Développement de mesures rapportées par les patients atteints de maladies neuromusculaires génétiques
Texte intégral
(2) Université de REIMS CHAMPAGNE-ARDENNE École Doctorale Sciences Technologie Santé. THÈSE Pour obtenir le grade de Docteur de l'Université de Reims Champagne-Ardenne Discipline : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique. par Monsieur DANY Antoine. Soutenu le 11 Octobre 2016. Développement de mesures rapportées par les patients atteints de maladies neuromusculaires génétiques Co-directeurs de thèse Pr. BOYER François / Pr. JOLLY Damien. Jury NOVELLA J.-L.. PU-PH. CHU de Reims-URCA. président. RÉVEILLÈRE C.. PU. Université François Rabelais (Tours). rapporteur. HARDOUIN J.-B.. MCU-HDR. Université de Nantes. rapporteur. TIFFREAU V.. MCU-PH. CHRU de Lille-Université Lille 2. examinateur. BOYER F.. PU-PH. CHU de Reims-URCA. co-directeur. JOLLY D.. PU-PH. CHU de Reims-URCA. co-directeur. N° attribué par la bibliothèque | ©. |. | R | E | I |. |. |. |. |. |.
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(4) Université de REIMS CHAMPAGNE-ARDENNE École Doctorale Sciences Technologie Santé. THÈSE Pour obtenir le grade de Docteur de l'Université de Reims Champagne-Ardenne Discipline : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique. par Monsieur DANY Antoine. Soutenu le 11 Octobre 2016. Développement de mesures rapportées par les patients atteints de maladies neuromusculaires génétiques Co-directeurs de thèse Pr. BOYER François / Pr. JOLLY Damien. Jury NOVELLA J.-L.. PU-PH. CHU de Reims-URCA. président. RÉVEILLÈRE C.. PU. Université François Rabelais (Tours). rapporteur. HARDOUIN J.-B.. MCU-HDR. Université de Nantes. rapporteur. TIFFREAU V.. MCU-PH. CHRU de Lille-Université Lille 2. examinateur. BOYER F.. PU-PH. CHU de Reims-URCA. co-directeur. JOLLY D.. PU-PH. CHU de Reims-URCA. co-directeur. EA 3797 Santé Publique, Vieillissement, Qualité de Vie et Réadaptation des Sujets Fragiles UFR de Médecine - 51 rue Cognacq Jay - 51095 Reims Cedex. 1.
(5) 2.
(6) Remerciements À toutes les personnes sans qui ce travail n'aurait pas été possible.. Je remercie tout particulièrement :. . mes parents et grands-parents. pour m'avoir toujours encouragé et soutenu. dans mes études.. . le docteur Laurent Guéguen pour m'avoir fait conance et accepté en première année de master de Biostatistique malgré mon prol a priori peu adapté à ce type d'enseignement.. . Ludovic Delporte et le professeur Yves Rosseti. pour m'avoir permis de. réaliser un stage au sein de l'unité inserm u864 .. . le professeur René Ecochard pour m'avoir permis de réaliser un stage au sein de l'équipe biostat-santé du laboratoire CNRS UMR 5558 puis recruté comme chargé d'études au sein du service de biostatistique des Hospices Civils de Lyon.. . Emmanuelle Dantony et le docteur Benjamin Riche pour m'avoir supervisé lors de mon passage au sein des Hospices Civils de Lyon et qui m'ont tant appris.. . le docteur Nicolas Stefaniak pour m'avoir permis de m'échapper un peu de ce travail, en m'initiant à l'enseignement universitaire, en me conant des groupes de TP de statistique par le biais d'un contrat doctoral élargi.. . . l'association française contre les myopathies et la Région Champagne Ardenne pour le nancement du projet de recherche et de mon contrat doctoral. le professeur François Boyer (Médecine physique et de réadaptation) et le professeur Damien Jolly (Épidémiologie, économie de la santé et prévention) mes co-directeurs de thèse de doctorat pour m'avoir fait conance pour réaliser ce. 3.
(7) travail, pour leur accueil au sein de leur équipe de recherche, pour leur encadrement, leur implication et leurs remarques.. . le professeur Christian Réveillère (Psychologie, psychologie clinique, psychologie sociale) et le docteur Jean-Benoit Hardouin (Enseignant-chercheur de Pharmacie en Sciences physico-chimiques et ingénierie appliquée à la santé) pour avoir accepté d'être rapporteurs de ce travail de doctorat et de lire ce document avec précaution.. . le professeur Jean-Luc Novella (Gériatrie et biologie du vieillissement) et le docteur Vincent Tireau (Médecine physique et de réadaptation) pour avoir accepté de faire partie de mon jury de soutenance de thèse de doctorat. Je suis très honoré de votre présence dans ce jury.. 4.
(8) Résumé Les maladies neuromusculaires génétiques (MNMs) sont des maladies rares et à ce titre elles ont été longtemps négligées. À l'heure actuelle, il existe peu de traitements pour les MNMs et ceux-ci sont encore symptomatiques. La prise en charge est donc principalement axée sur l'accompagnement et la prévention des atteintes fonctionnelles.. Les mesures rapportées par les patients permettent d'évaluer le bénéce perçu par les malades concernant leur prise en charge par les services de soins. Les mesures rapportées par les patients sont des indicateurs importants pour juger de l'ecacité des programmes de soins ou de réadaptation fonctionnelle.. Pour mesurer la qualité de vie liée à la santé des patients adultes français atteints d'une MNM il n'existait que des outils génériques. Ce travail de doctorat a été réalisé sur les données recueillies dans huit centres de référence sur les MNMs français (Angers, Créteil, Garches, Lille, Nancy, Nice, Paris myologie, Reims) depuis 2006. Il a été réalisé en trois phases successives.. . Phase I : Une analyse principalement qualitative des interactions verbales entre les participants de cinq groupes de discussion de patients atteints d'une MNM a permis de construire une banque d'items.. . Phase II : Une analyse exploratoire principalement quantitative a permis de sélectionner les items de la banque an de créer un nouveau questionnaire : le QoLNMD.. . Phase III :. Une analyse de conrmation purement quantitative sur un échan-. tillon distinct a permis de vérier la validité des propriétés psychométriques du questionnaire QoL-NMD.. Mots-clés : Mesures rapportées par les patients, qualité de vie, validation psychométrique, rééducation et réadaptation fonctionnelles, maladies neuromusculaires. 5.
(9) 6.
(10) Abstract Due to their rarity genetic neuromuscular diseases (NMDs) have been neglected for a long time. Currently, there are few treatments available for NMDs and they are still symptomatic. The care is thus focus on the support and the prevention of health-related functional limitations.. Patient reported outcome measures enable assessing patients' perceived benet in medical care units. Patient-reported outcome measures are important indicators to assess the eciency of medical care or rehabilitation programs.. Only generic tools were available to measure quality of life for french adult patients with a NMD. This PhD work was carried out using data gathered from eight French NMD reference centers (Angers, Créteil, Garches, Lille, Nancy, Nice, Paris myologie, Reims) since 2006. It was realised into three successive phases.. . Phase I : A mainly qualitative analysis of verbal interactions between participants of ve focus groups composed of patients with a NMD enabled the construction of an item bank.. . Phase II : A mainly quantitative exploratory analysis enabled to select the items from the bank in order to construct a new questionnaire : the QoL-NMD.. . Phase III : A purely quantitative conrmatory analysis on an independant sample enabled to verrify the Qol-NMD psychometric properties validity.. Keywords : Patient outcome assessment, quality of life, psychometrics, rehabilitation, neuromuscular diseases. 7.
