Les inhibiteurs antihémophiliques et immunotolérance

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UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Docteur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Najia HAJJAJ

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Ali BENOMAR

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Yahia CHERRAH

Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT

PROFESSEURS :

Février, Septembre, Décembre 1973

1. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie

Janvier et Décembre 1976

2. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique Mars, Avril et Septembre 1980

3. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam Neurochirurgie 4. Pr. MESBAHI Redouane Cardiologie Mai et Octobre 1981

5. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie

6. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie

7. Pr. HAMANI Ahmed* Cardiologie

8. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire 9. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie –Réanimation 10. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

(4)

11. Mai et Novembre 1982

12. Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie

13. Pr. BENOMAR M’hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire

14. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie

15. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique 16. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie

Novembre 1983

17. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie

18. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie

19. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie

20. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie 21. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie Décembre 1984

22. Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie

23. Pr. EL GUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie

24. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne

25. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

26. Pr. NAJI M’Barek * Immuno-Hématologie

27. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie

Novembre et Décembre 1985

28. Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie

29. Pr. BENSAID Younes athologie Chirurgicale

30. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

31. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale

32. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie

33. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie Janvier, Février et Décembre 1987

34. Pr. AJANA Ali Radiologie

35. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale

36. Pr. CHAHED OUAZZANI Houria ép.TAOBANE Gastro-Entérologie 37. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie

38. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie

39. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise 40. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie 41. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

42. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

43. Pr. OHAYON Victor* Médecine Interne

(5)

Décembre 1988

45. Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

46. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

47. Pr. FAIK Mohamed Urologie

48. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie 49. Pr. TOLOUNE Farida* Médecine Interne

Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990

50. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne

51. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne

52. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie

53. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie

54. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

55. Pr. CHKOFF Rachid Urologie

56. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique 57. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique 58. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

59. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie

60. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

61. Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique 62. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation 63. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation 64. Pr. BAYAHIA Rabéa ép. HASSAM Néphrologie

65. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale 66. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie 67. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdellatif Chirurgie Générale

68. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

69. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

70. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

71. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie 72. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie

73. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

74. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

75. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie

76. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale

77. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

78. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation

79. Pr. OUAALINE Mohammed* Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 80. Pr. SOULAYMANI Rachida ép.BENCHEIKH Pharmacologie

(6)

82. Décembre 1992

83. Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale

84. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie

85. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation 86. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

87. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie 88. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

89. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

90. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique 91. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation 92. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

93. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

94. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne 95. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

96. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique

97. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

98. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

99. Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie

100. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale 101. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie 102. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie 103. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale

104. Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

105. Pr. CAOUI Malika Biophysique

106. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques 107. Pr. EL AMRANI Sabah ép. AHALLAT Gynécologie Obstétrique

108. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

109. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie 110. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

111. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne

112. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire 113. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale

114. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

115. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

116. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

117. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie 118. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale 119. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique 120. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie 121. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie 122. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale

123. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique 124. Pr. SENOUCI Karima ép. BELKHADIR Dermatologie

125. Pr. SLAOUI Anas Chirurgie Cardio-Vasculaire Mars 1994

126. Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

127. Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

128. Pr. BELAIDI Halima Neurologie

129. Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique 130. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

(7)

131. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique 132. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

133. Pr. CHAMI Ilham Radiologie

134. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie 135. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie 136. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

137. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale 138. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

139. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

140. Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale 141. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale 142. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique 143. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique 144. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie

145. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie 146. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne 147. Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation 148. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation 149. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale 150. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie 151. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique

152. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 153. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie

154. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie 155. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie 156. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie 157. Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

158. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 159. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

160. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996

161. Pr. AMIL Touriya* Radiologie

162. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

163. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique 164. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

165. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale 166. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie

167. Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

168. Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

169. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Chirurgie Générale 170. Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

(8)

171. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie 172. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

173. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

174. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

175. Novembre 1997

176. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique 177. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale

178. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

179. Pr. BIROUK Nazha Neurologie

180. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL.

181. Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie

182. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie

183. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

184. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

185. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie

186. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

187. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie

188. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

189. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

190. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

191. Pr. NAZI M’barek* Cardiologie

192. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

193. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation

194. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

195. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998

196. Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

197. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie 198. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto-Rhino-Laryngologie

199. Pr. BENOMAR ALI Neurologie

200. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale 201. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

202. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

203. Pr. KABBAJ Najat Radiologie

204. Pr. LAZRAK Khalid ( M) Traumatologie Orthopédie Novembre 1998

205. Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

206. Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

(9)

Janvier 2000

208. Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

209. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

210. Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie 211. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pédiatrie

212. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

213. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie

214. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale 215. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale 216. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie 217. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie 218. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale

219. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie

220. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie

221. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation 222. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie 223. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie

224. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation 225. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation 226. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000

227. Pr. AIDI Saadia Neurologie

228. Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie 229. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

230. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

231. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie

232. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

233. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

234. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

235. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie

236. Pr. EL KHADER Khalid Urologie

237. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

238. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques 239. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

240. Pr. LACHKAR Azzouz Urologie

241. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie

242. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

243. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique 244. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

245. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale

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Décembre 2001

247. Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation

248. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie

249. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation 250. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie

251. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie 252. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

253. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie 254. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

255. Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

256. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie 257. Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie

258. Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique

259. Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

260. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie 261. Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie 262. Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

263. Pr. CHAT Latifa Radiologie

264. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie

265. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale 266. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

267. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique 268. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation 269. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

270. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique 271. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie 272. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale 273. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie

274. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie

275. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie 276. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatrique 277. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale 278. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation 279. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique 280. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

281. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique 282. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

283. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale 284. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique 285. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale 286. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique

287. Pr. NOUINI Yassine Urologie

288. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie 289. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

(11)

290. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique 291. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

292. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie Décembre 2002

293. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

294. Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

295. Pr. AMRI Rachida Cardiologie

296. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie 297. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

298. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 299. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie

300. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie 301. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro-Entérologie 302. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique 303. Pr. BICHRA Mohamed Zakariya Psychiatrie

304. Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale 305. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

306. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique 307. Pr. EL ALJ Haj Ahmed Urologie

308. Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique 309. Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

310. Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale 311. Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale 312. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

313. Pr. HADDOUR Leila Cardiologie

314. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

315. Pr. IKEN Ali Urologie

316. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie 317. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie 318. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie

319. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

320. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie 321. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique 322. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

323. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie 324. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

325. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie 326. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie 327. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

328. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

329. Pr. RHOU Hakima Néphrologie

330. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

331. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

332. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale 333. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique

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PROFESSEURS AGREGES :

Janvier 2004

334. Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

335. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique 336. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie 337. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie 338. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique 339. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

340. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 341. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

342. Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie 343. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique 344. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

345. Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique 346. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

347. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

348. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale 349. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

350. Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie

351. Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique 352. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie 353. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

354. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire 355. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie

356. Pr. SAADI Nozha Gynécologie Obstétrique 357. Pr. SASSENOU ISMAIL* Gastro-Entérologie 358. Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique 359. Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

360. Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie 361. Janvier 2005

362. Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique 363. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

364. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie

365. Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

366. Pr. AMAR Yamama Néphrologie

367. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie 368. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

369. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

370. Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

371. Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale 372. Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie

373. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

374. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie 375. Pr. BOUKLATA Salwa Radiologie

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376. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie 377. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique 378. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie

379. Pr. HAJJI Leila Cardiologie

380. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie 381. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie 382. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie 383. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie

384. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire 385. Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

386. Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

387. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

388. Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique 389. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie

390. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

423. Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

424. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie

425. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

426. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie 427 Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

428. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

429 Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

430. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

431. Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire 432. Pr. CHEIKHAOUI Younes Chirurgie Cardio – Vasculaire 433. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

434. Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

435. Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie 436. Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

437. Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation 438. Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

439. Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne 440. Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation 441 Pr. IDRISS LAHLOU Amine Microbiologie

442. Pr. JROUNDI Laila Radiologie

443. Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

444. Pr. KILI Amina Pédiatrie

445. Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

446. Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique 447. Pr. KHARCHAFI Aziz* Médecine Interne 448. Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

(14)

449. Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie 450. Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

451. Pr. NAZIH Naoual O.R.L

452. Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie 453. Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie 454. Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

455. Pr. SEFIANI Sana Anatomie Pathologique 456. Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

457. Pr. TELLAL Saida* Biochimie

458. Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

458. Pr. LARAQUI HOUSSEINI Leila Anatomie pathologique 459. Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation 460. Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Anesthésier réanimation 461. Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation 462. Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation

463. Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

464. Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie 465. Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie

466. Pr. SELKANE Chakir * Chirurgie cardio vasculaire 467. Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio vasculaire 468. Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire 469. Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

470. Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale 471. Pr. ACHOUR Abdessamad * Chirurgie générale 472. Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale 473. Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique

474. Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

475. Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

476. Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique 477. Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

478. Pr. MRABET Mustapha * Médecine préventive santé publique et hygiène 479. Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

480. Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie 481. Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie 482. Pr. MRANI Saad * Virologie 483. Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie 484. Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale 485. Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie 486. Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie 487. Pr. MELLAL Zakaria Ophtalmologie

(15)

489. Pr. AOUFI Sarra Parasitologie 490. Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie 491. Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie

492. Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie 493. Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie 494. Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique 495. Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique 496. Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

497. Pr. MAHI Mohamed * Radiologie 498. Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie 499. Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie 500. Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie 501. Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

502. Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale 503. Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale 504. Pr. TANANE Mansour * Traumatologie orthopédie 505. Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Mars 2009

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. AZENDOUR Hicham * Anesthésie Réanimation Pr. BELYAMANI Lahcen * Anesthésie Réanimation

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. AMAHZOUNE Brahim * Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. EL OUENNASS Mostapha Microbiologie

Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

Pr. L’kassimi Hachemi* Microbiologie

(16)

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Pr. BASSOU Driss * Radiologie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie orthopédique

Pr. KADI Said * Traumatologie orthopédique

Octobre 2010

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. CHERRADI Ghizlan Cardiologie

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. KANOUNI Lamya Radiothérapie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie

Pr. BOUSSIF Mohamed* Médecine aérotique

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. RAISSOUNI Zakaria* Traumatologie orthopédie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

(17)

ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS

1. Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie 2. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie

3. Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

4. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

5. Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique 6. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

7. Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine 8. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie 9. Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie

10. Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

11. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique 12. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie 13. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie 14. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie 15. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique 16. Pr. IBRAHIMI Azeddine

17. Pr. KABBAJ Ouafae Biochimie

18. Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

19. Pr. REDHA Ahlam Biochimie

20. Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

21. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

22. Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

23. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

(18)

(19)

A

Allah

Tout puissant

Qui m’a inspiré

Qui m’a guidé dans le bon chemin

Je vous dois ce que je suis devenu

Louanges et remerciements

Pour votre clémence et miséricorde

(20)

A

FEU SA MAJESTE LE ROI

HASSAN II

(21)

A

SA MAJESTE LE ROI

MOHAMED VI

Chef suprême et chef d’état major général

des forces armées royales.

Que dieu le glorifie et préserve son royaume.

A

SON ALTESSE ROYALE LE PRINCE HERITIER

MOULAY EL HASSAN

Que dieu le garde.

(22)

A Monsieur le Médecin Général de Brigade

ALI ABROUQ :

Professeur d’oto-rhino-laryngologie.

Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales.

En témoignage de note grand respect

et notre profonde considération.

A Monsieur le Médecin Colonel Major

MOHAMMED HACHIM :

Professeur de médecine interne.

Directeur de l’HMIMV –Rabat.

En témoignage de note grand respect

(23)

Monsieur le Médecin Colonel Major

KHALID LAZRAK :

Professeur de Traumatologie Orthopédie.

Directeur de L’Hôpital Militaire de Meknès.

En témoignage de notre grand respect

et notre profonde considération.

AMonsieur le Médecin Colonel Major

MOHAMMED JANATI IDRISSI :

Professeur de Chirurgie viscérale.

Directeur de L’Hôpital Militaire de Marrakech.

En témoignage de notre grand respect

et notre profonde considération.

A Monsieur le Médecin Colonel Major

HDA ABDELHAMID:

Professeur de Cardiologie.

Directeur de l’E.R.S.S.M et de L’E.R.M.I.M.

En témoignage de notre grand respect

(24)

A Ma très chère Mère,

RHIMOU KETRANI ZINATI.

C’est pour moi un jour d’une grande importance, car je

sais que tu es à la fois fière et heureuse de voir le fruit de ton

éducation et de tes efforts inlassables se concrétiser.

Aucun mot, aussi expressif qu’il soit, ne saurait

remercier à sa juste valeur, l’être qui a consacré sa vie à

parfaire mon éducation avec un dévouement inégal.

C’est grâce à ALLAH puis à toi que je suis devenu ce

que je suis aujourd’hui.

Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours

tout au long de ma vie.

J’espère ne jamais te décevoir, ni trahir ta confiance et

tes sacrifices.

Puisse Dieu tout puissant, te préserver et t’accorder

santé, longue vie et bonheur.

(25)

A

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…

(26)

A mon très cher frère, Mohammed.

Les mots ne sauraient exprimer l’entendue de l’affection

que j’ai pour toi et ma gratitude.

Je te dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de

santé et de réussite.

Je te souhaite une vie pleine de bonheur, de santé et de

prospérité.

(27)

A mon très cher frère ;BILAL

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(28)

A ma Fiancée Hind Zaki

Aucune dédicace ne pourrait exprimer mon amour, mon respect

et ma considération pour toute la patience et la compréhension dont

tu as fait preuve.

Tu m’as offert le soutien, l’amour, l’encouragement et la force

pour arriver au bout de ce chemin ; et certainement, sans toi, ce

travail n’aurait pas pu avoir le résultat actuel.

J’espère ne jamais te décevoir et être à la hauteur de ce que tu

attends de moi.

Que dieu te garde à mes cotés pour que nous puissions réaliser

nos rêves.

(29)

A mes chères tantes HAFIDA ET KARIMA ET

SA petite famille.

J’ai toujours vu en vous des deuxièmes mères pour moi.

Vos conseils et votre affection m’ont toujours été d’une

grande aide, et je savais que dans mes moments les plus

sombres vous serez toujours là pour m’épauler et me guider.

Je vous dédie ce travail et je te souhaite une longue vie

pleine de bonheur et de santé.

A mon cher oncle ABDLTIF et sa petite famille.

En témoignage de l’affection que je vous ai toujours

réservé.

J’espère que vous trouverez à travers ce travail

l’expression de mes sentiments les plus chaleureux.

(30)

A Mon oncle Said et son enfant Wassim

En gage de ma profonde affection et de mon respect

Je vous souhaite une vie pleine de bonheur et de prospérité

A MA GRANDE MERE

Je vous dédie ce travail en témoignage de mon profond respect.

Je vous remercie de m’avoir motivée, consolidée, encouragée et

soutenue pour arriver à ce jour.

(31)

A mes amis et frères

Mohammed ajamat ;monir douass ;nordin diaf ;omar

benhazem ;adnan hammani ;sellouti

mohammed ;hanafitarik ;anass elbouti ;azzelara

bmeftah ;abdelhadiomari ;othman elkhourassani ;badr

shelwah …….

Pour notre amitié d’hier, d’aujourd’hui et de demain.

Je vous dédie ce travail en témoignage de souvenirs inoubliables.

A mes amis et camarades de promotion

Dr abdelhadi , Dr elyajouri, Dr meftah, Dr tarik, Dr lantri, Dr

zaimi, Dr khalikan, Dr aissa, Dr ajamat , Dr bairis, Dr

FJOUJI, Dr BOUHABA, Dr khourassani, Dr elmalki, Dr

loulou , Dr elhaouzi , Dr …

Les mots ne sauraient exprimer l’entendue de l’amitié

Que j’ai pour vous.

(32)

A ma promotion d’internat

Dr Daoudi Chama, Dr Essafi Hafssa, Dr Hanafi Yousra, Dr

Afani LEILA, Dr Harchali sanae, dr leghlimi souad, dr

boughafour imane, dr hajji chaimae, dr regragui anis, dr hanafi

tarik, dr meftah azelarab, dr abaloune yassine, dr assoufi, dr

elyajouri, dr sahli n., dr sasbou y. …

Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur,

de santé et de réussite.

A tous ceux qui me sont chers et que j’ai omis de citer.

A tous ceux qui ont participé de près ou de loin

(33)

A tous ceux qui ont pour mission cette pénible tâche

de soulager l’être humain et d’essayer de lui

procurer le bien-être physique, psychique et social

(34)

(35)

A notre maître et Président de thèse

Monsieur le Professeur MAJID BENKIRANE

Professeur d’hématologie Chef du service de

Transfusion sanguine

H.M.I Med V - Rabat

Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous faites en

acceptant la présidence de notre jury de thèse.

Votre culture scientifique, votre compétence et vos qualités

humaines ont suscité en nous une grande admiration, et sont pour

vos élèves un exemple à suivre.

Veuillez accepter, cher Maître, l'assurance de notre estime et

notre profond respect.

