsies pros- tatiques: le score PCA3n’est pas, contrairement au PSA sérique,corréléau volumeprostatique,iln’augmentepas danslespathologiesprostatiquesbénignes[7],ilaugmente aveclerisque debiopsiespositives etsonutilisationper- mettraitderéduiredemoitiéoudesdeuxtierslenombre debiopsiesprostatiquesfinalementnégativesetaposteriori

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inutiles [4—6]. Des corrélations sont supposées entre le scorePCA3etdescritères histo-pronostiquesidentifiéssur lescarottesbiopsiquesoulespiècesdeprostatectomie.

Le but de cette étude est de rapporter l’expérience denotre centre dans l’utilisation diagnostique etpronos- tiquedutesturinairePCA3surunelargecohortedepatients adresséspourbiopsiesprostatiquesdufaitd’une suspicion deCaP.

Patients et méthodes Patients

Pour cette étude prospective monocentrique menée au centrehospitalierLyon-Sud,ontétéinclustouslespatients consécutivement adressés dans le service d’urologie pour des biopsies prostatiques en raison d’une concentration sériquedePSA≥4ng/mLet/oud’uneanomaliedutoucher rectal(TR)et/oud’unantécédentfamilialdeCaP.Ontété exclusdel’étudelespatientsavecantécédentdeCaP,mais lespatientsayantunoudesantécédentsdebiopsiesprosta- tiquesnégativesontétéinclus.Centsoixantedecespatients ontdéjà fait l’objetd’une étudepartielle[8]. Le recueil écritduconsentementaétéeffectuépourtouslespatients.

Après recueil des urines pour la réalisation du test PCA3,lespatientsonteuunesériedebiopsiesprostatiques selon les recommandations de l’Association européenne d’urologie: au moins 6carottes latérales prélevées dans chaque lobe sous guidage par échographie transrectale permettant également l’évaluation du volume prosta- tique.Lesdonnéesanatomopathologiquessuivantesontété recueillies:lescoredeGleason,laproportiondecarottes envahies, la proportion de tissu prostatique envahi, le caractèreuni-oubilatéral,la présenced’unengainement péri-nerveuxetlefranchissementcapsulaire.

Recueil des échantillons et test urinaire PCA3

Lepremier jet(25—30mL) des urinesémisesaprèsun TR appuyé(appuifermesurlaprostate, dedehorsendedans avec3passagesparlobeprostatique)[9]aétérecueilli et transféréimmédiatementdans untube detransfert spéci- fique(ProgensaUrineSpecimenTransportKit®,Gen-Probe).

Lestubesontétéstockésà−20Cjusqu’àlaréalisationdu test. Le test urinaire PCA3a été réalisé selon les recom- mandationsdufabricant(Progensa PCA3®,DTS400system, HologicGen-Probe)dansleservicedeBiochimieducentre hospitalierLyon-Sud. Le score urinaire PCA3a étécalculé comme le ratio, multiplié par 1000, entre le nombre de copies de PCA3et de PSA. Lorsque la quantité mesurée d’ARNmdePSAétait<10000copies,l’échantillonurinaire étaitconsidérécommenoninformatif.

Analyses statistiques

Lanormalitédeladistributiondetouteslesvariablesquanti- tativesaétévérifiéepourpouvoirlescomparerselonuntest tdeStudent.Pourlesvariablesqualitatives,lesproportions ontétécomparéesparuntestduKhi2.Lescorrélationsentre

variablesquantitatives ontétérecherchées parrégression linéaire.

Une courbe receiver operating characteristics (ROC) a été établie pourle score PCA3afinde calculerl’aire sous lacourbe(AUC).Pourunseuildonné,lesperformancesdu testontétéévaluéesentermesdesensibilité,spécificité, valeursprédictivespositiveetnégativeetefficience(pro- portiondepatientsbienclassés),encomparantlesscores PCA3auxrésultats histologiquesdesbiopsiesprostatiques.

L’apport du score PCA3par rapport aux données clinico- biologiquesexistantesaétéévaluéenanalysemultivariée (régression logistique avec modèles emboîtés) et enana- lyseparcourbedécision(DCA).LelogicielStata11.0®aété utiliséavecunseuildesignificativitéretenupourp<0,05.

