UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE ‐ RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION : Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
Mr. Mohamed KARRA
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS : Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid
Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
Directeur du Médicament
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998 Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Décembre 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef * Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
Decembre 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
* Enseignants Militaires Février 2013
Pr.AHID Samir Pharmacologie
Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation
Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie
Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie
Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique
Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr.RATBI Ilham Génétique
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie
PROFESSEURS AGREGES : DECEMBRE 2014
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie
Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
AVRIL 2013
Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie
Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique
Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique
Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation
Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
* Enseignants Militaires
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018
Je dédie cette thèse
À la fin de ce long voyage, je dédie cet évènement marquant de
ma vie au DIEU TOUT PUISSANT
MERCI SEIGNEUR POUR TOUS TES BIENS FAITS,
Sans toi je n’y serais Jamais Parvenu.
A MON TRES CHER PERE
De tous les pères, tu es le meilleur.
Tu as été et tu seras toujours un exemple pour moi par tes
qualités humaines, ta persévérance, et perfectionnisme.
En témoignage de brut d’années de sacrifices, de sollicitudes,
d’encouragement et de prières.
Pourriez-vous trouver dans ce travail le fruit de toutes vos
peines et de tous vos efforts.
En ce jour, j’espère réaliser l’un de tes rêves.
Puisse Dieu vous préserver et vous procurer santé et bonheur.
A MA TRES CHERE MERE
Source de tendresse, de patience et de sacrifice. Ta prière et ta
bénédiction m’ont été d’un grand secours tout au long de ma vie.
Quoique je puisse dire ou écrire, je ne pourrai exprimer ma grande
affection et ma profonde reconnaissance. J’espère ne jamais de décevoir,
ni trahir ta confiance et tes sacrifices.
Puisse Dieu tout puissant, te préserver et t’accorder santé, longue
vie et bonheur.
A MES DEUX TRES BELLES SŒURS
LAMIAE une sœur comme on ne peut trouver nulle part ailleurs,
puisse Allah te garder, protéger et renforcer notre fraternité. Je te
souhaite tout le bonheur du monde.
Ma chouchou d’amour MALAK, tu as été à mes cotés pendant
toutes les étapes du travail, je t’en suis très reconnaissante. Je
n’oublierai jamais ces merveilleux moments passés ensemble.
Intelligent que tu es, j’implore Allah de te réserver un avenir
A LA MEMOIRE DE MES GRANDS PARENTS
Que vous reposiez dans le paradis du seigneur.
A TOUTE MA FAMILLE
Que ce travail soit pour vous un témoignage de mon respect et de mon
affection.
A MES AMIES DE LA 29EME PROMOTION
ARIF Naima, BAHMA Fatima, BARIGOU Hasna, EDDUKAR
Boutaina, ELROUINI Assia, ESSAFI Sara, HDIOUID Selma,
LAFQUIR Bouchra, MEFTOUH Fatima Ezzahra, OUASSASS Ikram,
SGHIR Sanae, ZOUMI Hajar,……….
Il me serait difficile de vous citer toutes, vous êtes dans mon cœur,
affectueusement.
Vous m’avez toujours écouté attentivement et aidé inlassablement,
que Dieu vous accomplisse vos vœux.
.
R
A
NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE
Madame le professeur NAZIH MONA
Professeur agrégé en hématologie
Durant nos années d’étude, nous avons eu la chance de vous
avoir comme enseignante, permettez moi de vous témoigner mon
respect et mon estime les plus sincères.
Vous avez accepté en toute simplicité de juger ce travail et c'est
pour moi un grand honneur de vous voir siéger parmi notre jury de
thèse.
A
NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE
THESE
Madame le professeur NAZIH MONA
Professeur agrégé en hématologie
Durant nos années d’étude, nous avons eu la chance de vous
avoir comme enseignante, permettez moi de vous témoigner mon
respect et mon estime les plus sincères.
Vous avez accepté en toute simplicité de juger ce travail et c'est
pour moi un grand honneur de vous voir siéger parmi notre jury de
thèse.
A
NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE
THESE
Monsieur le professeur MASRAR AZLARAB
Chef de service d’hématologie biologique
Vous étiez mon enseignant avant d’être mon encadrant, merci de
m’avoir fait l’honneur de diriger mon travail et de bien vouloir me
confier ce travail riche d’intérêt et me guider à chaque étape de sa
réalisation.
Vous m’avez toujours réservé le meilleur accueil, malgré vos
obligations professionnelles.
Votre amabilité, votre gentillesse méritent toute admiration.
Je saisis cette occasion pour vous exprimer ma profonde gratitude
pour l’aide considérable que vous m’avez apporté.
A
NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE
Madame le professeur BENKIRANE SOUAD
Professeur d’hématologie Biologique
C’est pour moi un grand honneur de vous voir parmi le jury de
cette thèse.
Ce travail est une occasion pour moi d’apprécier vos qualités
humaines et professionnelles.
Qu’il me soit permis de vous remercier et de vous exprimer mon
estime et mon profond respect.