(11) 8.
(12) Table des matières Remerciements. 3. Résumé. 5. Abstract. 7. Liste des tableaux. 12. Table des gures. 13. Introduction. 15. 1 Les maladies neuromusculaires génétiques, lentement progressives et à prédominance motrice. 17. 1.1. Dénition physiopathologique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 17. 1.2. Étiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 19. 1.3. Manifestations cliniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 19. 1.4. Santé Publique et Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 23. 1.4.1. Notion de maladie rare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 23. 1.4.2. Notion de maladie orpheline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 23. 1.5. Conséquences fonctionnelles. 1.6. Professionnels impliqués 1.6.1. 1.7. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 25. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 26. Pluridisciplinarité de la prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . .. 26. Les principales maladies neuromusculaires. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 28. 1.7.1. La dystrophie myotonique de Steinert . . . . . . . . . . . . . . . . .. 28. 1.7.2. La dystrophie musculaire de Duchenne. . . . . . . . . . . . . . . . .. 30. 1.7.3. La dystrophie musculaire de Becker . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 32. 1.7.4. Les dystrophies musculaires facio-scapulo-humérales . . . . . . . . .. 32. 1.7.5. Les dystrophies musculaires des ceintures . . . . . . . . . . . . . . .. 33. 1.7.6. L'amyotrophie spinale. 33. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 2 Maladie chronique, handicap, rééducation et réadaptation. 35. 2.1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 35. 2.2. Le handicap . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 35. 9.
(13) 2.2.1. Classication internationale des déciences, incapacités et handicaps. 36. 2.2.2. Classication internationale du fonctionnement. . . . . . . . . . . .. 36. . . . . . . . . . . . . . . .. 38. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 40. 2.4.1. Notion de mesure subjective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 40. 2.4.2. Le point de vue du patient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 41. 2.4.3. Notion de qualité de vie liée à la santé. . . . . . . . . . . . . . . . .. 42. 2.4.4. Outils de mesures génériques ou spéciques . . . . . . . . . . . . . .. 43. 2.4.5. Intérêt des mesures rapportées par les patients . . . . . . . . . . . .. 44. 2.4.6. Les proches des malades. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 45. 2.4.7. Étude qualitative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 46. 2.4.8. Rédaction des items. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 47. 2.4.9. Faisabilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 47. 2.3. Interventions de rééducation et de réadaptation. 2.4. Mesures rapportées par les patients. 2.4.10 Flexibilité. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 2.4.11 International. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 3 Métrologie et psychométrie 3.1. 3.2. 48 48. 49. Métrologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 49. 3.1.1. Mesure ordinale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 49. 3.1.2. Mesure d'intervalle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 50. 3.1.3. Mesure de ratio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 50. Métrologie et Trait latent. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 51. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 51. 3.2.1. Trait latent. 3.2.2. Psychométrie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 52. 3.2.3. Items, dimensions et test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 52. 3.3. Validité. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 52. 3.4. La Théorie de réponse à l'item . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 53. 3.4.1. Historique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 53. 3.4.2. Les hypothèses fondamentales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 54. 3.4.3. Analyse non-paramétrique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 55. 3.4.4. Modèle Logistique et modèle probit . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 56. 3.4.5. Modèle dichotomique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 57. 3.4.6. Modèle polytomique. 59. 3.4.7. Notion de statistique susante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 63. 3.4.8. Estimation des paramètres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 64. 3.4.9. Test de l'adéquation du modèle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 65. 3.4.10 Notion de abilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 66. 3.4.11 Cohérence interne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 67. 3.4.12 Fonctionnement diérentiel d'un item . . . . . . . . . . . . . . . . .. 67. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 10.
(14) 3.4.13 Le changement de perspective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 67. 3.4.14 Test adaptatif par ordinateur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 68. 3.4.15 Divergence philosophique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 68. 3.5. Répétabilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 69. 3.6. Sensibilité au changement. 69. 3.7. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 3.6.1. Sans point d'ancrage. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 69. 3.6.2. Avec points d'ancrage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 70. 3.6.3. Sensibilité et spécicité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 71. Synthèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 71. 4 Projet de recherche. 73. 4.1. Justication de la recherche. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 73. 4.2. Aspects réglementaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 74. 4.3. Critères d'inclusion et de non-inclusion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 74. 4.4. Phases de développement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 75. 4.4.1. Exploration qualitative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 75. 4.4.2. Construction d'une banque d'items. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 93. 4.4.3. Exploration quantitative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 93. 4.4.4. Conrmation quantitative et calibration. 4.5. 4.6. . . . . . . . . . . . . . . . 113. Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 4.5.1. Développement du QoL-NMD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148. 4.5.2. Caractéritiques du QoL-NMD. 4.5.3. Autres mesures rapportées par les patients . . . . . . . . . . . . . . 151. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150. Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151. Conclusion. 153. Bibliographie. 155. Annexes. 167. 11.
(15) Liste des tableaux 3.1. Paramètres du modèle 1-PL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 58. 3.2. Paramètres du modèle 2-PL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 59. 3.3. Paramètres du GRM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 60. 3.4. Paramètres du PCM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 62. 3.5. Sensibilité et Spécicité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 71. 12.
(16) Table des gures 1.1. Unité motrice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 18. 1.2. Mode de transmission génétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 20. 1.3. Localisation préférentielle des faiblesses musculaires . . . . . . . . . . . . .. 22. 1.4. Pluridisciplinarité de la prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 27. 1.5. Signe de Gowers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 30. 2.1. Classication internationale du fonctionnement. . . . . . . . . . . . . . . .. 38. 2.2. Pyramide de Maslow. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 42. 3.1. Niveau de mesure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 51. 3.2. Illustration du principe de validité d'une mesure . . . . . . . . . . . . . . .. 53. 3.3. Modèle logistique versus probit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 57. 3.4. Courbe caractéristique du modèle dichotomique 1-PL . . . . . . . . . . . .. 58. 3.5. Courbe caractéristique du modèle dichotomique 2-PL . . . . . . . . . . . .. 59. 3.6. Courbes caractéristiques du GRM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 60. 3.7. Courbes caractéristiques du PCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 62. 3.8. Illustration de la notion de statistique susante. . . . . . . . . . . . . . . .. 64. 3.9. Illustration de la notion de statistique Insusante. . . . . . . . . . . . . . .. 64. 3.10 Illustration du principe de abilité d'une mesure . . . . . . . . . . . . . . .. 66. 13.
(17) Liste des annexes Annexe 1 : Grille d'entretien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 Annexe 2 : Banque d'items. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172. Annexe 3 : Poster pour la Conférence ICNMD 2014 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Annexe 4 : Questionnaire Qol-NMD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Annexe 5 : Application QoL-NMD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204. 14.