Résultats

Caractéristiques de base

Du 20décembre 2007au 5mai 2014, 1029patients ont eu un test urinaire PCA3avant la réalisation d’une série de biopsies prostatiques pour suspicion de CaP. L’échantillon urinaire était informatif chez 1015patients (98,6%). Les 14patients avec échantillon non informatif ne se distin- guaient des autres que par la plus grande fréquence de prise d’inhibiteurs de la 5-alpha-réductase: 21% vs 2% (p=0,003). Les analyses ultérieures ont été menées chez les 1015patients avec échantillon informatif (Tableau 1).

Les 480patients (47%) dont lesbiopsies ontété positives avaient, significativement, unâge et un PSA sérique plus élevés,unvolumeprostatiqueplusfaible,desantécédents debiopsiesnégativesmoinsfréquentsetplussouventunTR suspect(Tableau1).

Performances diagnostiques du test urinaire PCA3

LescorePCA3médianétaitsignificativementplusélevéchez les patients avec biopsies positives: 53vs 20 (p<0,0001) (Tableau 1). Le risque de biopsies positives augmentait avec le score PCA3 (Fig. 1). L’AUC du score PCA3était

Figure1. Lerisquedebiopsiespositivesaugmenteaveclescore urinairePCA3.

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TesturinairePCA3etdiagnosticducancerprostatique 1163 Tableau1 Caractéristiquesdebasechezles1015patientsavecéchantillon urinaireinformatif,selonlaprésence ou nondecancersurlesbiopsiesprostatiquesréalisées.

Populationgénérale Patientsavec biopsiesnégatives

Patientsavec biopsiespositives

Significativité

Effectif n=1015 n=535(53%) n=480(47%)

Âgemédian(n=1015) 64ans(59—69) (moyenne:64±7)

63ans(58—67) (moyenne:63±6)

66ans(61—70) (moyenne:66±7)

p<0,0001 Biopsiesantérieuresnégatives

0 n=825(81%) n=406(76%) n=419(87%)

p<0,001

1 n=144(14%) n=95(18%) n=49(10%)

2 n=31(3%) n=22(4%) n=9(2%)

≥3 n=15(1%) n=12(2%) n=3(1%) Prised’inhibiteursdela5-˛-réductase

Oui n=20(2%) n=11(2%) n=9(2%)

p=0,836

Non n=995(98%) n=524(98%) n=471(98%)

Toucherrectal

Suspect n=145(14%) n=41(8%) n=104(22%)

p<0,001 Nonsuspect n=870(86%) n=494(92%) n=376(78%)

Volumeprostatique médian

(n=1003)

40mL(29—54) (moyenne:44±21)

45mL(32—60) (moyenne:49±23)

35mL(26—48) (moyenne:38±17)

p<0,0001

Nombremédiande carottesbiopsiques

12(12—12) (moyenne:12±1)

12(12—12) (moyenne:12±1)

12(12—12) (moyenne:12±1)

p=1,000 PSAtotalsérique

Médiane 6,6ng/mL(5—9,4)

(moyenne: 6,2±4,3)

6,4ng/mL(4,9—9) (moyenne: 7,6±4,8)

6,8ng/mL(5,1—10) (moyenne:

16,4±57,2)

p=0,0004

<2,5ng/mL n=25(2%) n=17(8%) n=8(2%)

p=0,018

2,5—3,99ng/mL n=67(7%) n=36(7%) n=376(6%)

4—9,99ng/mL n=697(69%) n=382(71%) n=315(66%)

≥10ng/mL n=226(22%) n=100(19%) n=126(26%)

ScorePCA3médian 32(16—66)

(moyenne:57±67)

20(11—41)

(moyenne:35±47)

53(28—100) (moyenne:81±78)

p<0,0001 Pourlesvariablesquantitativesapparaissentlesvaleursmédianes,l’IQR(inter-quartilerange),lamoyenneetl’écart-type.

de0,76(IC95%:0,73—0,79),significativementplus élevée que celle du PSAà 0,55 (0,51—0,58) (Fig.2). Le seuil de 35, habituellement retenu dans la littérature, constituait effectivementunboncompromisentresensibilité(68%)et spécificité(71%)pouruneefficiencede69%(Fig.2).Parmi les 482patients (47%) qui avaient un score PCA3≥35, le risque debiopsies positives(67%) était plus de deux fois supérieuràcelui des533patientsavecunscorePCA3<35 (p<0,001).