A
NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE
Monsieur le professeur DAMI ABDELLAH
Professeur de biochimie
J’ai été touché par la bienveillance et la sympathie avec laquelle
vous nous avez enseigné, Je vous prie de trouver, dans ce modeste
travail, l’expression de ma sincère reconnaissance et ma respectueuse
admiration.
C'est pour moi un grand honneur de vous voir siéger parmi notre
jury de thèse.
Et enfin, j’adresse un grand merci au
DOCTEUR RACHDI Nassredine et à son employée
KALTOUM pour leur accueil sympathique, leur
soutien et leur collaboration tout au long de mon
cursus pharmaceutique.
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LISTE DES FIGURES
Figure 1: Population atteinte de l’anémie falciforme en Afrique ... 10 Figure 2: Globule rouge d'un malade atteint de drépanocytose (ou anémie à cellules
falciformes). ... 13
Figure 3: Représentation de l’hémoglobine ... 16 Figure 4: Courbe d'association-dissociation de l'oxygène à l'hémoglobine ... 17 Figure 5: Schéma de transmission génétique de la drépanocytose ... 18 Figure 6: Disposition des lipides, des protéines et des glucides au sein de la membrane
cellulaire ... 21
Figure 7: Représentation schématique de l'organisation des protéines au sein de la membrane
érythrocytaire ... 22
Figure 8: La formation d'un globule rouge en forme de faucille ... 24 Figure 9: Altérations membranaires du globule rouge drépanocytaire ... 26 Figure 10: Hémolyse et plasmolyse de globule rouge ... 28 Figure 11: Adhérence des globules rouges à l’endothélium dans la Drépanocytose ... 29 Figure 12: Syndrome pied-main chez le nourrisson ... 32 Figure 13: Image d’un frottis sanguin ... 39 Figure 14: Test d’un traitement par stimulation électrique pour lutter contre les crises liées à
SSOM
3MMA
AIRE
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INTRODUCTION ... 6 I. Epidémiologie ... 10 II. Historique ... 12 III. La drépanocytose : Présentation de la maladie ... 13 A. Définition ... 13 B. Structure ... 14 C. Fonction ... 16 D. Génétique ... 17 IV. Rappel physiologique ... 20 V. Physiopathologie ... 24 A. Conséquences de la polymérisation pour le globule rouge ... 25 1. L'altération de la membrane érythrocytaire ... 25 2. L’altération du cytosquelette et fragilisation de l’érythrocyte ... 27 3. La déshydratation des hématies ... 27 4. L'oxydation de l'hémoglobine ... 28 VI. Clinique ... 30 A. Complications aigües ... 30 1. Crises vasoocclusives ... 30 2. Syndrome thoracique aigu ... 32 3. Aggravation de l’anémie ... 33 4. Complications infectieuses ... 33 5. Priapisme ... 34 6. Complications neurologiques ... 35 B. Complications chroniques ... 35 1. Atteinte rénale ... 35 2. Complications ostéo-articulaires ... 36 3. Rétinopathie ... 36 4. Atteinte hépatique ... 36
5 VII. Diagnostic ... 37 A. Circonstances de diagnostic ... 37 B. Techniques de diagnostic ... 38 C. Diagnostic prénatal ... 40 D. Diagnostic à la naissance ... 40 VIII. Prise en charge ... 42 A. Traitement préventif ... 43 1. Education thérapeutique des parents ... 43 2. Education thérapeutique des enfants ... 44 3. Règles hygiéno-diététiques ... 44 4. Hydroxyurée ... 45 5. Vaccination ... 46 6. Antibiothérapie antipneumococcique ... 46 B. Greffe de moelle osseuse ... 47 C. Transfusion sanguine ... 48 D. Traitement antalgique de la CVO ... 48 1. Rappels sur la douleur ... 48 2. La prise en charge à domicile ... 49 3. La prise en charge l’hôpital ... 49 E. Une première mondiale : La thérapie génique ... 50 F. Traitement par stimulation électrique ... 51 G. Agents anti drépanocytaires à action membranaire ... 52 CONCLUSION ... 53 RESUMES ... 53 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 53
7
La drépanocytose (du nom grec « drepanon » signifie : « faucille ») est une maladie génétique de l’hémoglobine de transmission autosomique récessive dont la première description a été faite au début des années 1990 par James Herrick à Chicago chez un étudiant en sciences dentaires venant de l’île de la Grenade dans les Caraïbes. Cette protéine essentielle au transport de l’oxygène voit sa structure et ses propriétés modifiées par la mutation d’un seul acide aminé. Cette atteinte qualitative « la déformabilité » de sa structure aboutit à la formation de globules rouges falciformes et privés de leur propriété essentielle. Entre la première description de la drépanocytose et le début des années 1950, la nature génétique de la maladie a été précisée : deux parents en bonne santé, porteurs du trait drépanocytaire, peuvent donner naissance à un enfant atteint de la forme homozygote de la maladie.
