A. Immunoabsorption : ... 68 B. Immunosupression : ... 70 C. Autres approches : ... 72 D. Recommandations : ... 75 Conclusion ... 76 Résumés ... 76 Références Bibliographiques ... 76
Abréviations
Ac : Anticorps
AFSSaPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
BHK: Baby Hamster Kidney cell (cellules de rein de hamster nouveau-né) CHO : Chinese Hamster Ovary cell (cellules d’ovaire de hamster chinois) CV : Coefficient de Variation
DDAVP : 1-Déamino-8-D-Arginine Vasopressine ou desmopressine ELISA : Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay
FVIII : Facteur VIII FVIII :c: FVIII coagulant FIX : Facteur IX
FT : Facteur tissulaire FXa : Facteur X activé
fR/FR : faible/fort répondeur
GITR : German Immune Tolerance Registry
HAMSTeRS: Haemophilia A Mutation, Structure, Test and Ressource Site
(http://europium.csc.mrc.ac.uk)
HLA : Human Leukocyte Antigen (Complexe Majeur d’Histocompatibilité) IC : Intervalle de Confiance
IITR: International Immune Tolerance Registry
ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis ITI : Induction de la Tolérance Immune
IV : Intraveineuse
JCPA (ou CED) : Journées Cumulées en Présence de l’Antigène LFB : Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies Ly : Lymphocytes
MDS : Médicaments Dérivés du Sang
NAITR: North American Immune Tolerance Registry pFVIII : Facteur VIII d’origine plasmatique
PSL: Produits Sanguins Labiles
PTPs : Previously Treated Patients (patients déjà traités)
PUPs : Previously Untreated Patients (patients non préalablement traités) rFVIIa : Facteur VII activé recombinant
rFVIII : Facteur VIII recombinant RR : Risque Relatif
SNH : Suivi National des Hémophiles
SSC: Scientific and Standardization Committee TCA: Temps de Céphaline Activé
UB: Unité Bethesda UI: Unités Internationales
UKHCDO: United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organization VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine
VHC : Virus de l’Hépatite C
vWF: von Willebrand factor (facteur Willebrand)
PPSB : La proconvertine, la prothrombine, le facteur Stuart, le facteur
antihémophilique B.
OMS : organisation mondiale de la santé TFPI: tissue factor pathway inhibitor EGF: epidermal growth factor
TCA: temps de céphaline active TQ: temps de quick
vWFRCO : von willebrand factor ristocétine cofactor TAFI: thrombin activable fibrinolysis inhibitor
CPA : cellule présentatrice d’antigène
Les inhibiteurs anti-hémophiliques et immunotolérance
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Les inhibiteurs anti-hémophiliques et immunotolérance
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L'hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle de la coagulation, elle est la conséquence d'un déficit en facteur VIII (FVIII) pour l'hémophilie A et en facteur IX (FIX) pour l'hémophilie B, touchant quasi essentiellement les garçons [1]. En absence de traitement adéquat, l’hémophilie est invalidante et souvent fatale, mais grâce aux grands progrès réalisés ses dernières années dans la prise en charge des patients hémophiles [l, 2, 3, 4] la plupart de ces patients peuvent s'épanouir et mener une vie active.
Seuls 25% des hémophiles, c'est-à-dire ceux qui vivent dans les pays développés, peuvent bénéficier de ces avancées [5, 6, 7], pour les 75% restants qui vivent dans les pays en voie de développement, l'hémophilie continue d'être la maladie très souvent ignorée et aux conséquences médicales et sociales désastreuses. Selon la Fédération Mondiale de l'Hémophilie (FMH), l'espérance de vie d'un enfant hémophile dans les pays où le produit interne brute(PIB) est inférieur à 2000 dollars par personne (c'est le cas pour le Maroc) est de 19 ans, contre plus de 60 ans dans les pays développés [8]. Les données concernant l'hémophilie au Maroc reste bien insuffisantes.
Le traitement de l'hémophilie est basé essentiellement sur l'apport de produits contenant le facteur déficient et permettant ainsi la correction de l'anomalie de coagulation. L'objectif du traitement de l'hémophilie est double, d'une part, traiter le trouble de la coagulation et d'autre part, prévenir et traiter les complications.
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La survenue d'un anticorps inhibiteur par allo-immunisation reste pour les patients hémophiles la complication majeure du traitement substitutif. En effet, cet événement peut compromettre l'efficacité immédiate du traitement conventionnel, alourdir de façon très significative la prise en charge thérapeutique et altérer la qualité de vie à long terme.
Dans ce travail, nous allons rappeler dans une première partie la physiologie de la coagulation et les manifestations cliniques et le tableau biologique de l’hémophilie en développant les différents types de traitement utilisés pour cette maladie. Dans une seconde partie, nous aborderons les complications de cette pathologie tout en insistant sur l’apparition des inhibiteurs anti-hémophiliques. Dans la troisième partie, nous nous intéresserons aux actualités thérapeutiques du syndrome d’inhibiteurs des facteurs anti-hémophiliques notamment l’Induction de Tolérance Immune.
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Partie 1 :
Généralités
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I.LA COAGULATION:
L'hémostase physiologique est l'ensemble des mécanismes assurant la conservation de l'intégrité vasculaire. Grâce à ses propriétés contractiles et/ou sécrétoires, la paroi vasculaire participe au processus d'hémostase au même titre que le plasma et les plaquettes sanguines [9,10].
Les protéines de la coagulation sont des protéines plasmatiques qui incluent les facteurs et les inhibiteurs physiologiques de la coagulation (Tableau 1). Une protéine membranaire présente dans la tunique externe du vaisseau, le facteur tissulaire, est l'élément principal déclenchant le processus de coagulation quand une lésion vasculaire l'amène au contact du sang.
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À la théorie classique de la cascade de la coagulation faisant intervenir deux voies indépendantes et parallèles, la voie extrinsèque et la voie intrinsèque, s'est récemment substituée par un modèle révisé, bien plus proche des observations faites in vivo [11,12], il se caractérise par une phase d'initiation suivie d'une phase d’amplification et de propagation.
La phase d'initiation, conduit à la génération de faibles traces de thrombine à la surface de cellules exprimant le facteur tissulaire (FT). La phase d'amplification, aboutit à l'accumulation de facteurs activés à la surface des plaquettes. La phase de propagation comporte l'assemblage de larges complexes enzymatiques à la surface des plaquettes, la génération « explosive» de fortes concentrations de thrombine induisant la formation d'un caillot stable [14,15]. Les facteurs anti hémophiliques sont indispensables à la phase de propagation [16].