La première prescription de pilule

« Adolescences »

La première prescription de pilule

Christian Quéreux, Aurélien Binet

Institut M Institut MInstitut M

Institut Mèèèère Enfant Alix de Champagne re Enfant Alix de Champagne re Enfant Alix de Champagne re Enfant Alix de Champagne CHU Reims

CHU Reims CHU Reims CHU Reims

Conflit d’intérêt: bibliographie fournie par Bayer- Schéring

Collège de gynécologie Bordeaux 5 fevrier 2011

« Le moine qui vient de loin psalmodie* plus fort »

(* chanter, réciter)

• « Au mois de septembre, un laboratoire qui commercialise une pilule contenant un progestatif de deuxième génération organise une réunion à Bordeaux autour d'une…spécialiste en coagulation, qui ,à la faveur de récentes études, réactive cette recommandation un peu ancienne prônant un

progestatif de deuxième génération en première intention .

• Dans la foulée, nous apprenons… qu'une de nos consoeurs paloises, était mise en cause pour avoir prescrit en

première intention une pilule à la drospirénone chez une jeune fille qui a fait, dans les mois qui ont suivi une

thrombophlébite cérébrale, heureusement régressive. Le procès a eu lieu récemment et en première instance, il a été considéré qu'il s'agissait d'un aléa thérapeutique non indemnisable

• Depuis ces faits, le Sud ouest est le terrain d'une guerre de laboratoires qui destabilise nos idées » (AM Kern)

D u b ie n co nn u

Le risque veineux des EP

• L’utilisation d’un EP augmente le risque veineux, - avec tous les produits

- quelle que soit la voie d’administration:

• Les principales études cas-témoins et les études de cohortes récentes montrent un risque de TVP multiplié par 2,7 à 4,5 (3 à 11 littérature).

• Risque . non corrélé à la durée de l’administration . peut survenir dès le premier mois,

donc chez l’adolescente

. parait plus élevé en cas d’obésité et d’âge > 35- 40 ans

Le risque veineux des EP

•

L’estrogène est le principal responsable

- Hypercoagulabilité (formation de fibrine)

avec augmentation du fibrinogène, des facteurs VII, II et X de

coagulation associée à une diminution de certains inhibiteurs comme l’antithrombine, la protéine S ainsi qu’à une certaine résistance à la protéine C activée

- Hyperfibrinolyse

avec augmentation du taux de plasminogène, de t PA, du facteur XII et diminution de l’inhibiteur physiologique de la fibrinolyse PAI-1

- Ces 2 modifications s’équilibrent

. chez des patientes en bonne santé dont

l’hémostase est normale . Il n’en est sûrement pas de même en cas

d’anomalies acquise ou congénitale de l’hémostase

R is qu e T E V e t ut il is a ti on d e l a p il ul e - L’ in ci d en ce d es a cc id en ts T E V c he z un e fe m m e en b on ne s an té , d e 15 e t 4 4 a ns , n e pr en an t pa s la p ilu le , es t d ’e nv ir on 4 - 5 c as po ur 1 0 0 0 0 0 A F ( 1) - E lle p eu t s’ él ev er à 6 0 ca s po ur 1 0 0 0 0 0 A F e n ca s d e gr os se ss e (d an s 1 à 2 % d es c as , l ’is su e es t fa ta le ) et 3 0 0 p 10 0 0 0 0 A F e n po st -p ar tu m ( 2 ) - Po ur le s fe m m es p re na nt u ne p ilu le c on te na nt m oi ns d e 5 0 m cg d ’E E a ss oc ié s au L N G , l ’in ci d en ce d es T E V es t es ti m ée à en vi ro n 9 - 1 0 c as po ur 1 0 0 0 0 0 A F - Po ur le s as so ci at io ns c on te na nt d u d és og es tr el o u d u ge st od èn e (3 G ), l’ in ci d en ce e st d ’e nv ir on 2 0 c as po ur 1 0 0 0 0 0 A F

Rappel des épisodes

précédents

Risque et réduction des doses EE

• Le risque est dose dépendant

- La réduction à moins de 50 mcg de la dose d’EE ayant largement diminué le risque, on

pouvait espérer que la poursuite de la baisse à 20 et 15 mcg (ce que l’on trouvait dans les 3G) allait continuer dans cette voie

- Il n’en a rien été bien au contraire, les

progestatifs nouveaux associés à EE ayant

été pris dans la tempête glaciale de l’hiver

1995-96.