Cette maladie génétique est très répandue dans le monde. Dans de nombreux pays de l’Afrique intertropicale, la drépanocytose est la première maladie génétique par le nombre de malades et constitue un problème majeur de santé publique. Au cours des trente dernières années, les données épidémiologiques en France métropolitaine se sont largement modifiées sous les effets conjugués des gains d’espérance de vie des malades drépanocytaires et de l’accroissement des populations migrantes d’origine antillaise ou africaine. Apparue indépendamment en Afrique et en Inde, elle touche tout particulièrement les populations de ces régions. Mais les mouvements de populations l’ont rendue en outre très présente en Amérique, tout particulièrement aux Antilles et au Brésil, et en Europe de l’Ouest.
Cette maladie se caractérise par de nombreux symptômes dont les plus fréquents sont : une anémie chronique par manque de globules rouges entraînant une asthénie et/ou une fatigabilité plus importante à l’effort, des crises de douleur aigüe par occlusion des vaisseaux sanguins à cause des globules rouges falciformes (crise vaso-occlusive osseuse CVO) et une plus grande sensibilité aux infections (en particulier à « germes encapsulés » dont le pneumocoque).
Les traitements contre la symptomatologie drépanocytaire ont pour objectif de diminuer (ex. grâce à un traitement par hydroxurée) voire supprimer (ex. après une allogreffe de moelle osseuse) les symptômes invalidants et de prévenir les complications graves et les
hospitalisations. Hormis les traitements par thérapie cellulaire (c.-à-d. allogreffe) ou actes médicaux (ex. Échanges transfusionnels), la posologie consiste souvent en une prise quotidienne per os. Malgré leur efficacité, notamment sur la survenue des crises douloureuses, les études rapportent un taux de non-observance variant de 37 % à 71 %. (1)
Des progrès pédiatriques majeurs ayant permis, dans des conditions de prise en charge efficaces, de réduire de façon spectaculaire la mortalité, trois ordres de problèmes sont apparus :
Le recentrage de la prise en charge pédiatrique sur la sévérité clinique, elle-même indexée sur les manifestations hyperalgiques et thoraciques aiguës, et sur le développement des vasculopathies plus particulièrement fréquentes à cet âge, principalement artérielles cérébrales ;
Le passage obligé par l’adolescence vers l’autonomie de prise en charge des adultes. C’est une période dont les difficultés peuvent retarder une insertion sociale parfois déjà compromise par le statut des familles dans lesquelles vivent ces adolescents. Un soutien psychologique et social peut être nécessaire car ces malades peuvent souffrir d’épisodes douloureux intenses, face auxquels ils ne sont pas toujours armés physiquement et surtout moralement et qui peuvent être la source de malentendus pénibles et conflictuels avec la famille et les équipes soignantes ;
L’apparition rapidement croissante, en France, d’une population d’adultes posant de nouveaux et multiples problèmes de prise en charge.
Comme on le constate dans d’autres maladies génétiques traitées activement pendant l’enfance, notamment la mucoviscidose et l’hémophilie, les patients drépanocytaires sont maintenant appelés, pour plus de 90% d’entre eux, à être transférés d’une structure pédiatrique vers une structure hospitalière de prise en charge d’adultes entre les âges de 17 et 20 ans. Il faut donc s’interroger sur les stratégies de ce passage.
Le cadre institutionnel où elle s’exerçait s’est récemment modifié et, aujourd’hui, l’effort doit porter sur le développement de la recherche clinique.
9
et de leur famille, restent à mettre en œuvre. Les thèmes vont de la santé publique aux innovations thérapeutiques dans les multiples domaines où cette pathologie s’exprime, sans oublier les progrès organisationnels à faire ou encore les travaux en sciences humaines à entreprendre.(2)
I. Epidémiologie
La drépanocytose est une maladie héréditaire de I ‘hémoglobine très répandue dans le monde. Elle est placée en quatrième position des plus grandes maladies après le cancer, le sida et le paludisme d’après l’Organisation Mondiale de la santé (OMS).
Figure 1: Population atteinte de l’anémie falciforme en Afrique(3)
Cette affection a une distribution géographique précise. Elle est très fréquente en Afrique, notamment en Afrique Noire, en Amérique du Nord (Etats-Unis), en Amérique du Sud (Brésil) et dans les Antilles. Elle existe également dans les pays du Maghreb (Algérie, Maroc, Tunisie), en Sicile, en Grèce et dans tout le Moyen-Orient jusqu'en Arabie Saoudite. On la rencontre également aux Indes. Enfin, en raison des mouvements de populations de ces régions vers I ‘Europe de I ‘Ouest, la drépanocytose est maintenant répandue en France, en Angleterre, au Portugal, en Belgique, aux Pays- Bas, en Allemagne, etc.(4)
11
naissances en France, 1/30 naissances en Afrique Noire, 1/280 aux Antilles.(5)
A l’heure actuelle, près de 5 % de la population mondiale sont porteurs d’un gène responsable d’une anomalie de l’hémoglobine et chaque année, près de 300 000 nourrissons naissent dans le monde avec des syndromes thalassémiques (30 %) ou une drépanocytose (70 %) (6). Cette prévalence des hémoglobinopathies peut atteindre 25% dans certaines régions du monde.(7)
La drépanocytose est parmi les maladies monogéniques les plus courantes dans le monde entier (8). On estime que 312000 personnes atteintes de l’hémoglobine SS naissent chaque année dans le monde, avec la majorité de ces naissances 236000 en Afrique sub-saharienne (9). L’OMS estime le taux des porteurs au Maroc à 6,5%, ce qui laisserait supposer l’existence de 30.000 cas de formes majeures de thalassémie et drépanocytose au Maroc (10).