(36)

A notre maître et Rapporteur de thèse

Monsieur le Professeur ABDELKADER BELMEKI

Professeur d’HEMATOLOGIE

H.M.I Med V - Rabat

Votre sérieux, votre compétence, votre implication, votre

dévouement et votre sens du devoir nous ont énormément marqué.

Veuillez trouver ici l'expression de notre respectueuse

considération et notre profonde admiration pour toutes vos qualités

scientifiques et humaines.

Ce travail est pour nous l'occasion de vous témoigner notre

profonde gratitude.

(37)

A notre maître et Juge de thèse

Monsieur le Professeur NEZHA EL MASAOUDI

Professeur agrégé d’hématologie Chef du service

d’hématologie et d’Immuno-hématologie

H.M.I Med V - Rabat

Vous avez accepté de juger ce travail avec une spontanéité et

une simplicité émouvante.

C’est pour nous un grand honneur de vous voir siéger parmi le

jury de cette thèse.

Nous tenons à vous exprimer nos sincères remerciements et

profond respect.

(38)

A notre maître et juge de thèse

le Professeur ZHOR OUZIF

Professeur de Biochimie

H.M.I Med V - Rabat

Nous avons le privilège et l'honneur de vous avoir parmi les

membres de notre jury.

Veuillez accepter nos remerciements et notre admiration pour

vos qualités d'enseignant et votre compétence.

(39)

A notre maître et Juge de thèse

Monsieur le Professeur MOHAMMED CHAKOR

Professeur agrégé d’hématologie Chef du service d’hématologie

et d’Immuno-hématologie

H.M.AVICENNE - Marrakesh

Vous avez accepté avec grande amabilité de juger ce travail.

Cet honneur nous touche infiniment et nous tenons à vous

exprimer,

Cher maître, nos sincères remerciements et notre profonde

reconnaissance.

(40)

AU Dr ELANNAZ HICHAM

Spécialiste en Virologie

A L’H.M.I Med V-Rabat.

Vous nous avez énormément aidés à la réalisation de ce travail.

Nous avons été sensibles à l’amabilité et l’accueil bienveillant

que vous nous avez réservé en toutes circonstances.

Veuillez trouver dans ce travail l’expression de nos sentiments

de respect et de reconnaissance.

(41)

Sommaire

Introduction ... 1 Partie 1 : Généralités ... 4 I.LA COAGULATION: ... 5

A-Phase d'initiation de la coagulation ... 6 B-Phase d'amplification ... 8 C-Phase de propagation ... 8 II. HEMOPHILIE ... 11 A. Historique ... 11 B- Epidémiologie ... 13 C- Facteurs anti-hémophiliques ... 13 1- Facteur VIII ... 14 2- Facteur IX : ... 15 D- Aspects cliniques ... 15 1-Les hémarthroses ou les hémorragies intra-articulaires ... 16 2- Les hématomes ou hémorragies intra-musculaires ... 19 3- Autres hémorragies: ... 21 E- Diagnostic biologique de l'hémophilie ... 22 1-Phase pré-analytique : ... 22 2- Diagnostic phénotypique : ... 22 3- Diagnostic d'orientation: ... 22 4-Diagnostic de confirmation : ... 23 5 -Diagnostic différentiel ... 24

(42)

6-Diagnostic génotypique ... 25 F. Traitement de l’hémophilie ... 27 1 Traitement substitutif ... 27 2.Facteurs activés ... 31 3.Traitement non substitutif ... 32

Partie 2 : Complication du Traitement ... 38 I. DEVELOPPEMENT D’INHIBITEURS DANS L’HEMOPHILIE ... 39

A. Anticorps inhibiteurs du FVIII :... 40 B. Anticorps inhibiteurs du FIX : ... 41 C. Facteurs de risques de survenu des inhibiteurs : ... 42 D. Détection et quantification des inhibiteurs : ... 43 1. Méthode d’analyse : ... 43 2. La mesure de la récupération et de la demi-vie du FVIII injecté : ... 48 3. Les recommandations : ... 49 E- Classification des anticorps : ... 51

II. COMPLICATIONS INFECTIEUSES ... 52 III. REACTIONS D’INTOLERANCE ... 53 Partie 3 : Actualités thérapeutiques du syndrome d’inhibiteur anti hémophilique : ... 54 I.LA TOLERANCE IMMUNE ... 55

A. Introduction : ... 55 B. Les facteurs influençant la tolérance immune :... 56 C. A quel moment Avec quel facteur Avec quelle posologie Modalités

d’administration ... 60 D. Les critères de succès ; d’échec et d’interruption de la tolérance