La psychose…

• Quatre études indépendantes, trois épidémiologiques et une de cohorte ont montré un

risque de TEV accru chez les utilisatrices de CO contenant un progestatif 3G / EP de 2e génération

• Dans ces études, la CO s’accompagne d’un risque de TEV quatre fois supérieur à celui de non-utilisatrices et

environ 2 fois plus élevé avec les CO de 3e génération qu’avec les contraceptifs au LNG

• Dans la plupart des études, les pilules contenaient la même dose d’EE, 30 mcg ... ce qui a conduit à incriminer les

progestatifs nouveaux.

Bloemenkampf Lancet 1995, 346, 1593-6. Jick Lancet 1995, 346, 1589-93 Farley Lancet 1995, 346, 1582-88. Spitzer BMJ, 1996, 312, 83-8

3G: Que dire avec du recul?:

- L’augmentation du risque a été sans doute

surévaluée mais on ne conclut pas à l’absence de tout risque additionnel

- Les biais étaient nombreux, ... de diagnostic, de prescription, avec facteurs de

confusion et mise en évidence de prescription des 3G à des femmes plus à risque.

- Deux méta-analyses en 2001 ont pris en compte les reproches précédents et d’autres ; il en

ressort

un RR à 1,7 des 3G versus 2G.

Hennessy Contraception 2001; 64:125-33. Kemmeren BMJ 2001; 323:1-9.

“La vérité est éternelle, la connaissance est mouvante, les confondre est désastreux” (M Langle)

2009-2010

Nouvelle vague

d’effervescence médiatique

« CO et risque TEV: mise à jour »

• Récentes données

• Couverture médiatique importante

• La drospirénone parait la plus « attaquée », Pourquoi? Données nouvelles > concurrence EE 20mcg LNG?

• Attention à la psychose, elle a ses conséquences:

arrêt de pilule , IVG… (cf 1995-1996)

Reid R . JOGC 2010; 252:1198-1204

Drospirénone: un risque élevé de thromboses

veineuses

La revue Prescrire

Septembre 2010;323:673-5

Résumé: « en matière de contraception estroprogestative, mieux vaut s’en tenir à une association d’éthinyl estradiol et de lévonorgestrel ou de norethistérone »

BMJ 2009: Nouvelle vague d’effervescence médiatique

• Etude cas-témoins retrospective MEGA (Dutch Mega study)

Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke

JP, Doggen CJ, Rosendaal FR.

The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of estrogen dose and progestogen type:

Résultats de l’étude MEGA case-control study BMJ.

2009;339:b2921. doi: 10.1136/bmj. b2921

• Etude rétrospective de cohorte, danoise

Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C.

Hormonal contraception and risk of venous

thromboembolism: national follow-up study. BMJ. 2009 Aug 13;339:b2890. doi: 10.1136/bmj.b2890

Etude cas-témoins MEGA

• 1524 sujets vs 1760 témoins, Pays-bas

• RR moyen sous pilule: 5 - EE + LNG: 3,6 ^[3,7-4,6]

- EE + GSD: 5,6 - EE + DSG: 7,3 - EE + CPA: 6,8

- EE + DRSP: 6,3

• Risque plus élevé dans tous les cas dans les premiers mois d’utilisation

• Risque plus limité avec LNG mais …

Van Hylckama Vlieg. BMJ 2009 ,339: b2921 Bonne fiabilité des examens

complémentaires

ayant permis le diagnostic de TEV

Etude cas-témoins MEGA

• Nombreuses critiques méthodologiques - manque d’information sur les durées

d’utilisation

- nouvelles utilisatrices?

- pas d’info sur l’IMC - combinaison inhabituelle de deux groupes

contrôles (appels téléphoniques aléatoires ou

partenaires d’hommes suivis dans une clinique de thrombose) - concernant le taux de patientes sous DRSP

(1,2%), il est trop faible pour une estimation fiable du risque (FDA 2010)

BMJ 2009 ,339: b 2921

Etude rétrospective de cohorte

• Danemark, 1995-2005, 10,4 millions AF dont 3,3 millions AF avec CO

• RR: 2,8 (vs non utilisatrices)