II. Historique
En 1910, James Herrick décrit des globules rouges allongés, irrégulièrement déformés chez un patient anémique des Antilles. L’anomalie a en fait été détectée par Ernest Irons, son stagiaire. La forme anormale des globules rouges la plus fréquente sur le frottis étant celle d’une faucille, le nom « anémie falciforme » a été retenue.
La recherche s’est construite à partir de cette anomalie morphologique. Il est apparu que les cellules falciformes sont moins souples que les érythrocytes normaux. Elles ont donc des difficultés à passer dans les capillaires, dont le diamètre est souvent inférieur à la moitié du diamètre d’un globule rouge. Par ailleurs, les cellules falciformes sont optiquement biréfringentes, ce qui indique une structure régulièrement ordonnée dans la cellule. Étant donné que le contenu d’un globule rouge se compose principalement d’hémoglobine (95 % des protéines), la présence d’une hémoglobine anormale a été rapidement suspectée.
En 1949, Linus Pauling (Prix Nobel de chimie 1954) et ses collègues ont découvert que l’hémoglobine anormale porte une charge électrique plus positive que l’hémoglobine normale. Outre un début d’hypothèse physiopathologique sur le phénomène de falciformisation, cela signifiait que les deux hémoglobines pouvaient être séparées par électrophorèse. Max Perutz (Prix Nobel 1962) a élucidé la structure tridimensionnelle de l’hémoglobine par cristallographie aux rayons X.
En 1957, Vernon Ingram a découvert à Cambridge que l’anomalie moléculaire de la drépanocytose consiste en une substitution d’un seul acide aminé dans la molécule d’hémoglobine. C’est Janet Watson qui a noté que les symptômes n’apparaissent chez le nourrisson qu’après la baisse du taux d’hémoglobine fœtale (HbF). (11)
En 1965-1970 il y avait la mise en place des premiers traitements antibiotiques prophylactiques aux USA, en 1995 l’hydroxyurée est devenue le premier médicament prouvé, qui prévient les complications de la drépanocytose démontré dans une étude multicentrique (12) et en 2000 une généralisation du dépistage néonatal de la drépanocytose à l’ensemble du territoire français.(2)
13
III. La drépanocytose : Présentation de la maladie
A. Définition
La drépanocytose résulte d’une mutation ponctuelle du 6ème codon du gène β-globine (chromosome 11). Cette mutation est responsable de la synthèse d’une hémoglobine anormale, l’hémoglobine S (HbS), qui, à l’état désoxygéné, peut polymériser. Cette polymérisation des molécules d’hémoglobine mutées dans les globules rouges drépanocytaires est à l’origine d’une fragilisation et d’une perte de plasticité de ces hématies responsable de l’hémolyse et des phénomènes vaso-occlusifs (Figure2).
Figure 2: Globule rouge d'un malade atteint de drépanocytose (ou anémie à cellules falciformes).(13)
La mutation génétique impliquée dans la synthèse d’hémoglobine anormale associée à la drépanocytose serait apparue il y a 70 000 à 150 000 ans au sein de populations d’Afrique subsaharienne, fortement exposées au paludisme, en conférant au porteur sain qui possède une
seule copie du gène muté une protection contre les formes létales du paludisme. Il existe plusieurs formes génétiques de syndromes drépanocytaires majeurs :
- Homozygotie SS : la plus fréquente (> 70 % des syndromes drépanocytaires majeurs, SDM) et la plus grave.
- Hétérozygoties composites :
*S0 : Hb S associée à une mutation thalassémique entraînant une absence de synthèse d’HbA normale.
*S+ : Hb S associée à une mutation thalassémique permettant la persistance d’une quantité variable d’HbA.