Les performances diagnostiquesrestant similaires chez lespatientssansouavecantécédentsdebiopsiesnégatives: AUCrespectivementà0,76(0,73—0,79)et0,74(0,67—0,82), p=0,643. Les performances du test PCA3étaient en revanchemodifiéesselonlesvaleursprisesparlePSA.Elles étaienthomogènesdanslesgroupesdespatientsavecunPSA entre2,5et4,entre4et10ou≥10ng/mL(AUCentre0,73et 0,76)maisellesétaientparticulièrementélevéesavecune AUCà0,95(0,85—1,00)danslegroupedespatientsavecun PSA<2,5ng/mL.

Intégration du score PCA3 dans un nomogramme

L’âge, les données du TR (suspect vs non suspect), les antécédents de biopsies prostatiques négatives (pas d’antécédentvsaumoinsunesériedebiopsiesnégatives),le volumeprostatique,lesantécédentsdetraitementphysique d’uneHBP,lePSAsériqueetlescorePCA3sonttousappa- ruscommedesfacteurs prédictifsdurésultatdesbiopsies enanalyse univariée (Tableau 2). Tous étaient également desfacteursprédictifsindépendantsenanalysemultivariée sauflesantécédentsdetraitementphysiqued’uneHBP.Un modèleprédictifdebaseaétéconsidéré,intégranttoutes lesvariablesclinico-biologiquesprédictivesdurésultatdes biopsiesenanalysemultivariée(sauflescorePCA3).L’AUC decenomogrammeétaitde0,75(0,72—0,78)(Tableau2).

L’addition du score PCA3au modèle de base a permis d’augmenter l’AUC de fac¸on statistiquement (p<0,001) significativeà0,80(0,77—0,83)(Tableau2).Pourcomparer

(5)

V.Vlaeminck-Guillemetal.

Tableau2 Performancesdiagnostiques comparéesd’un modèlede base constituédes variables clinico-biologiques disponiblesavant la réalisationdes biopsies prostatiquesetd’unmodèleajoutantlescoreurinairePCA3(n=1015patients).

Analyseunivariée Analysemultivariée

Modèledebase Modèledebase+scorePCA3

OR(IC95%) p AUC OR(IC95%) p OR(IC95%) p

Âge 1,06(1,04−1,08) <0,001 61,6%(58−65) 1,07(1,05−1,10) <0,001 1,05(1,02−1,07) <0,001

Antécédentdebiopsies 0,46(0,33−0,64) <0,001 55,7%(53−58) 0,45(0,30−0,67) <0,001 0,48(0,31−0,75) 0,001 Volumeprostatique 0,97(0,96−0,98) <0,001 65,5%(62−69) 0,97(0,96−0,97) <0,001 0,97(0,96−0,97) <0,001

Toucherrectal 3,33(2,27−4,90) <0,001 57,0%(55−59) 2,15(1,39−3,34) 0,001 2,03(1,31−3,15) 0,001

PSAsériquetotal 1,04(1,02−1,06) <0,001 54,9%(51−58) 1,07(1,02−1,12) 0,005 1,07(1,02−1,12) 0,006

ScorePCA3 1,02(1,01−1,02) <0,001 75,8%(73−79) − − 1,01(1,01−1,02) <0,001

Efficiencedelaprédictiona 74,6%(72−78) 80,1%(77−82)

Augmentationdesperformances +5,5%p<0,001

OR:oddsratio.

aEstiméeparl’airesouslacourbeROC,expriméeenpourcentage.

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TesturinairePCA3etdiagnosticducancerprostatique 1165

Figure2. PerformancescomparéesduPSA sériqueetduscore urinairePCA3.AUC:airesouslacourbeROC;IC95%:intervallede confianceà95%;Se:sensibilité;Spé:spécificité;VPP:valeurpré- dictivepositive;VPN:valeurprédictivenégative;Eff:efficience (proportiondepatientsbienclassés).

lebénéficeprédictifnetdutesturinairePCA3,nous avons utilisé une analyse par courbe de décision (DCA). Com- paré au modèle de base, le modèle ajoutant le score PCA3produisaitunbénéficeprédictifplusimportant(Fig.3).

Prédiction de l’agressivité du cancer de la prostate

Parmi les 480patients avec biopsies positives, le score PCA3médian n’était pas différent chez les 225patients (47%)dontlescoredeGleasonétaitde6etles255patients (53%)avecunscoredeGleason≥7(Tableau3).Demême, il n’y avait pas de différence selon la présence ou non d’unengainementpérinerveuxoud’unfranchissementcap- sulaire(Tableau3).Enrevanche,le scorePCA3estapparu significativementplusélevéencasd’atteintebilatérale,de proportiondecarottesenvahies≥33%oudetissusenvahis

≥10%(Tableau3).