(43)

II. LES ALTERNATIVES THERAPEUTIQUES A LA TOLERANCE IMMUNE ... 67 A. Immunoabsorption : ... 68 B. Immunosupression : ... 70 C. Autres approches : ... 72 D. Recommandations : ... 75 Conclusion ... 76 Résumés ... 76 Références Bibliographiques ... 76

(44)

Abréviations

Ac : Anticorps

AFSSaPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

BHK: Baby Hamster Kidney cell (cellules de rein de hamster nouveau-né) CHO : Chinese Hamster Ovary cell (cellules d’ovaire de hamster chinois) CV : Coefficient de Variation

DDAVP : 1-Déamino-8-D-Arginine Vasopressine ou desmopressine ELISA : Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay

FVIII : Facteur VIII FVIII :c: FVIII coagulant FIX : Facteur IX

FT : Facteur tissulaire FXa : Facteur X activé

fR/FR : faible/fort répondeur

GITR : German Immune Tolerance Registry

HAMSTeRS: Haemophilia A Mutation, Structure, Test and Ressource Site

(http://europium.csc.mrc.ac.uk)

HLA : Human Leukocyte Antigen (Complexe Majeur d’Histocompatibilité) IC : Intervalle de Confiance

(45)

IITR: International Immune Tolerance Registry

ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis ITI : Induction de la Tolérance Immune

IV : Intraveineuse

JCPA (ou CED) : Journées Cumulées en Présence de l’Antigène LFB : Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies Ly : Lymphocytes

MDS : Médicaments Dérivés du Sang

NAITR: North American Immune Tolerance Registry pFVIII : Facteur VIII d’origine plasmatique

PSL: Produits Sanguins Labiles

PTPs : Previously Treated Patients (patients déjà traités)

PUPs : Previously Untreated Patients (patients non préalablement traités) rFVIIa : Facteur VII activé recombinant

rFVIII : Facteur VIII recombinant RR : Risque Relatif

SNH : Suivi National des Hémophiles

SSC: Scientific and Standardization Committee TCA: Temps de Céphaline Activé

UB: Unité Bethesda UI: Unités Internationales

(46)

UKHCDO: United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organization VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine

VHC : Virus de l’Hépatite C

vWF: von Willebrand factor (facteur Willebrand)

PPSB : La proconvertine, la prothrombine, le facteur Stuart, le facteur

antihémophilique B.

OMS : organisation mondiale de la santé TFPI: tissue factor pathway inhibitor EGF: epidermal growth factor

TCA: temps de céphaline active TQ: temps de quick

vWFRCO : von willebrand factor ristocétine cofactor TAFI: thrombin activable fibrinolysis inhibitor

CPA : cellule présentatrice d’antigène

(47)

Les inhibiteurs anti-hémophiliques et immunotolérance

1

(48)

2

L'hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle de la coagulation, elle est la conséquence d'un déficit en facteur VIII (FVIII) pour l'hémophilie A et en facteur IX (FIX) pour l'hémophilie B, touchant quasi essentiellement les garçons [1]. En absence de traitement adéquat, l’hémophilie est invalidante et souvent fatale, mais grâce aux grands progrès réalisés ses dernières années dans la prise en charge des patients hémophiles [l, 2, 3, 4] la plupart de ces patients peuvent s'épanouir et mener une vie active.

Seuls 25% des hémophiles, c'est-à-dire ceux qui vivent dans les pays développés, peuvent bénéficier de ces avancées [5, 6, 7], pour les 75% restants qui vivent dans les pays en voie de développement, l'hémophilie continue d'être la maladie très souvent ignorée et aux conséquences médicales et sociales désastreuses. Selon la Fédération Mondiale de l'Hémophilie (FMH), l'espérance de vie d'un enfant hémophile dans les pays où le produit interne brute(PIB) est inférieur à 2000 dollars par personne (c'est le cas pour le Maroc) est de 19 ans, contre plus de 60 ans dans les pays développés [8]. Les données concernant l'hémophilie au Maroc reste bien insuffisantes.

Le traitement de l'hémophilie est basé essentiellement sur l'apport de produits contenant le facteur déficient et permettant ainsi la correction de l'anomalie de coagulation. L'objectif du traitement de l'hémophilie est double, d'une part, traiter le trouble de la coagulation et d'autre part, prévenir et traiter les complications.