*SC : mutation S et mutation C, il s’agit du deuxième SDM par ordre de fréquence. (14)
B. Structure
La molécule d’hémoglobine, formée d’un hétéro tétramère, telle qu’elle est présente chez tous les vertébrés, provient d’une duplication, remontant à environ 750 millions d’années. Elle a donné naissance d’une part à la myoglobine, spécialisée dans le stockage d’oxygène à l’intérieur des organes, à proximité de son lieu de consommation, et d’autre part à l’hémoglobine proprement dite, spécialisée dans le transport d’oxygène de la périphérie vers les tissus.(15)
L’hémoglobine est constituée de quatre chaînes polypeptidiques, les chaînes de globine, dont il existe plusieurs entités (leur structure primaire). Normalement, une molécule d’hémoglobine est formée de deux types de chaînes, identiques deux à deux. L’hémoglobine A (HbA), la forme majoritaire circulant dans le sang des adultes de l’espèce humaine, un vertébré mammifère, est constituée de deux chaînes de type alpha (α) et deux chaînes de type bêta (β). La chaîne α comporte 141 résidus d’acides aminés et la chaîne β 146 ; les deux types de chaînes comportent de nombreux résidus d’acides aminés dans les mêmes positions. Les résidus d’histidine réalisent des liaisons de coordination métallique avec l’atome de fer fixé dans la molécule d’hème. L’un de ses résidus histidine (Histidine distale)
15
lie directement le fer sous forme Fe2+, l’autre (Histidine proximale) le lie par l’intermédiaire de la molécule d’O2 quand l’hémoglobine est oxygénée (dite alors oxyhémoglobine) (Figure3).
Les structures tertiaire (conformation 3D) et quaternaire (association des chaînes) de l’hémoglobine ont été analysées par diffraction des rayons X (radiocristallographie). Ces analyses ont montré l’orientation des hélices, la nature des contacts entre les chaînes en confirmant la structure oligomérique à quatre chaînes. Les chaînes de globine portent toutes de nombreuses hélices alpha dans leur structure secondaire, 7 pour la chaîne α (notées de A à G) et 8 pour la chaîne β (notées de A à H) (Leur structure tertiaire). (16)
Pour la molécule d’hème est définie comme une ferro-protoporphyrine de type IX. L’atome de fer situé en son centre est sous forme réduite (Fe+ +) aussi bien dans l’hémoglobine oxygénée (HbO2) et la carboxyhémoglobine(HbCO) que dans l’hémoglobine désoxygénée (désoxyHb). La forme oxydée (Fe+++) est impropre au transport de l’oxygène ; elle est caractéristique de la méthémoglobine (metHb). Dans cette forme, l’atome de fer est lié sur sa face distale à un groupe hydroxyl. Les hémichromes sont une autre forme d’oxydation où le fer ferrique est directement lié à un résidu de la face distale: cette structure est génératrice de radicaux libres dangereux pour la membrane érythrocytaire, partiellement responsables des complications hémolytiques observées chez les patients porteurs d’hémoglobines instables ou thalassémiques.
Dans l’HbO2, l’atome de fer présente six liaisons de coordinence : quatre interviennent dans la structure de l’hème, la cinquième amarre l’hème à la globine au niveau de l’Histidine F8 (dite « histidine proximale ») et la sixième fixe la molécule d’oxygène entre l’Histidine E7 (dite « histidine distale ») et la Valine E11. Dans la désoxyHb, l’atome de fer, plus volumineux que dans l’HbO2, est pentacoordonné. (15)
Figure 3: Représentation de l’hémoglobine (17)
C. Fonction
Les globules rouges, constitués pour 33 % de leur poids par l’hémoglobine, sont à l’origine du pouvoir oxyphorique du sang. Ainsi chez l’homme, avec un taux normal de 14 à 15 g/dl d’hémoglobine, la capacité de transport d’un décilitre de sang est d’environ 20 ml d’oxygène. Ce même volume de plasma ne peut transporter sous forme dissoute que 0,5ml d’oxygène. Il est impératif de pouvoir libérer facilement une fraction importante de cet oxygène au niveau des tissus pour créer un gradient de pO2 suffisant entre le sang artériel et la mitochondrie, lieu où il sera finalement utilisé par le métabolisme cellulaire.
Le transport d’oxygène par le sang intéresse les physiologistes depuis la fin du XIXe siècle.
En 1904, Bohr a publié les premières courbes de dissociation de l’oxygène (Figure 4). Leur forme sigmoïde indique que l’oxygène se fixe mieux sur un globule rouge déjà bien oxygéné que sur un globule largement désoxygéné. Inversement, il s’en libère d’autant plus facilement que le globule est peu oxygéné.
Ce phénomène témoigne d’une fixation coopérative : l’oxygénation d’une sous-unité du tétramère a pour conséquence d’augmenter l’affinité pour l’oxygène des autres sous-unités encore désoxygénées, indiquant une interaction entre les quatre molécules d’hème.(15)
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Figure 5: Schéma de transmission génétique de la drépanocytose(19)
Seuls les enfants ayant reçu le gène S de la β globine, à la fois de leur père et de leur mère, sont atteints (on dit qu’ils sont homozygotes SS). Dans ce cas, le risque d’avoir un enfant atteint de la drépanocytose (pour un couple où les deux parents sont « porteurs ») est de un sur quatre à chaque grossesse.
La mutation responsable de la drépanocytose est parfois associée à des mutations responsables d’autres maladies de l’hémoglobine (comme la β thalassémie) mais ce sont les manifestations de la drépanocytose qui prédominent.