L’undesenjeuxdeladémarchediagnostiqueduCaPest ladétectiondesseulscancerssignificatifs.Sionavaitutilisé le seuil de PCA3de20pour décider ounon de la réalisa- tiondesbiopsies,332biopsiesn’auraientpasétéréalisées (33%).Untiersdesbiopsiesaposteriori inutilesauraitété évité,toutenayantignoré67des480cancers(14%).Parmi ces67cancersavecscorePCA3<20,17avaientunscorede Gleason7et2unscoredeGleason8.Parmiles48cancersde Gleason6ignorés,unseulavaituneproportiondecarottes envahies≥33%.Parmiles67patientsaveccancerpossible- mentignoré,14avaientunTRanormalet/ouunPSA≥10.

0.000.100.200.300.400.50

0 20 40 60 80

Seuil de probabilité de biopsies positives en %

aucun tous

modèle de base modèle de base + score PCA3

Figure3. Évaluationcomparéedubénéficecliniquenet(analyseparcourbedécision:DCA)pourunmodèledebase(incluantl’âge, lesdonnéesdutoucherrectal,lesantécédentsdebiopsiesprostatiquesnégatives,levolumeprostatiqueetlePSAsérique)etunmodèle ajoutantlescorePCA3.LaDCAidentifielespossiblesconséquencesd’unedécision,enl’occurrencelapriseencompteounonduscore PCA3.LaDCAestbaséesurlecalculdubénéficenetenfonctiondelaprobabilitédebiopsiepositive.Lecalculdecebénéficetientcompte, pourchaquerisquedebiopsiepositive,delaproportiondepatientsfauxpositifsetvraispositifs.Legraphiqueévaluealorslebénéficenet parpatientparrapportàlastratégiedefairelabiopsiecheztouslespatientsetlastratégiedenelafairechezaucunpatient.

(7)

Tableau3 Variations du score urinaire PCA3en fonction des critères histo-pronostiques identifiés sur les biopsies prostatiques.

Caractéristiqueshistologiques ScorePCA3

Médiane(IQR) ScoredeGleason

6 n=225(47%) n=225(47%) 48(26—96)

p=0,674

7 n=208(43%) n=255(53%) 60(32—108)

8 n=35(7%)

9 n=12(3%)

Proportiondecarottesenvahies

Médiane(IQR) 25%(14—48)

<33% n=264(55%) 45(23—85)

p=0,0001

≥33% n=216(45%) 68(39—132)

Proportiondetissuenvahi

Médiane(IQR) 6%(2—14)

<10% n=307(64%) 49(24—93)

p=0,002

≥10% n=171(36%) 65(36—129)

Latéralité

Unilatéral n=263(55%) 42(23—82)

p<0,0001

Bilatéral n=217(45%) 72(42—132)

Engainementspérinerveux

Non n=389(81%) 51(28—97)

p=0,863

Oui n=91(19%) 61(29—110)

Franchissementcapsulaire

Non n=464(97%) 52(28—99)

p=0,200

Oui n=16(3%) 80(25—141)

IQR:inter-quartilerange.

Discussion

Nousrapportons ici, à notre connaissance,la plus grande sériefranc¸aiseévaluant,surplusde1000sujets,lesperfor- mancesdutesturinairePCA3pourprédirelesrésultatsdes biopsiesprostatiques.Lesrésultatsconfirmentlesdonnées habituellesdela littératurepour le scorePCA3etenpar- ticuliersonstatutdebiomarqueurprédictifdurésultatdes biopsies,indépendantdesautresvariablescliniquesetbio- logiquesdisponiblesenroutinecliniquelorsdeladécision de biopsie. Que ce soit en régression logistique multiva- riée ou lors de l’analyse par courbe de décision (DCA), nous avons montré que l’ajout du score PCA3aux varia- blesclinico-biologiquesusuellesamèneungaindiagnostique significatif.Laprincipalelimitedenotresérieestsoncarac- tèremonocentriqueapparent:lespatientssont issusd’un mêmeserviced’urologie.Toutefois,lesindicationsdebiop- sies prostatiques ont été posées chez les 1015sujets par 20urologuesdifférents,auxpratiquesdifférentespuisquele pourcentagedebiopsiespositiveschezles6praticiensayant incluschacunaumoins75patientsdanslasérievariede36à 65%.Lerecrutementrestedonctrèsdiversetprobablement représentatifdeplusieurssensibilitésurologiques.