• Référence : EE + LNG - EE + NET: 0,98

- EE + NGM: 1,19 - EE + DSG: 1,82 - EE + GSD: 1,86 - EE + DRSP: 1,64

- EE + CPA: 1,88

• Risque plus élevé sous DSG, GSD, CPA et DRSP

• RR DRSP vs LNG: 1,64 [IC 95%: 1,27-2,1] mais…

Lidegaard BMJ, 2009;339; b 2890 diagnostic de TEV incertain

dans moins de 1% des cas

Etude rétrospective de cohorte

• Nombreuses critiques méthodologiques – IMC et antécédents TEV non renseignés

- Pendant cette période l’obésité a été

x par 3 au Danemark ( importance de la

combinaison des facteurs de risque) - Imprécision de la durée de prise LNG - Sous estimation possible du nombre de

primo-utilisatrices de LNG - RR 1,64 de DRSP: peu de valeur

épidémiologique car inférieur à 2 avec

plusieurs biais possibles

Pas d’augmentation du risque avec DRSP: plusieurs études

• EURAS

Dinger J et al. Contraception, 2007; 75: 344-54

• Etude prospective Etats-Unis

Seeger JD et al. Obstet Gynecol 2007; 110: 587-93

• Etude cas contrôle

DingerJ et al.J Fam Plann Reprod Health Care 2010; 36:

123-9

• Revue récente de la littérature Sehovic N et al. Ann Pharmacoter 2010;44:898-903

L’étude Euras

• Prospective (2000-2005), observationnelle (pratique courante), nouvelles utilisatrices (instauration ou changement) comparative

entre différents progestatifs (drospirénone, LNG, autres) multinationale, 58 674 femmes (142 475 AF)

• Il n’y a pas de différence significative dans la fréquence d’apparition des accidents TEV ou artériels dans les 3 groupes de patientes.

Dinger J et al. Contraception, 2007; 75: 344-54 (Conflit d’intérêt Bayer)

EURAS: effectifs

Number of patients at baseline

Baseline n = 58,674*

16,534

15,428

26,341

0 5,000 10,000 15,000 20,000 25,000 30,000

Jasmine LNG Autres EP

1°utilisatrices=20%

Age moyen = 18,5 ans Switchers = 80%

Age moyen =26,9ans

EURAS

Events/10,000 WY

Incidence des accidents TE:

pas de différence entre les 3 groupes

0 5 10 15 20 25

Yasmin LNG Other

VTE

0 5 10 15 20 25

Yasmin LNG Other

All TE

0 2 4 6 8 10

Yasmin LNG Other

ATE

Les CO contenant de la DRSP étaient prescrits

plus souvent aux femmes présentant un poids supérieur

Etude prospective Etats-Unis

• 22429 nouvelles utilisatrices de DRSP vs 44 858 « « « d’autre CO

• DRSP: 18 TEV;

Autres CO: 39 cas

• Aucune différence statistiquement significative

Seeger JD et al. Obstet Gynecol 2007; 110: 587-93 (Conflit d’intérêt Bayer)

Etude cas contrôle

• 2002-2008, Allemagne

• 680 cas de TEV vs 2720 témoins

• RR de la contraception orale: 2,3

• Pas de différence selon les molécules - EE + DNG: 1,1

- EE + DRSP: 1

DingerJ et al. J Fam Plann Reprod Health Care 2010; 36: 123-9 (conflit d’intérêt Bayer)

Revue récente de la littérature

• Cinq études retenues

- Lidegaard BMJ. 2009 Aug 13;339:b2890.

- Dinger . Contraception 2007; 75: 344-54 - Seeger . Obstet Gynecol 2007; 110: 587-93

– Pearce. Br J Clinic Pharmacol 2005; 60: 98-102 - Eng. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008; 17:297-305

• RR de la pilule: 3 - 6

• RR DRSP: 0,9 - 1,7

• Conclusion: pas d’augmentation démontrée du risque de TEV sous DRSP vs autres progestatifs

Sehovic N et al. Ann Pharmacoter 2010;44:898-903

En pratique: prévention d’abord

L’interrogatoire est l’étape la plus importante^: Notion de phlébite ou d’embolie ou de traitement anticoagulant chez un parent au premier degré;

donnée pas toujours connue chez les ados qui ne souhaitent pas poser la question à leurs parents!