Les modes de transmission de la drépanocytose et les risques pour un couple d’avoir de nouveau un enfant atteint peuvent être précisés lors d’une consultation de conseil génétique. (5)
Chez les porteurs hétérozygotes, l’expression des hémoglobines anormales est d’environ 40 % pour les variants de la chaîne β, nettement inférieure, 20 à 25 % pour ceux de la chaîne α. Nous ne parlerons pas ici des variants de la chaîne γ exprimés exclusivement pendant la période fœtale et néonatale. Les anomalies qualitatives sont généralement en
19
rapport avec des mutations ponctuelles présentes au niveau des exons codants. Les conséquences physiopathologiques des différentes mutations peuvent être logiquement interprétées en fonction de leur localisation au sein de la structure tridimensionnelle de l’Hb.
La structure de chaque chaîne de globine est remarquablement conservée et résulte du repliement de 6 à 8 hélices formant une poche hydrophobe autour de la molécule d’hème. Les résidus localisés en surface sont généralement hydrophiles.
Au contraire, ceux orientés vers l’intérieur de la molécule sont généralement hydrophobes et, par interactions avec des résidus d’autres hélices, jouent un rôle stabilisateur important dans la structure de la molécule. Ainsi des rapports très intriqués existent entre chaînes α1β1 (ou α2β2). À l’inverse, il existe moins de contacts directs entre sous unités α1β2 et α2β1, mais ces contacts sont essentiels pour la transition allostérique lors de la fixation d’oxygène. Au niveau de la cavité centrale, un contact important est établi entre les chaînes β par l’intermédiaire d’une molécule, le 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG) qui stabilise la configuration désoxygénée.(20)
IV.
Rappel
physiologique
Le globule rouge (hématie, érythrocyte) est une cellule anucléée contenant environ 33% d'hémoglobine ayant, de face, la forme d'un disque arrondi et, de profil, la forme d'une lentille biconcave. Le diamètre moyen du globule rouge humain est de 7,80 µm, son épaisseur en périphérie est de 2,4 μm, au centre de 1,4 μm; sa durée de vie est de 120 jours. Les érythroblastes proviennent des cellules souches de la moelle osseuse hématopoïétique.
L'érythropoïétine, hormone qui stimule la production des globules rouges, est essentiellement produite dans les reins, en réponse aux variations de l'oxygénation tissulaire. L'érythroblaste siège d’activités métaboliques synthétise les acides nucléiques (ADN et ARN) requis pour l'édification de ses protéines et de l'hémoglobine du futur érythrocyte. Le réticulocyte, qui ne possède plus de noyau, contient encore de l'ARN. Il est pourvu des mitochondries et peut synthétiser de la protoporphyrine et la transformer en hème en y incorporant du fer.
La membrane du globule rouge, assurant l'intégrité du milieu intérieur, est constituée de protéines et de lipides intriqués dans une structure complexe. Les lipides sont répartis en une double couche de 40Å d'épaisseur. De volumineuses molécules protéiques sont fermement enchâssées dans cette bicouche:
- du côté interne, le réseau protéique constitue le cytosquelette qui confère la forme de discocyte au globule;
- du côté externe, se situent les récepteurs et les motifs antigéniques du globule rouge.
21
Figure 6: Disposition des lipides, des protéines et des glucides au sein de la membrane cellulaire(21)
Le premier inventaire des protéines membranaires et squelettiques fut dressé par Fairbanks et al qui séparent, par électrophorèse, les protéines en fonction de leur poids moléculaire et les numérotent par ordre décroissant de poids.
Les interactions des protéines extrinsèques: spectrine, actine et protéine 4.1,
anykrine aboutissent à la formation du squelette, qui donne sa forme aux hématies :
La spectrine et les polypeptides qui lui sont associés définissent le squelette membranaire et sont responsables de la forme du globule rouge et de sa déformabilité. Il est possible qu'ils contribuent également à la stabilité de la bicouche lipidique. La spectrine est la plus abondante des protéines de la membrane (30%). Elle est composée de deux chaînes polypeptidiques homogènes distinctes isolées sous forme d'un hétérodimère.
L'actine érythrocytaire est constituée de protofilaments courts de 33 nm environ, assemblés à partir d'environ 12 sous unités monomériques, stabilisés par la tropomyosine. L'actine et la spectrine constituent le réseau filamenteux protéique principal du squelette membranaire.
La protéine 4.1 est une phosphoprotéine globulaire composée de deux sous unités quasi identiques. Cette protéine stabilise l'association spectrine-actine et représente un premier point d'attache du squelette membranaire sur la face interne de la membrane par interaction avec la glycophorine C.
L'anykrine (bande 2.1) a pour rôle majeur l'ancrage du squelette membranaire sur la face interne de la double couche lipidique grâce à sa fixation d'une part sur la chaîne de spectrine et d'autre part sur le fragment cytoplasmique de la bande 3.