Les performances diagnostiques identifiées dans cette étudepourletestPCA3sonttoutàfaitconformesauxdon- nées de la littérature [4—6] avec une AUCde 0,76. Dans notreexpérience,leseuilde35constitueeffectivementun boncompromisentresensibilité(68%)etspécificité(71%).

DeuxtiersdespatientsavecunscorePCA3≥35ontdesbiop- siespositivescontremoinsd’untiersdes patientsavecun score <35. Il resteque nos donnéesmontrent clairement qu’unscorePCA3élevén’estpastoujourssynonymedecan- cer(fauxpositifs)etquecertainscancerss’accompagnent d’unscorePCA3basoutrèsbas(fauxnégatifs).Celasouligne l’importance d’utiliser les résultats du test en associa- tion avec les données clinico-biologiques habituelles en l’intégrantdansuneréflexionglobale,voiredansunnomo- gramme spécifique [10,11]. Une partie des faux négatifs s’expliqueparlefaitque5à10%desCaPn’exprimentpas l’ARN duPCA3 [2,12]. Pour les faux positifs, il n’y a pas à l’heure actuelled’explication clairesur lesmécanismes sous-jacentsmaisilestlogiquedeconsidérerqu’ilsdoivent faire l’objetd’unesurveillancespécifiquecarlerisquede cancerresteélevémêmes’iln’estpascertain[13—15].Nous avonsaussiconfirmél’augmentationcontinuedurisquede biopsiespositivesaveclescorePCA3(Fig.1).L’utilisation d’un seuil est donc une démarche arbitraire qui ne doit reposer quesurunchoixentredeuximpératifscontradic- toires:éviter leplus grand nombrede biopsies(diminuer les coûts en termes de santé publique, la morbidité et l’impactpsychologiquechezlespatients)etnepasignorer untropgrandnombredecancers,enparticulierceuxmet- tantenjeulepronosticvital.Leseuilde20estunmeilleur compromis quele seuil35enévitantuntiersdes biopsies (soitlamoitiédesbiopsiesquisesontrévéléesfinalement négatives).L’absencedecorrélationentrelescorePCA3et

(8)

TesturinairePCA3etdiagnosticducancerprostatique 1167 le score de Gleason à la biopsie, en tout cas dans notre

série(cf.infra),estcependantunobstacleàuneaméliora- tionduratiobiopsiesévitées/cancerssignificatifs ignorés.

Seule uneétudemédico-économiquespécifiquepermettra dedémontrersilagénéralisationduscorePCA3estjustifiée parl’importancedes économiespermises parlaréduction desbiopsiesinutilesetdeleurscomplications.

Sur cette large série, le test PCA3apparaîtcomme un test robuste, notamment du fait d’un taux d’échantillons informatifsélevé(plusde98%).Cetauxélevéesthabituel avecl’utilisationdukitcommercialquiinclutuneétapede sélectionpréalableàl’amplificationdel’ARNd’intérêt[9].

Seul untraitement par inhibiteurde la 5-alpha-réductase sembleréduireletaux d’échantillons informatifs.Ils’agit d’unrésultatlogiquepuisquecetraitementinduitunedimi- nution de l’expression del’ARN du PSA.Cependant, chez lespatientstraités,sil’échantillonestinformatif,lesper- formancesdiagnostiquesdutestPCA3nesontpasaltérées, commecelaavaitétémontrédanslebrastraitédel’essai REDUCEdepréventionducancerparledutastéride[16].