(18) Introduction Pour chaque individu, la capacité de se mouvoir revêt une importance capitale. Par la mobilité, un individu devient un acteur important dans le monde qui l'entoure. Les personnes avec des capacités motrices limitées deviennent dépendantes de leurs proches, ont des dicultés à entreprendre et plus généralement à vivre une vie épanouissante.. Les services de Médecine Physique et de Réadaptation visent à permettre aux personnes de retrouver une mobilité perdue et à défaut leur proposent des moyens de substitution. De nombreux professionnels de santé collaborent en interdisciplinarité.. Les professionnels soignants évaluent régulièrement l'état de santé de leurs patients. Ces évaluations se sont longtemps cantonnées principalement à la collecte de mesures cliniques dites objectives. Lors de l'examen clinique le patient est souvent conné à un rôle passif. Les mesures sont recueillies par le professionnel qui utilise des outils de mesure.. L'évaluation de l'état de santé dite objective permet de déterminer si la situation d'un patient s'améliore ou se dégrade suite à une intervention et s'inscrit donc dans la démarche salutaire du développement des prises en charge fondées sur les preuves (Evidence-based practice).. Cependant, cette approche purement clinique de l'évaluation de l'état de santé est adaptée aux pathologies aiguës. En revanche dans le cas des maladies chroniques cette approche est trop réductrice. Ce constat avait conduit l'Organisation Mondiale de la Santé. 1. a développer la Classication Internationale des Handicaps : Déciences , Incapacités et Désavantages (1980) qui après révision est devenue en 2001 la Classication Internationale du Fonctionnement, du Handicap et de la Santé. Ces classications ont permis d'introduire conjointement des critères d'évaluations cliniques objectifs et subjectifs centrés sur les patients. L'évaluation de l'état de santé est aujourd'hui encore de plus en plus amenée à dépasser la vision purement clinique des maladies.. 1. Déciences des structures corporelles 15.
(19) Certaines mesures rapportées par les patients telles que l'échelle visuelle analogique d'évaluation de la douleur sont très utilisées et sont rentrées de façon pérenne dans les pratiques cliniques. Le patient est après tout le mieux placé pour rendre compte de certains aspects des conséquences de sa maladie et des traitements sur sa vie quotidienne. Les mesures rapportées par les patients telles que les questionnaires de qualité de vie liée à la santé sont clairement devenues des outils de mesure subjectifs incontournables. Elles sont utilisées en complément des mesures cliniques objectives pour pondérer l'ecacité des pratiques.. Construire un nouvel outil de mesures rapportées par les patients implique de vérier que celui-ci possède certaines propriétés issues de la métrologie qui est la science de la mesure.. Nous allons illustrer cette démarche avec la construction d'un nouvel outil de mesures rapportées par les patients permettant d'évaluer la qualité de vie liée à la santé de personnes avec une atteinte importante de la fonction motrice sans trouble sensitif symétrique important associé.. L'objectif de cette thèse est de développer un Questionnaire de qualité de vie liée à la santé pour les patients adultes atteints d'une maladie neuromusculaire génétique lentement progressive et à prédominance motrice. 1. Le premier chapitre fera une description des maladies neuromusculaires génétiques lentement progressives et à prédominance motrice. 2. Le deuxième chapitre permettra d'introduire les notions de mesures rapportées par les patients, de qualité de vie liée à la santé. 3. Le troisième chapitre servira à décrire la méthodologie employée lors des analyses qualitatives et quantitatives avec notamment les notions de métrologie et de psychométrie. 4. Enn le dernier et quatrième chapitre décrira les étapes ayant permis la construction, la validation et la calibration du nouveau questionnaire : le QoL-NMD.. 16.
(20) Chapitre 1 Les maladies neuromusculaires génétiques, lentement progressives et à prédominance motrice Rare diseases are rare, but rare disease patients are numerous. (orpha.net). Ce premier chapitre vise à décrire les principales caractéristiques de l'état des personnes atteintes par une des maladies neuromusculaires (MNMs) incluses dans ce travail. Il ne serait en eet pas raisonnable de faire une description exhaustive tant le nombre de maladies neuromusculaires est grand.. Nous étudierons leurs étiologies, leurs manifestations cliniques, leurs caractéristiques épidémiologiques, leurs conséquences fonctionnelles et sociales. Nous verront également quels sont les professionnels impliqués dans leur prise en charge.. Les personnes atteintes par une MNM avec une prévalence plus importante feront l'objet d'une description spécique plus développée.. 1.1 Dénition physiopathologique Le terme de maladie neuromusculaire regroupe un très grande nombre de maladies qui ont en commun l'atteinte d'un élément de l'. unité motrice. L'unité motrice est la plus. 17.
(21) Muscle. Jonction neuromusculaire. Motoneurone. Figure 1.1 Illustration des trois principaux éléments constitutifs d'une unité motrice petite unité fonctionnelle du système neuro-moteur. En se basant sur les trois principaux éléments constitutifs de l'unité motrice (gure 1.1) nous pouvons dissocier trois grands types de MNMs : Les MNMs caractérisées par une atteinte directe du. muscle (ex : dystrophinopa-. thies). Les MNMs caractérisées par une atteinte de la. jonction neuromusculaire (ex :. myasthénies). Les MNMs caractérisées par une atteinte du. motoneurone. (ex : amyotrophie. spinale). L'atteinte de la jonction musculaire ou du motoneurone conduit à une transmission défectueuse de la commande nerveuse. Il s'agit dans tous les cas du. périphérique.. système nerveux. Les pathologies de transmission de la commande motrice au niveau du. système nerveux central (faisceau pyramidal) ne font pas parties des MNMs.. L'atteinte directe du muscle peut résulter d'un dysfonctionnement des cellules muscu-. myopathies) ou d'une atteinte structurelle des cellules musculaires (dystrophies musculaires). laires (. Au nal, l'ensemble des MNMs se manifestent cliniquement par l'altération de la fonction motrice. En conséquence, même lorsque la MNM résulte d'une transmission défectueuse il se produit une altération secondaire du muscle par un défaut d'utilisation (simple atrophie). L'atteinte musculaire est donc un point commun à toute les MNMs. Lorsque la structure des cellules musculaires est pathologique (dystrophies musculaires) il y a une augmentation de la destruction de cellules musculaires et la libération des débris cellulaires dans la circulation sanguine (mesurable par une augmentation du taux de. 18.