Figure 7: Représentation schématique de l'organisation des protéines au sein de la membrane érythrocytaire(22)
Pour les protéines transmembranaires, il y a :
Le canal anionique de la membrane du globule rouge (bande 3) est une protéine transmembranaire qui représente 25% environ de la masse totale des protéines du globule rouge. L'intérêt de cette protéine tient à ses fonctions biologiques, car elle assure le transport électroneutre des anions (Cl-, HCO3-) à travers la membrane. Il s'agit d'un rôle clé dans le mécanisme général de transport du CO2 des tissus vers les poumons car il permet l'élimination du HCO3 intracellulaire (hydration du CO2).
Glycophorine A, B, C et D
23
peut être rationalisée que sur base de la cohérence du cytosquelette, réseau de spectrine attaché à une membrane phospholipidique.
Li et al développent un modèle dynamique au niveau moléculaire, tendant à décrire comment les globules se "fluidifient" dans les capillaires les plus étroits. Si des liaisons internes à ce réseau ou entre réseau et membrane sont brisées, les orifices pratiqués dans le cytosquelette permettent à la cellule de franchir les passages étroits.(23)
V.
Physiopathologie
La mutation sur le codon 6 du gène de la β-globine conduit au remplacement de l’acide glutamique hydrophile par une valine hydrophobe qui est responsable d’un changement de conformation de l’hémoglobine mutée (HbS) en situation de désoxygénation, par exemple à la faveur du passage dans la microcirculation. Un polymère se forme et s’allonge provoquant la déformation caractéristique des globules rouges en forme de faucille (falciformation), une rigidification et une diminution de la durée de vie des globules rouges. La falciformation s'accompagne de modifications majeures de la membrane cellulaire de l'hématie.
La polymérisation de l’HbS dépend de l’importance de la désoxygénation, de la composition de l’hémoglobine (la présence d’hémoglobine fœtale (HbF) diminue la polymérisation), de la température, de l’équilibre ionique, du pH du globule rouge, de la concentration en 2,3-diphosphoglycérate (2-3 DPG) et de la présence d’une α-thalassémie.
25
La formation de ces grandes fibres de polymères entraîne une cascade d’autres anomalies cellulaires qui participent du mécanisme physiopathologique : Dérégulation de l’homéostasie des cations, libération de Fe3+ responsable d’un microenvironnement oxydant, exposition anormale des phosphatidylsérines à la surface des GR favorisant l’activation de la coagulation, les phénomènes d’adhérence et la reconnaissance des GR par les macrophages. Ces différents phénomènes sont responsables de l’anémie hémolytique et d’une perte de déformabilité des GR. Le processus initial est réversible mais devient irréversible si les conditions environnementales se pérennisent. Les différents évènements évoqués ci-dessus s’ils rendent bien compte de la physiopathologie de la maladie, n’expliquent pas le déclenchement de la crise vaso-occlusive (CVO). En effet, en conditions basales, le temps nécessaire à la polymérisation de la désoxy-HbS (« delay time ») est supérieur au temps de passage du GR dans la microcirculation.
Divers mécanismes sont susceptibles de précipiter les CVO via un ralentissement du flux circulatoire :
adhésion des globules rouges SS à l’endothélium (en particulier réticulocytes de stress ou GR jeunes sortis de façon prématurée de la moelle osseuse et qui expriment des molécules d’adhésion).
intervention également des leucocytes et plaquettes activées dans le ralentissement du flux sanguin.
augmentation du tonus vasculaire entraînant un ralentissement du flux sanguin lié à une diminution du monoxyde d’azote (NO) et à une augmentation de l’endothéline-1 (ET1).
Le déficit en NO est responsable également de l’activation des plaquettes et majore le dysfonctionnement endothélial. La conjonction de ces différents mécanismes est responsable de la vaso-occlusion.(14)
A. Conséquences de la polymérisation pour le globule rouge
1. L'altération de la membrane érythrocytaire
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celui-ci pour l’oxygène et augmente les déformations cellulaires en présence d’adénosine. Les répercussions de ce travail pourraient être thérapeutiques puisque les chercheurs ont synthétisé un antagoniste biochimique de ce récepteur qui a été capable de diminuer, en conditions d’hypoxie, les déformations du globule rouge, améliorant également l’état clinique des animaux malades. Des résultats similaires ont été obtenus par l’administration aux animaux d’une enzyme capable de métaboliser l’adénosine : l’adénosine déaminase. Ce travail ouvre donc une piste passionnante pour les chercheurs et un espoir de traitement pour les millions de sujets atteint de drépanocytose.