Respect sans faille des mauvaises indications (obésité…) ou contre-indications

Choix de la 1

pilule:

recommandation n’est pas obligation

• Chacun est Docteur et fait ce dont il prend la

responsabilité en fonction de son savoir et du profil de la patiente

• Chez mademoiselle « tout le monde » Le remboursement est essentiel

priorité aux 2^ème générations

ou 3G remboursées (pour les étourdies!) La sécurité aussi

l’association EE + LNG (ou norethistérone) est la moins thrombogène

• … et comme le risque TEV est un risque des premiers mois, autant choisir au début la moins thrombogène, il sera toujours temps de voir ensuite, après un an ou en fonction de la tolérance ou d’un problème annexe

Principe de précaution

• « Chez les femmes utilisant des contraceptifs oraux pour la première fois, et tout au long de la première année d’utilisation, ce risque relatif serait plus important quelque soit l’association utilisée » Vidal 2011*

• Alors, utiliser les pilules de deuxième génération parait légitime au début, à 30 ou à 20 mcg EE.

Pas de différence significative entre 30 mcg EE / 150mcg LNG et 20 mcg EE /1OO mcg LNG:

OR:1,1; IC 0,4-3,1 [2]

* Notice Leeloo* 2- Van Hylckama Vlieg. BMJ 2009 ,339: b2921

Commission de transparence

• Avis du 10 octobre 2007:

- Les contraceptifs oraux de 3

génération sont des traitements de

deuxième intention (avis d’expert) - les CO de 3

génération n’apportent

pas d’amélioration du service médical

rendu (ASMR V)

Principe de précaution

• Utiliser les pilules de deuxième génération paraît légitime au début, à 30 ou à 20 mcg EE.

- Pas de différence significative entre 30 mcg EE / 150mcg LNG et 20 mcg EE /1OO mcg LNG:

OR:1,1; IC 0,4-3,1 [1]

- Si utilisation de 3G risque de TEV diminué de

18% si l’on compare GSD OU DSG à 30 et 20 mcg de EE [2]

1- Van Hylckama Vlieg. BMJ 2009 ,339: b2921 2- Lidegaard BMJ, 2009;339; b 2890

Chez Mademoiselle acnéique Quelle pilule?

Toutes peuvent avoir une certaine

efficacité par l'action anti gonadotrope

Le choix peut être guidé par - les propriétés anti-androgéniques du P

. l'acétate de cyprotérone (CPA)

Diane® et nombreux génériques . la drospirénone: Yaz ®, Jasminelle ®

. l'acétate de chlormadinone: Belara ® . dienogest: Qlaira ®

- une AMM reconnue: Tricilest®,Triafemi®

Acné et contraception

2 traitements intéressants:

-

Pilule

sotrétinoine associée à une

dans les acnés sévères,

-

la pilule

. S’il existe une acné toute pilule peut

être efficace (rappel) . Utiliser une CO anti-androgénique

si apparition d’acné sous pilule 2G ou persistance de l’acné malgré pilule 2G

L’association à une hyper androgénie

peut justifier le recours à des doses plus fortes d’acétate de cyprotérone

Melle B…19 ans vient pour une première demande de pilule; elle présente de l'acnéet une pilositéqu'elle trouve exagérée àla lèvre supérieure, sur les seins et la face interne des cuisses Le bilan hormonal est normal: lequel? Testostérone 17 OHP

Mme B… présente de l'acné et une pilosité exagérée à la lèvre supérieure, sur les seins et la face interne des

cuisses. Le bilan hormonal est normal :

Elle souhaite une primo contraception

Une pilule à l’acétate de cyprotérone serait

suffisante pour l’acné, pas pour la pilosité.

2 schémas:

-Pilule x* 1 bte de 3 plaquettes renouvelable 6 mois et Androcur* 1 cp (50mg) les 10 premiers jours de pilule, renouvelable…

-Androcur* 1 cp 20j / mois et oestrodose*

2 pressions / jours, 20 j / mois, renouvelable…

Finalement, pour le risque TEV…

« Deux théories s'opposent toujours

- les 2G sont meilleures car le progestatif androgénique s'oppose à l'effet de

l'estrogène sur le foie

- rien n'est prouvé disent les 3G car toutes ces études sont biaisées par le fait que

les femmes sous 3G sont plus souvent des nouvelles utilisatrices donc plus à risque »

Christian Jamin

Conclusions

• Faibles différences, sources de discussion mais pas de conclusion

• Pas d’argument irréfutable (NP1) pour différencier l’impact des progestatifs

• La dose d’estrogène parait finalement

importante: argument pour les 20 ou 15 mcg

• Mentionner sur votre observation la raison de votre choix contraceptif (penser au

médico-légal)

Avec le salut de la Champagne

christian.quereux@gmail.com