(22) créatine phosphokinase dans le sang).. Certaines MNMs atteignent à la fois le système nerveux périphérique moteur et sensitif (ex : les neuropathies périphériques). Ces pathologies sont donc accompagnées de troubles sensitifs importants qui ont des conséquences fonctionnelles supplémentaires. Ces MNMs avec atteintes sensitives symétriques majeures ont été exclues de ce travail. Nous avons fait le choix de nous focaliser sur les MNMs à prédominance motrice c'est à dire sans atteinte sensitive, cliniquement signicative associée.. 1.2 Étiologie Dans ce travail, nous allons uniquement nous intéresser aux MNMs d'origines génétiques, d'installation généralement lentement progressive. Ces maladies sont le plus souvent transmises par les parents même si pour certaines les mutations de novo (apparues spontanément) sont responsables d'une proportion non-négligeable de cas.. Il existe diérents modes de transmission. La transmission est dites. autosomique si. le gène responsable de la maladie ne se trouve pas sur un chromosome sexuel. Si une seule copie défaillante du gène entraine la maladie, la transmission est dite. dominante. Si la. présence de deux copies défaillantes du gène sont nécessaires pour entrainer la maladie, la transmission est dite. récessive. Il existe d'autres modes de transmission et des notions. plus complexes (ex : pénétrance, co-dominance. . . ) mais ces précisions vont au delà du cadre de ce travail.. Les trois modes de transmission mendéliens les plus courants sont : autosomique dominant autosomique récessif dominant liée à l'X Ces trois modes de transmission sont résumés dans la gure 1.2.. 1.3 Manifestations cliniques Les MNMs se caractérisent par une dégénérescence lente et progressive de la fonction motrice. Les premiers symptômes de la maladie peuvent apparaitre à tout moment de la vie de la naissance (congénitale) à un âge adulte avancé. La localisation des muscles atteints varie grandement d'une MNM à l'autre[1, 2]. Ceci est illustré dans la gure 1.3.. 19.
(23) Transmission autosomique récessive. Transmission autosomique dominante. Père malade. Père porteur. Mère saine. Garçon malade. Fille saine. Garçon sain. Fille malade. Enfant sain. Mère porteuse. Enfant porteur. Enfant porteur. Transmission récessive liée à l'X. Mère porteuse. Père sain. XY. XY Garçon sain. XX. XX. XX Fille saine. Fille porteuse. XY Garçon malade. Figure 1.2 Mode de transmission génétique. 20. Enfant malade.
(24) Le testing musculaire permet d'apprécier la sélectivité et la sévérité de l'atteinte musculaire. La sévérité de l'atteinte motrice généralement observée est très variable d'une MNM à l'autre mais la plupart de ces maladies nissent par conduire à des degrés d'incapacités importants. L'atrophie et plus rarement l'hypertrophie, de certains groupes musculaires peuvent aussi être appréciées visuellement.. L'atteinte motrice peut engendrer des troubles posturaux par compensation fonctionnelle ou par dérèglement de l'équilibre agonistes/antagonistes de certains groupes musculaires. Ces troubles posturaux peuvent à leur tour entrainer des déformations osseuses notamment de la colonne vertébrale (ex : scoliose, hyperlordose). Ces atteintes orthopédiques sont particulièrement importantes à prévenir lors de la croissance osseuse de l'enfant.. La douleur est un élément connu pour avoir un impact important sur la qualité de vie liée à la santé de ces patients et ce, quel que soit le niveau de fonctionnement moteur[3, 4]. Il faut distinguer la douleur durant les eorts qui peut décourager la pratique d'activités de la douleur au repos qui peut altérer le sommeil et la santé psychique.. Certaines MNMs s'accompagnent d'une perte lente et progressive de la capacité respiratoire par atteinte des muscles respiratoires (diaphragme, muscles intercostaux). Pour les formes les plus graves, les stades avancés se caractérisent par un engagement du pronostic vital. Ceci peut résulter de plusieurs causes : une altération importante des muscles respiratoires (hypoventilation), du myocarde ou multisystémique.. Il est possible d'observer pour certaines MNMs une perturbation du système digestif. Celle-ci peut se manifester à tous les niveaux : mastication, déglutition, transit intestinal (altération du péristaltisme), incontinence urinaire et/ou fécale. Plus spéciquement certaines MNMs peuvent s'accompagner de symptômes extra-musculaires : un décit intellectuel (Quotient intellectuel < 70), une atteinte oculaire ou auditive.. La plupart des MNMs sont donc des maladies multi-systémiques touchant les muscles et de nombreux autres organes.. 21.
(25) Localisation des atteintes musculaires. A. B. C. D. E. F. Figure 1.3 Localisation préférentielle des faiblesses musculaires dans diérentes dystrophies musculaires. A, dystrophinopathies (Duchenne et Becker) ; B, Emery-Dreifuss ; C, dystrophie des ceintures ; D, facio-scapulo-humérale ; E, distale ; F, oculo-pharyngée. zone grisée = aectée. (dessin inspiré de Emery 1998 BMJ 317 : 991995). 22.
(26) 1.4 Santé Publique et Épidémiologie 1.4.1 Notion de maladie rare Selon la dénition européenne, le seuil pour qu'une maladie soit qualiée de maladie rare est une prévalence de 1 cas pour 2 000 habitants (source orpha.net). En France, Les MNMs ont une prévalence faible allant de 1 à 15 cas pour 100 000 habitants[5]. Nous pouvons donc dire que les MNMs sont rares voire très rares. Elles touchent un nombre restreint de personnes et posent de ce fait des problèmes spéciques liés à cette rareté.. Dans le cas des MNMs, le caractère héréditaire explique qu'il y a des régions où certaines pathologies ont une prévalence beaucoup plus élevée. Une maladie peut donc être rare dans une région et fréquente dans une autre.. Les formes les plus courantes sont la dystrophie myotonique de type 1 (ou maladie de Steinert), les dystrophies facio-scapulo-humérales, les dystrophinopathies (de Duchenne ou de Becker), les dystrophies des ceintures, l'amyotrophie spinale.. Les Journées internationales des maladies rares sont organisées les 29 Février, jours rares, ne survenant qu'une fois tous les quatre ans (années bissextiles). Elles sont l'occasion de sensibiliser le grand public à ces très nombreux patients atteints de maladies peu connues.. Il est estimé que trente millions d'européens, dont trois millions de Français, sont concernés par l'une des 6000 à 8000 maladies rares dénombrées. Considérée séparément, une maladie rare peut aecter une personne sur un million, mais regroupés, les patients atteints d'une maladie rare représentent entre 6% et 8 % de la population européenne. (source : eurordis).. 1.4.2 Notion de maladie orpheline Le terme de maladie orpheline est souvent associé aux maladies rares. En eet, il désigne une maladie délaissée, le plus souvent du fait de sa rareté, pour laquelle l'accès des patients aux soins reste souvent dicile et inéquitable (source : académie de médecine).. 23.