L’interaction adénosine-récepteur Adora 2B réduit l’affinité du globule rouge
pour l’oxygène et augmente les déformations : une piste thérapeutique.(26)
2. L’altération du cytosquelette et fragilisation de l’érythrocyte
Le processus de polymérisation génère des fibres rigides d'HbS. Ces fibres vont conduire à la falciformation du globule rouge mais vont également générer des dommages au niveau du cytosquelette de la membrane érythrocytaire. Quand les dommages sont limités, le globule rouge peut reprendre sa forme initiale. C'est le cas pour les discocytes. Cependant, à chaque cycle de falciformation et défalciformation du globule les dommages augmentent jusqu'à former une falciformation irréversible du globule rouge. Les dommages occasionnés au cytosquelette augmentent également la fragilité du globule rouge.(27)
Ainsi la durée de vie d'un globule rouge contenant de l'HbS est de l'ordre de 15 jours (28) contre 120 jours pour un globule rouge normal contenant de l'hémoglobine A (HbA).
3. La déshydratation des hématies
La polymérisation de l'HbS modifie la perméabilité de la membrane des globules rouges aux cations (Na+, K+, Mg2+, Ca2+) :
La polymérisation, augmentant la perméabilité de la membrane du globule rouge, favorise l'entrée de Ca2+ dans la cellule ce qui active les canaux Gardas qui rejettent le K+ hors de la cellule. Pour maintenir l'équilibre osmotique et hydrique l'eau et les Cl- fuient dans le milieu extracellulaire. L'excès de Ca2+ intracellulaire s'accumule dans des vésicules
d'endocytose ce qui empêche sa détection par les pompes à ATP chargées de son évacuation. De plus, dans les globules rouges déshydratés la perméabilité au Mg2+ est augmentée. Sa concentration intra érythrocytaire diminue fortement ce qui entraine une augmentation de l'activation du co-transporteur K+ et Cl- responsable d'une fuite encore plus importante de K+Cl-.
Figure 10: Hémolyse et plasmolyse de globule rouge(29)
4. L'oxydation de l'hémoglobine
Le globule rouge est constamment soumis à des agents oxydants menaçant l'intégrité de la membrane et de l'Hb. L'HbS est très sensible à l'oxydation ce qui entraîne la formation de méthémoglobine puis d'hémichromes qui forment des complexes avec les protéines membranaires des globules rouges. Ce processus s'accompagne d'une perte d'hème, de la libération de fer Fe3+ qui s'associe avec la membrane cellulaire et favorise à son tour les phénomènes d'oxydation et le dépôt des hémichromes dans la membrane.
Tous ces phénomènes modifient la concentration intra-érythrocytaire de l'Hb ce qui contribue à amorcer la polymérisation et à déclencher une éventuelle crise vaso-occlusive.(2)
Concernant l’adhésion des globules rouges drépanocytaires jeunes à l’endothélium, ces derniers expriment à leur surface l'intégrine VLA-4 (alpha4, beta1) et la glycoprotéine CD36. Ces deux molécules sont capables de promouvoir l'adhérence du globule rouge à
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l'endothélium de la microcirculation. VLA-4 reconnaît deux ligands : la fibronectine plasmatique (interaction dont le rôle reste mal établi) et VCAM-1 à la surface des cellules endothéliales activées par des cytokines pro-inflammatoires.
La thrombospondine plasmatique libérée par les plaquettes activées (et peut être aussi par l'endothélium) sert de pont entre deux molécules de CD36, l'une sur le globule rouge et l'autre à la surface endothéliale. Seules sont représentées ici les interactions de forte affinité.
De nombreuses interactions de faible affinité ont été rapportées, dont le rôle n'est sans doute pas à négliger surtout dans les vaisseaux de faible diamètre où des contacts circonférenciels sont susceptibles de s'établir. Elles impliquent entre autre des immunoglobulines fixées à la surface du globule rouge et des multimères de très haut poids moléculaire du facteur de van Willebrand.(30)
Figure 11: Adhérence des globules rouges à l’endothélium dans la Drépanocytose (30)
VI. Clinique
Nous nous intéressons dans cette partie uniquement au syndrome drépanocytaire majeur (SDM) le plus fréquent : la forme homozygote SS qui est la forme la plus fréquente des formes drépanocytaires majeurs.
A. Complications aigües
1. Crises vasoocclusives
Le modèle classique du CVO postule que la falciformisation apparaît au pôle veineux du capillaire et provoque un micro thrombus. Ce phénomène, qui est donc une micro-angiopathie, génère une réaction inflammatoire péri capillaire, responsable de la douleur. Le facteur principal favorisant la falciformisation est le ralentissement circulatoire. Interviennent également la concentration intracellulaire en hémoglobine (degré d’hydratation du cytoplasme érythrocytaire), le pH, le niveau d’oxygénation et le pourcentage d’HbF. (11) Les CVO osseuses se manifestent par des douleurs osseuses très intenses touchant la métaphyse et la diaphyse des os longs. C’est l’évènement aigu le plus fréquent chez le patient drépanocytaire. La durée de la crise est variable allant de quelques heures à plusieurs jours (7 jours en moyenne chez l’adulte hospitalisé.
Il faut rechercher les facteurs favorisant qui peuvent être de nature très variée: (14) Déshydratation
Variations de la météo : vent, sécheresse, froid ou canicule Effort intense ou prolongé
Infections
Stress physique ou psychologique Consommation d'alcool
Période des règles