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La survenue d'un anticorps inhibiteur par allo-immunisation reste pour les patients hémophiles la complication majeure du traitement substitutif. En effet, cet événement peut compromettre l'efficacité immédiate du traitement conventionnel, alourdir de façon très significative la prise en charge thérapeutique et altérer la qualité de vie à long terme.

Dans ce travail, nous allons rappeler dans une première partie la physiologie de la coagulation et les manifestations cliniques et le tableau biologique de l’hémophilie en développant les différents types de traitement utilisés pour cette maladie. Dans une seconde partie, nous aborderons les complications de cette pathologie tout en insistant sur l’apparition des inhibiteurs anti-hémophiliques. Dans la troisième partie, nous nous intéresserons aux actualités thérapeutiques du syndrome d’inhibiteurs des facteurs anti-hémophiliques notamment l’Induction de Tolérance Immune.

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Partie 1 :

Généralités

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I.LA COAGULATION:

L'hémostase physiologique est l'ensemble des mécanismes assurant la conservation de l'intégrité vasculaire. Grâce à ses propriétés contractiles et/ou sécrétoires, la paroi vasculaire participe au processus d'hémostase au même titre que le plasma et les plaquettes sanguines [9,10].

Les protéines de la coagulation sont des protéines plasmatiques qui incluent les facteurs et les inhibiteurs physiologiques de la coagulation (Tableau 1). Une protéine membranaire présente dans la tunique externe du vaisseau, le facteur tissulaire, est l'élément principal déclenchant le processus de coagulation quand une lésion vasculaire l'amène au contact du sang.

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À la théorie classique de la cascade de la coagulation faisant intervenir deux voies indépendantes et parallèles, la voie extrinsèque et la voie intrinsèque, s'est récemment substituée par un modèle révisé, bien plus proche des observations faites in vivo [11,12], il se caractérise par une phase d'initiation suivie d'une phase d’amplification et de propagation.

La phase d'initiation, conduit à la génération de faibles traces de thrombine à la surface de cellules exprimant le facteur tissulaire (FT). La phase d'amplification, aboutit à l'accumulation de facteurs activés à la surface des plaquettes. La phase de propagation comporte l'assemblage de larges complexes enzymatiques à la surface des plaquettes, la génération « explosive» de fortes concentrations de thrombine induisant la formation d'un caillot stable [14,15]. Les facteurs anti hémophiliques sont indispensables à la phase de propagation [16].

A-Phase d'initiation de la coagulation

La coagulation est initiée par le complexe FT-FVII. Le FVII est une pro-enzyme de type sérine estérase, vitamine K-dépendante. Le FT est une glycoprotéine cellulaire, en position transmembranaire, comportant une extrémité intracellulaire, une portion transmembranaire et une partie externe qui lui donne une fonction de récepteur [17]. Il appartient à la famille des récepteurs de cytokines de classe 2, comme les récepteurs aux interférons. Certaines cellules (fibroblastes, myocytes, cellules adventitielles) l'expriment de façon constitutive, d'autres (monocytes, cellules endothéliales) ne l'expriment à leur surface qu'après activation. Le FVII se lie au FT et forme un complexe [FT-

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FVII]. La liaison du FVII au FT entraîne une modification conformationnelle du FVII, sans libération de peptide d'activation, générant le facteur VII activé (FVIIa). Le complexe [FT-FVIIa] peut activer le FIX et le FX (Figure 1). L'activation directe du FX est faible car elle est limitée par un inhibiteur appelé

tissue factor pathway inhibitor (TFPI). L'activation du FX par le FIXa est faible

aussi car elle nécessite la présence d'un cofacteur non présent à cette phase; le FVIIIa. Cette phase d'initiation ne génère donc que des traces de thrombine. La quantité de thrombine générée ne suffit pas pour produire la fibrine nécessaire à la constitution du caillot, mais permet le déclenchement de la phase de propagation de la coagulation [18].

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B-Phase d'amplification

La thrombine générée sur le site de coagulation clive le FVIII et forme l'hétérotrimère FVIIIa. Après que la thrombine, et à un moindre degré le FXa, ont activé le FVIII, celui-ci se sépare du vWF pour se lier aux phospholipides plaquettaires sur lesquels il est concentré. C'est donc à la surface des plaquettes que se produit la phase d'amplification: le FIXa généré pendant la phase d'initiation est fixé de façon diffuse sur les plaquettes, où il se lie au FVIIIa en présence de calcium. La liaison IX-VIII implique les domaines A2 et A3 du FVIIIa. Le complexe ainsi créé (IXa-VIIIa ) s'appelle aussi tenase ou tenase intrinsèque [18] .