(27) La recherche La recherche sur les maladies négligées est réalisée principalement par des organismes publics de recherche (inserm, CNRS, CHU), le secteur privé dont l'industrie pharmaceutique étant peut enclin à investir de façon importante sur des maladies à faible potentiel nancier.. La prise en charge De nombreux niveaux de la prise en charge sanitaire peuvent être diciles.. Le diagnostic est particulièrement complexe. Il existe entre 6000 et 8000 maladies rares. Aucun médecin ne peut à lui seul, en assurer le diagnostic. Les centres de référence constitués de plusieurs spécialistes sont plus à même de remplir cette mission. Lorsqu'une MNM est suspectée, des limites inhérentes aux méthodes diagnostiques sont fréquentes : le manque de abilité, le prix élevé (séquençage), l'existence d'un grand nombre de maladies similaires à éliminer lors du diagnostic diérentiel voir absence de méthode spécique.. Une fois le diagnostic établi de nombreuses limitations peuvent persister. Le manque de connaissance scientique des processus physiopathologiques de ces maladies complique la prise en charge médicale. Peu de maladies disposent de traitements médicaux. L'ecacité mais aussi la possible iatrogénèse de certaines interventions thérapeutiques mériteraient d'être mieux étudiées (ex : un renforcement musculaire trop intensif dans les dystrophies musculaires pourrait précipiter l'évolution de la maladie [6, 7, 8]). La formation des professionnels de santé est souvent insusante pour ces maladies. Ceci renforce la diculté de diagnostiquer, prendre en charge et informer le patient de façon adéquate. Enn, les patients peuvent se sentir isolés, avoir des dicultés d'accéder aux soins et avoir du mal à rencontrer et échanger avec des personnes dans la même situation.. Le travail des associations de malades Les personnes atteintes d'une MNM spécique sont peu nombreuses. En revanche, l'ensemble des MNMs représente un nombre non-négligeable de patients. Cela a permis aux patients atteints de ces maladies orphelines ainsi qu'à leurs proches de se regrouper pour former des associations de malades nationales et internationales inuentes.. En 1958 un groupe de parents révoltés par le manque d'intérêt du corps médical pour leurs enfants atteints par une MNM créèrent l'Association Française contre les Myopathies. 24.
(28) (AFM). L'AFM se xe comme objectifs de récolter des fonds pour promouvoir la recherche et de répertorier les professionnels de santé capables de diagnostiquer et prendre en charge ces patients et leurs proches.. Aujourd'hui en France, l'AFM est très connue du grand public notamment grâce à son évènement télévisuel annuel phare d'appel aux dons, le Téléthon. L'association AFM milite, et nance des projets d'envergure visant l'amélioration de la prise en charge et la recherche de traitements symptomatiques et curatifs. Elle met à disposition des patients et de leurs proches de nombreuses informations utiles. Enn elle sensibilise les décideurs politiques et le grand public sur les besoins des malades.. L'exposition importante par le biais de l'événement télévisuel annuel du Téléthon est un moyen ecace d'améliorer la façon dont ces individus sont perçus dans la société.. 1.5 Conséquences fonctionnelles Les MNMs se caractérisent principalement par une atteinte de la fonction motrice. Au delà d'un certain seuil, l'atteinte motrice conduit inévitablement à des restrictions fonctionnelles.. Une fatigabilité musculaire et une faible tolérance cardio-respiratoire peuvent être les premiers signes de la maladie. Ceci peut se traduire par des dicultés à pratiquer des activités exigeantes physiquement telles que la course, le port de charges ou la montée des escaliers.. Avec l'altération de la fonction musculaire, les capacités de marche, l'équilibre et les transferts (changements de position du corps) plus exigeants physiquement (ex : se relever du sol ou d'une chaise) diminuent. Les patients adoptent spontanément des stratégies de compensation tels que l'utilisation des membres supérieurs pour suppléer à la faiblesse des membres inférieurs.. Les atteintes musculaires peuvent entrainer secondairement des déformations orthopédiques (ex : cyphose). Une atteinte des sphincters peut entraîner des problèmes d'incontinence (urinaire et/ou anale). Les complications de décubitus peuvent survenir, notamment un enraidissement articulaire, l'aggravation de la faiblesse musculaire par non-utilisation, les escarres, troubles circulatoires (thrombose veineuse profonde). . .. L'atteinte des muscles respiratoires peut favoriser l'encombrement bronchique récur-. 25.
(29) rent, la survenue d'apnées du sommeil et éventuellement une hypercapnie. L'atteinte des muscles respiratoire ou du myocarde peuvent engager le pronostic vital des patients. La ventilation mécanique (invasive ou non) a permis d'augmenter considérablement l'espérance de vie des patients atteints par une forme sévère de MNM. Ces années de vie gagnées représentent un enjeux important car il faut garantir une bonne qualité de vie à ces patients malgré une motricité très impactée.. Pour certaines MNMs il peut y avoir une atteinte spécique des muscles oculomoteurs (mouvement des yeux), des muscles de la face (expression faciale, ouverture des paupières), des muscles de la déglutition (dysphagie, fausse route) et de l'élocution (dysarthrie).. 1.6 Professionnels impliqués 1.6.1 Pluridisciplinarité de la prise en charge Les soins des patients atteints d'une MNM sont assurés par de nombreux professionnels. Lors d'une enquête de l'AFM entre novembre 2013 et janvier 2014 chez les patients sourant de dystrophinopathies (Duchenne et Becker)[9] les professionnels consultés lors des deux dernières années sont représentés dans la gure 1.4.. De nombreux professionnels de santé ont été consultés par ces patients atteints par une dystrophinopathie. Parmi les professions médicales, nous retrouvons de nombreux médecins spécialistes. Le cardiologue (86%) est le premier sollicité en fréquence dans la crainte d'une atteinte cardiaque. Le médecin généraliste, ou pour les enfants le pédiatre, est l'interlocuteur de premier recours (85%) pour la prise en charge du patient. Le chirurgiendentiste (69%) s'occupe des dents. Le pneumologue (56%) surveillera les conséquences de l'atteinte respiratoire notamment de l'encombrement bronchique, l'hypoventilation et l'apnée du sommeil. L'ophtalmologue (52%) s'occupera des atteintes oculaires, éventuelle cataracte associée. Le médecin de rééducation fonctionnelle s'occupera des patients nécessitant une prise en charge pluridisciplinaire de médecine physique et de réadaptation (49%), le neurologue (36%), le chirurgien orthopédiste (20%) s'occupera des éventuelles déformations osseuses notamment les scolioses. Le gastroentérologue (14%) peut être impliqué dans les problèmes de péristaltisme intestinal. Le psychiatre (8%) est rarement sollicité malgré l'impact important des MNMs sur la santé mentale engendré par les difcultés motrices des patients.. Parmi les auxiliaires médicaux nous retrouvons de nombreux professionnels de réédu-. 26.
(30) Dystrophie musculaire de Duchenne Nombre de répondants: 445 89. 81. Cardiologue Médecin généraliste ou pédiatre. 83 88. 88 72. Kinésithérapeute 74. 44. Pneumologue 54. Ophtalmologue. 54. Médecin de rééducation fonctionnelle. 38. 53. Ergothérapeute. 38. 49. 40. 33. 21 17. Nutritionniste, diététicien. 29. 5. Neuropédiatre. 26. 8. Chirurgien orthopédiste. 24. 6. Prothésiste 16. 17. Pédicure. 18. 4. Orthophoniste. 15. 6. Psychomotricien. 10. 16. Podologue. 8. 20. 10. Gastroentérologue. 13. 40. 43. Neurologue Psychologue, psychothérapeute. 37. 60. 47. Infirmier(ière) 32. 80. 60. Dentiste 62. 100. Dystrophie musculaire de Becker Nombre de répondants: 218. 7. Psychiatre. 0. 0. 20. 40. 60. Pourcentage de patients ayant consulté cette profession durant les deux dernières années. Figure 1.4 Pluridisciplinarité de la prise en charge. 27. 80. 100.