LarobustessedutestPCA3estdéduiteaussidel’absence d’influence des variables cliniques usuelles sur les per- formances:elles restaient bonnes quelsque soientl’âge, le volume prostatique, les données du toucher rectal ou encore que les patients aient ou non des antécé- dents de biopsies négatives. A ce titre, la restriction de l’utilisation du test PCA3aux seuls patients avec antécé- dent de biopsies négatives n’apparaît donc pas justifiée, commel’ontmontrélesétudesrécenteschezlespatients avecprimo-biopsies[11,17].ContrairementauPSA,lescore PCA3n’augmente pas avec le volume prostatique. Dans notre étude, nous avons identifié une corrélation inverse (lescorePCA3augmentequandlevolumeprostatiquedimi- nue),résultant enfait essentiellementde l’augmentation delafréquenceducancerchezlespatientsauvolumepros- tatiquefaible(lescorePCA3estunmarqueurdecancer)par rapportàlafréquencedel’HBPchezlespatientsauvolume prostatiqueélevé.Leseulfacteuridentifiédansnotreétude comme influenc¸ant les performances du test PCA3est le PSAlui-même.Plusexactement,silesperformances diag- nostiques du test restent les mêmes pour les différentes tranchesduPSAau-delàde2,5ng/mL,ellessontencoreplus importantesendessousdeceseuil(AUCà0,95).Cettecaté- goriedepatientsconcerneessentiellementceuxadressésà labiopsieduseulfait d’antécédentfamilialavérédeCaP.

Danscettepopulationspécifique,letestPCA3semblepro- curerun avantagecertain,d’autant plusintéressant qu’il permettraitavecunegrandeefficiencedelimiterlaréalisa- tiondebiopsiesinutilesrépétéeslongtempschezcessujets trèssouventjeunes.

LesperformancesdiagnostiquesélevéesdutestPCA3ont rapidementconduitàexploreraussisonintérêtpronostique.

Des corrélationsont été suggéréesentre le scorePCA3et le score de Gleason établi sur les biopsies [4]. Lesrésul- tatsrestentcontradictoiresetnousn’avonspasidentifiéune tellecorrélationdanslaprésenteétude,unrésultatnégatif quinepeutêtre expliquéparunmanquedepuissancede notre série.Ilnepeut pas nonplus êtreexpliquépardes différencesdepopulationétudiée(proportionsdepatients avecscoredeGleason<ou≥7similaires).Onpeutnoterque nousn’avonspasnonplusretrouvédecorrélationentrele scorePCA3etlescoredeGleasonévaluésurdespiècesde

prostatectomie(étudechez154patientsayanteuunepros- tatectomieradicaleetissusdelasérieétudiéeici)[18].Les étudesd’expressiontissulaireinitialesn’avaient d’ailleurs pasmontré de lien entrel’expression du gène PCA3etla différenciationducancer[2,3,19].Lesétudessurlespièces deprostatectomie ont enrevanche montré un lien entre lescore PCA3etle volumetumoral [18,20], commeilest retrouvédans lesétudes biopsiques,commecelle-ci avec laproportiondecarottesenvahiesoudetissusprostatiques envahis.

Conclusion

Cette large série sur plus de 1000patients retrouve les performancesdu testurinaire PCA3pourla prédictiondes résultats des biopsies prostatiques. Ces performances ne sont pas influencées par les variables clinico-biologiques classiquescommel’âgedupatient,lesdonnéesduTR,les antécédentsde biopsies négatives, le volume prostatique oule PSA sérique. D’autres études sont nécessaires pour évaluerl’intérêt de coupler (en utilisationsimultanée ou séquentielle)letestPCA3àl’IRMprostatique,quiintervient deplus en plus dans le diagnostic positif etle diagnostic d’agressivitéducancerdelaprostate.Lebénéficeentermes debiopsiesévitablesestunenjeuimportant:évaluéepour ladécisionderefairedesbiopsiesaprèsbiopsiesnégatives, l’introduction du test PCA3en pratique clinique pourrait permettreuneéconomiede1,7à5millionsd’eurolorsque l’on prendencompte le coûtdes complications liéesaux biopsies[21].Danscecalcul,lecoûtdescancersignoréspar l’utilisationduscorePCA3pourladécisiondebiopsiesdevra êtrepris encompte. Resteà déterminerl’impact du test dansladémarchediagnostiqueglobale,unedonnéequiest actuellementencoursd’évaluationdanslecadred’unpro- grammedesoutienauxtechnologiesinnovantescoûteuses financéparl’INCa.

Remerciements

Nous remercions les Dr. M.Vinet, E.Briant, N.Gobeaux, J.L.Campos-Fernandez,E.Adam,S.Genevoix,C.DeVendin, R.Lardon,G.Pic,F.X.Buttin,F.Lalloue,M.Goris,X.Borgnat pourleuraideàl’inclusiondespatients,MmeM.Cottancin et Mlle B.Grangier pour leur aide technique, et Mlle M.Dupuispourl’aideaurecueildesdonnées.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

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