Dans ce complexe, la présence du FVIIIa augmente la catalyse du FX par le FIXa d'un facteur supérieur à 105, induisant la présence de FXa en forte concentration [15]. De plus, la thrombine a un autre impact: elle active le facteur V (FV) en facteur V activé (FVa) qui se fixe lui aussi à la surface des plaquettes. Le complexe [FXa; FVa] s'appelle aussi complexe prothrombinase. À la fin de la phase d'amplification se trouvent donc à la surface des plaquettes activées des facteurs de coagulation activés en concentration importante [18].

C-Phase de propagation

À la surface des plaquettes, le complexe tenase génère des quantités importantes de FXa. L'activation du FX en FXa par le complexe tenase est 50 fois supérieure à celle du FX par le complexe [FT-FVIIa]. Le complexe prothrombinase clive la prothrombine en thrombine, mais après la phase d'amplification, la présence à la surface des plaquettes de concentrations élevées

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de facteurs activés permet la génération « explosive» de quantités importantes de thrombine (thrombin burst) qui aura de multiples effets : activation en boucle du facteur XI (FXI), du FVIII et du FV, activation des plaquettes et surtout protéolyse du fibrinogène en monomères de fibrine (Figure 2).

Figure 2: Phase de propagation de la coagulation

La polymérisation spontanée de ces monomères crée la trame du réseau de fibrine qui structure le caillot. Ce caillot est consolidé par l'action du FXIII, lui-même activé par la thrombine [18].

Le complexe tenase intrinsèque a généré à la surface des plaquettes des quantités importantes de facteurs activés dont surtout le FXa. Ceci déclenche une génération « explosive» de thrombine qui permet la création d'un caillot fibrino-cruorique.

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II. HEMOPHILIE A. Historique

La découverte de l'hémophilie, qui n'avait pas encore de nom à l'époque, remonte à l'Antiquité. Le Talmud, recueil d'écrits hébraïques du IIe siècle avant Jésus-Christ, relate que les bébés mâles n'avaient pas besoin de subir la circoncision si deux de leurs frères avaient déjà succombé à cette intervention avant eux.

Le mot hémophilie qui vient du grec haemo-philia, c'est-à-dire « attirance pour le sang» est en fait un raccourci du mot haemorrhaphilia« attirance pour les saignement». L'origine du mot est discutée, certains pensent qu'on parlait d'hémophilie dès le XVIème siècle. D'autres attribuent la paternité du mot à Schonlein, médecin allemand, ou à Hopff, son élève à Zurich, dans les années 1820-1840 [19,20].

En 1937, Patek et Taylor, ont découvert qu'ils arrivaient à corriger le problème de coagulation en ajoutant une substance dérivée du plasma sanguin. Cette substance a porté le nom de globuline antihémophile. En 1947, Pavlovsky a remarqué que le mélange de deux plasmas d'hémophiles corrige l'allongement du temps de coagulation. C'est à partir de cette observation qu'en 1952, Aggler et Biggs postulaient l'existence de deux types d'hémophilie dénommés en 1954 par le comité international de nomenclature l'hémophilie: hémophilie A, liée à un déficit en facteur VIII, et hémophilie B, lié à un déficit en facteur IX [21,22].

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Au cours des années 1960, les chercheurs ont identifié les facteurs de la coagulation. Dans un article publié en 1964 dans la revue Nature, on décrivait en détails le processus de la coagulation. L'interaction des différents facteurs nécessaires à la coagulation sanguine a alors pris le nom de réactions en cascade de la coagulation [21].

Au cours des années 1960, Judith Pool a découvert le cryoprécipité [19,20]. Il a constaté que la substance gélatineuse qui surnageait au-dessus du plasma frais décongelé était riche en facteur VIII. Pour la première fois, on arrivait à perfuser suffisamment de facteur VIII pour maîtriser les hémorragies graves. Il était même envisageable désormais d'opérer des hémophiles.

Par la suite, vers la fin des années 1960 et au début des années 1970, les concentrés de facteur VIII et de facteur IX ont fait leur apparition [22]. Les concentrés lyophilisés pouvaient être utilisés au besoin. Ils ont révolutionné le traitement de l'hémophilie. Or, le drame de culots globulaires contaminés par des virus a été déclaré, les hémophiles ont été infectés [23,24]. En 1990, grâce aux procédés modernes, le recours à des concentrés de facteurs plus sécurisés a permis à l'espoir de renaître.