(31) cation et réadaptation. Le kinésithérapeute se préoccupe des capacités de mobilité et des mobilités articulaires, de la marche et des transferts (83%). L'ergothérapeute propose des activités et des adaptations techniques (48%). L'inrmier (46%) qui s'occupe de la prise des médicaments. Le diététicien (28%) s'assure d'éviter une dénutrition ou une prise de poids en raison de leur faible niveau d'activité physique. Le prothésiste (18%) fabrique des appareillages et des orthèses. L'orthophoniste (13%)qui rééduque les troubles de la communication et de la déglutition. Enn le psychomotricien (12%) stimule l'éveil psychomoteur.. Les patients atteints par une dystrophinopathie ont aussi recours à des professionnels médicaux-sociaux. Le suivi par un psychologue (32%) est particulièrement fréquent car ces maladies peuvent avoir des conséquences sur la santé psychique. Le caractère évolutif des ces maladies est très anxiogène et les pertes de capacités peuvent sévèrement réduire les capacités des malades. Des assistants sociaux sont également impliqués auprès de ces patients pour leur garantir des aides nancières, une scolarité ou un travail adapté.. 1.7 Les principales maladies neuromusculaires 1.7.1 La dystrophie myotonique de Steinert La dystrophie myotonique de type 1 (DM1), plus connue sous le nom de maladie de Steinert, est une des dystrophies musculaires les plus fréquentes à l'âge adulte. Elle est causée par la présence de plus de 50 répétitions de trinucleotide. (CT G)n. sur une par-. tie non-transcrite du gène de la protéine kinase DMPK du chromosome 19q13. Plus le nombre de répétitions est important plus les symptômes surviennent tôt et plus le tableau clinique sera sévère. La transmission est autosomique dominante avec un phénomène d'anticipation. La sévérité de la DM1 s'intensie au l des générations par l'augmentation du nombre de répétitions. Il est donc primordial de proposer un conseil génétique dans les familles où des cas sont diagnostiqués[10].. L'apparition des symptômes de la DM1 peut se produire à tout âge mais généralement survient à l'âge adulte dans la forme commune. Une forme congénitale de la DM1 s'exprime au l des générations et se caractérise par une symptomatologie très sévère.. La DM1 est une maladie multisystémique qui se manifeste aussi par des altérations extra-musculaires incluant une cataracte (opacication partielle ou totale du cristallin, lentille convergente située à l'intérieur de l'÷il), un hypogonadisme et une calvitie frontale.. 28.
(32) Elle atteint en premier lieu les muscles distaux puis secondairement les muscles proximaux. Nous observons également une atteinte des muscles de la face et du rachis. Une atteinte du muscle cardiaque est associée et peut engager le pronostic vital[11]. La DM1 peut atteindre également les muscles oculomoteurs. Il peut être observé une chute de la paupière supérieure en raison d'une altération du muscle releveur de la paupière supérieure (ptosis), une diculté à fermer complètement les paupières et des limitations des mouvements oculaires. L'atrophie des muscles masséter, sterno-cleido-mastoidiens, et temporal entraine une apparence hagarde caractéristique. Des troubles de la déglutition et de l'élocution peuvent également apparaitre et nécessiter une prise en charge orthophonique.. Une myotonie, qui se dénit par une relaxation musculaire retardée après contraction (hyperexcitabilité musculaire), est le plus souvent observée au niveau de la langue, des avant-bras et des mains. La myotonie peut être mise en évidence par percussion avec un marteau réexe de la loge thénar ou en demandant de serrer fort le poing puis d'étendre la main le plus vite possible (ce qui est très dicile pour une personne myotonique). Il est conseillé aux patients présentant une myotonie importante d'éviter le froid et de pratiquer des exercices d'échauement.. Les orthèses de la cheville sont utiles pour appareiller le pied tombant, tout comme les orthèses sur mesure pour palier la faiblesse des mains. Á un âge avancé, la faiblesse des muscles respiratoires peut nécessiter un drainage instrumenté et une assistance respiratoire nocturne. L'insusance cardiaque et la pneumopathie d'inhalation secondaire à l'altération de la motilité de l'÷sophage doivent être envisagées. L'hypoventilation nocturne peut contribuer à une hypersomnie qu'il faut distinguer de la narcolepsie, et qui devrait être évaluée par l'étude du sommeil. En cardiologie, la prolongation de l'intervalle PR peut progresser vers un bloc cardiaque nécessitant la pose d'un pacemaker. Les patients DM1 présentent un risque de mort subite par trouble de la conduction cardiaque.. Des examens ophtalmologiques réguliers sont nécessaires pour évaluer la cataracte capsulaire postérieure, qui peut nécessiter une intervention chirurgicale si la vision est signicativement altérée.. Le dysfonctionnement des hormones sexuelles entraine rarement une infertilité. Les problèmes obstétricaux sont courants. L'hypomotilité du système gastro-intestinal (péristaltisme) est fréquent. La dysphagie est généralement compensée par la simple mise en place d'un mode d'alimentation adapté.. Keller et al.[12] ont rapporté que l'insusance respiratoire à la naissance était le facteur le plus déterminant pour la survie des patients atteints de dystrophie myotonique congénitale. Les causes pulmonaires de décès sont largement prédominantes. 29.
(33) Figure 1.5 Illustration du signe de Gowers, de la main de l'auteur. 1.7.2 La dystrophie musculaire de Duchenne La Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est causée par la mutation de l'unique copie du gène codant la dystrophine se trouvant sur le chromosome X. Cette pathologie atteint, en pratique, exclusivement les personnes n'ayant qu'un seul chromosome X et donc de phénotype masculin[13].. La DMD est la forme la plus grave des dystrophinopathies. Dans le cas de la DMD il s'agit de mutation empêchant la synthèse de la dystrophine. La dystrophine est une protéine de structure présente dans les muscles. Un défaut ou une altération de cette protéine entraine des anomalies structurelles de liaison de la membrane de la cellule musculaire aux sarcomères et conduit à un processus dégénératif des muscles. Dans deux tiers des cas l'anomalie génétique est transmise par le chromosome X malade de la mère et dans un tiers des cas il s'agit d'une mutation de novo (apparition spontanée).. Dans la plupart des études de cas historiques[14], le décès des patients DMD étaient causés très majoritairement par l'insusance respiratoire (75-90 %) mais aussi de façon notable par l'atteinte cardiaque. Selon une étude de 2012, le développement de la ventilation mécanique a permis de presque doubler l'espérance de vie d'un patient DMB en passant de 17.7 à 27.9 années[15].. Le symptôme le plus caractéristique de la dystrophie musculaire de Duchenne est l'atteinte progressive des muscles proximaux avec notamment une pseudohypertrophie des mollets. Cliniquement cette atteinte se manifeste par une stratégie compensatoire dénommée communément signe de Gowers : le patient pour passer d'une position agenouillée à la position debout est obligé de s'aider de ses bras pour compenser la faiblesse des extenseurs de hanches et de genoux (gure 1.5).. Les muscles bulbaires (extra-oculaires) sont épargnés. Cependant une langue de volume anormalement élevé (macroglossie) peut gêner la déglutition. En raison des destructions des cellules musculaires, il y a une élévation importante du taux de créatine kinase dans. 30.
(34) le sang. Le myocarde est atteint. La dégénérescence des bres musculaires est visible à la biopsie et se traduit par l'apparition d'une brose, d'inltrations graisseuses et de bres en dégénérescence ou en régénérescence.. La dystrophie musculaire de Duchenne est cliniquement indétectable à la naissance. Elle se manifeste néanmoins rapidement avec généralement des symptômes avant 3 ans (ex : impossibilité de passer de la position decubitus à assis par une exion de hanche). Il y a une dépendance au fauteuil roulant vers 12 ans et sans aucun traitement le décès serait observé peu après l'âge de 20 ans.. L'atteinte du myocarde apparait dans une majorité des cas dès 6 ans. Elle est présente dans approximativement 95% des cas durant la dernière année de vie[16].. Une étude récente sur des adultes atteints de la dystrophie musculaire de Duchenne insiste sur la fréquence des douleurs[17].. L'atteinte fonctionnelle des muscles lisses de l'appareil digestif peut causer une dilatation gastrique aiguë et une pseudo-obstruction intestinale qui peut s'avérer fatale. La vidange gastrique peut être considérablement ralentie[18].. Un décit cognitif peut être un des eet pléiotropique du gène de la DMD[19]. La présence dans le cerveau de mRNA codant la dystrophine pourrait être la cause de ce décit. Emery et al.[20] ont montré qu'un décit cognitif important était associé à un âge d'apparition de la maladie plus tardifs, une perte de la marche plus tardive, une plus faible diminution du taux de créatine kinase avec l'âge, et une plus forte concentration dans les urines de certains acides aminés.. La prise en charge de la DMD est en grande partie symptomatique : rééducation à la marche avec mise à disposition d'outils d'assistances, prévention et surveillance de l'apparition d'une scoliose, mise en place d'une kinésithérapie respiratoire pour le désencombrement bronchique. Des interventions chirurgicales (ex : résection ou allongement tendineux) sont également envisageables pour prévenir les contractures importantes et ralentir la progression de la scoliose[21]. Le traitement par corticoïdes permet de ralentir l'évolution de la maladie au niveau moteur et cardiaque[22, 23].. Entre 5 et 10% des femmes porteuses du gène atteint peuvent être symptomatiques avec une faiblesse musculaire, des mollets hypertrophiques (hétérozygotes symptomatiques). Cette faiblesse musculaire est souvent asymétrique. Elle peut se développer durant l'enfance ou ne se manifester qu'à l'âge adulte. Elle peut être lentement progressive ou rester stable. Enn certaines femmes porteuses de la pathologie peuvent développer une. 31.
(35) cardiomyopathie dilatée et ce même en l'absence de faiblesse musculaire apparente[24].. 1.7.3 La dystrophie musculaire de Becker La Dystrophie musculaire de Becker (DMB) est, à l'instar de la dystrophie musculaire de Duchenne, causée par la mutation du gène codant la dystrophine, cependant une protéine anormale et incomplète est produite. Cette protéine anormale ne peut que partiellement remplir son rôle de maintien de la structure des cellules musculaires[25].. La DMB est similaire à la DMD en ce qui concerne la distribution des muscles atteints qui est principalement proximale, mais la vitesse d'évolution est nettement atténuée, avec un âge d'apparition des symptômes en moyenne autour de 12 ans. Certains patients ne présentent aucun symptôme avant un âge bien plus avancé. La perte de la marche se produit de façon variable à partir de l'adolescence. Dans certains cas, un décit cognitif est présent[2].. Il n'y a généralement pas d'atteinte sévère du myocarde avant 21 ans et la grande majorité des patients n'ont aucune manifestation cardiaque avant l'âge de 13 ans[16].. Du fait du caractère proximal de cette faiblesse musculaire, il est essentiel de distinguer la DMB de la dystrophie des ceintures notamment pour le conseil génétique[24].. Tout comme dans la DMD, entre 5 et 10% des femmes porteuses de cette maladie liée au chromosome X sont symptomatiques.. 1.7.4 Les dystrophies musculaires facio-scapulo-humérales Il existe deux types de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSH). Bien qu'elles présentent le même phénotype elles sont associées à des causes génétiques bien distinctes.. La. FSH de type 1 est causée par la contraction de la séquence macrosatellite D4Z4. dans les régions subtélomériques du chromosome 4q35[26]. Un cas est pathologique si il y a moins de moins de 11 répétitions. La. FSH de type 2 n'a pas de mutation génétique identiée mais nous retrouvons,. comme pour la FSH de type 1, une anomalie du contrôle de la structure de la chromatine de la séquence macrosatellite D4Z4 et une expression diverse de la protéine DUX4 dans le muscle squelettique[27].. 32.
(36) Parmi les maladies du muscle d'origine génétique, la FSH est une des plus fréquentes. La transmission est généralement de type autosomique dominante. Il s'agit d'une atteinte ayant une symptomatologie très variable dont les premiers symptômes peuvent apparaitre dans l'enfance ou tard dans la vie adulte mais le plus souvent dans la vingtaine[28].. Généralement, la maladie atteint initialement les muscles de la face et de la scapula. Viennent ensuite les échisseurs de la cheville et les muscles de la ceinture pelvienne. Il y a une asymétrie nette de l'implication des muscles d'un côté à l'autre. Une atteinte vasculaire rétinienne[29] et une altération auditive[30] sont souvent associées à la FSH. L'espérance de vie est normale. Le c÷ur, les muscles bulbaires extra-oculaires et respiratoires ne sont généralement pas touchés[31, 32].. 1.7.5 Les dystrophies musculaires des ceintures Les dystrophies musculaires des ceintures (souvent abrégées LGMD pour Limb-girdle muscular dystrophy) sont une famille de dystrophies musculaires hétérogènes tant sur le plan des gènes altérés que des symptômes cliniques. Ces pathologies se caractérisent par une atteinte initiale des muscles des ceintures scapulaires et/ou pelviennes avec une progression secondaire aux muscles des autres parties du corps[33].. Il faut distinguer les atteintes à transmission autosomique dominante (LGMD1) de celles à transmission autosomique récessive (LGMD2). Les LGMD2 sont plus fréquentes, se manifestent plus tôt (enfance ou adolescence) et sont cliniquement plus graves que les LGMD1. Plusieurs LGMD sont associées à des atteintes cardiaques[34, 35].. 1.7.6 L'amyotrophie spinale Le terme d'amyotrophie spinale (AS) se réfère à un groupe de MNMs se caractérisant par une dégénérescence progressive des motoneurones de la corne antérieure de la moelle épinière. Cette dégénérescence cellulaire est causée par une mutation du gène SMN1 (survival motor neuron 1). Généralement chaque individu possède également une ou plusieurs copies d'un gène SMN2 qui est semblable au gène SMN1 mais qui ne permet que de produire une petite quantité de protéine SMN. Or cette protéine est indispensable à la survie des motoneurones de la corne antérieure de la moelle épinière. La symptomatologie aura tendance à être d'autant plus sévère que le patient possède un petit nombre de copies du gène SMN2. La transmission est autosomique récessive[36, 37].. 33.
(37) L'AS conduit à une atrophie musculaire proximale et symétrique des membres supérieurs et inférieurs. Il n'y a pas d'atteinte cognitive associée. Pour les populations caucasiennes, l'AS est la deuxième maladie génétique à transmission autosomique récessive la plus meurtrière après la mucoviscidose[38].. Il est généralement décrit quatre types d'AS qui sont causées par le même décit génétique mais qui se diérencient par l'âge d'apparition de la maladie[39]. Par convention, la classication se fait par âge croissant d'apparition des symptômes et par sévérité clinique décroissante.. AS1). type I (. : Elle se manifeste très tôt dans la petite enfance (avant 6 mois).. L'atteinte est très sévère, l'enfant n'acquiert jamais la position assise. En absence d'assistance respiratoire, le décès surviendrait dans la plupart des cas avant l'âge de 2 ans. Aussi connue sous le nom de type II (. AS2). maladie de Werding-Homan.. : Elle se manifeste dans la petite enfance (entre 7 et 18 mois).. L'enfant acquiert la position assisse mais pas la position debout. Aussi connue sous le nom de type III(. AS3). maladie de Dubowitz. : Elle se manifeste durant l'enfance (après 18 mois) ou lors de. l'adolescence. L'atteinte est modérée, l'enfant acquiert la position assise et debout et peut marcher malgré une faiblesse musculaire. Le décès survient à l'âge adulte. Aussi connue sous le nom de type IV(. maladie de Wohlfart-Kugelberg-Welander.. AS4) : Elle se manifeste en général à l'âge adulte (entre 20 et 30 ans) plus. rarement à la n de l'adolescence. L'atteinte est frustre, l'individu est capable de marcher sans aides. Le décès survient à l'âge adulte.. Il peut survenir diérents types d'AS au sein d'une même famille, ceci suggère diérentes manifestations d'une même mutation pathologique[40].. 34.
(38) Chapitre 2 Maladie chronique, handicap, rééducation et réadaptation It is not only physical limitations that restrict us to our homes and those whom we know. It is the knowledge that each entry into the public world will be dominated by stares, by condescension, by pity and by hostility.. (Jenny Morris). 2.1 Introduction Comme nous l'avons vu dans le chapitre précédent, il y a peu de traitements disponibles pour lutter contre les maladies neuromusculaires génétiques. La prise en charge médicale est donc principalement symptomatique. Elle vise à ralentir la progression de la maladie en entretenant au mieux la mobilité et lorsqu'une fonction devient défaillante à la suppléer.. 2.2 Le handicap Classication statistique Internationale des Maladies et des problèmes de santé connexes (CIM)[41]. Cette L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a produit la. classication rigoureuse est susante pour les maladies aiguës et de courte durée. En eet celles-ci ne nécessitent que des soins transitoires dont l'objectif est la guérison.. 35.
(39) A contrario dans le cas des maladies chroniques les soins sont permanents et visent à atténuer les symptômes, si possible prévenir ou à défaut ralentir les aggravations. Pour répondre aux limitations associées aux diérentes formes de handicap, l'OMS avait créé en 1980 la. Classication internationale des Déciences, Incapacités et Handicaps.. 2.2.1 Classication internationale des déciences, incapacités et handicaps L'OMS avait coné à un de ses consultants, le docteur Philip Wood la supervision du développement d'une classication des conséquences des maladies[42]. Cette classication a connu une mise en place mouvementée car, contrairement à la classication des maladies, elle n'est pas seulement basée sur des critères objectifs. Des critères subjectifs sont également importants à prendre en considération. En eet elle est dépendante d'éléments environnementaux, sociétaux, culturels, et de perceptions individuelles.. . Décience : La perte ou l'altération d'une structure ou d'une fonction corporelle, dont l'origine peut être psychique, physiologique ou anatomique.. . Incapacité : Toute limitation ou perte de fonction résultant d'une décience qui empêche la réalisation d'une activité en un laps de temps considéré normal.. . Handicap : La situation défavorisée résultant d'une décience ou d'une incapacité qui limite une personne pour jouer un rôle considéré comme normal au vu de son âge, de son genre et des facteurs socioculturels.. En 2001, une révision a été adoptée et la classication a été rebaptisée. internationale du fonctionnement du handicap et de la santé.. Classication. 2.2.2 Classication internationale du fonctionnement du handicap et de la santé Dans cette classication, l'état de santé dépend également de la société, du système de santé, de l'environnement personnel, familial et matériel.. Les trois composants d'identication du handicap précédents sont remplacés par les quatre. . composants CIF contenant chacun plusieurs chapitres : Fonctions organiques Fonctions mentales. 36.
(40) Fonctions sensorielles et douleur Fonctions de la voix et de la parole Fonctions des systèmes cardio-vasculaire, hématopoïetique, immunitaire et respiratoire Fonctions des systèmes digestif, métabolique et endocrinien Fonctions génito-urinaires et reproductives Fonctions de l'appareil locomoteur et liées aux mouvements Fonctions de la peau et des structures associées . Structures anatomiques Structures du système nerveux ×il, oreille et structures annexes Structures liées à la voix et à la parole Structures des systèmes cardio-vasculaire, immunitaire et respiratoire Structures liées aux systèmes digestif, métabolique et endocrinien Structures liées à l'appareil génito-urinaire Structures liées au mouvement Peau et structures annexes. . Activités et participation Apprentissage et application des connaissances Tâches et exigences générales Communication Mobilité Entretien Personnel Vie domestique Relations et interactions avec autrui Grands domaines de la vie Vie communautaire, sociale et civique. . Facteurs environnementaux Produits et systèmes techniques Environnement naturel et changement apportés par l'homme à l'environnement Soutiens et relations Attitudes Service, systèmes et politiques. L'ensemble de la classication est disponible en ligne sur le site de l'Organisation Mondiale de la Santé (http://apps.who.int/classifications/icfbrowser/). Les chapitres des composants ICF comportent encore de nombreux sous-niveaux appelés qui sont structurés de façon hiérarchique (gure 2.1).. 37. catégories.
(41) composant. chapitre. fonctions organiques. fonctions sensorielles et douleur. catégorie 1. fonctions sensorielles additionnelles. douleurs. catégorie 2. autre sensation de douleur précisée et non précisée. sensation de douleurs. partie du corps. catégorie 3. catégorie 4. dos. poitrine. Figure 2.1 Classication internationale du fonctionnement du handicap et de la santé. 2.3 Interventions de rééducation et de réadaptation L'objectif d'une prise en charge de rééducation et de réadaptation est généralement l'amélioration, la restauration totale ou la préservation des capacités fonctionnelles d'un patient. Le soignant ne peut pas se contenter de rechercher les éléments cliniques mais doit également évaluer les répercussions psychologiques et sociales an d'augmenter au mieux la qualité de vie du patient. Ceci implique de s'intéresser aux éléments négatifs mais également positifs de la vie quotidienne des personnes.. Le concept de rééducation et réadaptation est en développement du fait de l'augmentation des aections de longues durées, associée à l'augmentation de l'espérance de vie. Les patients atteints de handicap chronique peuvent avoir recours à des professionnels de la rééducation et de la réadaptation en libéral, à l'hôpital ou en centre privé.. Dans le cas des MNMs la perte des capacités fonctionnelles est encore souvent sans récupération ad integrum possible et conduit donc à une approche thérapeutique principalement réadaptative. Un entretien musculaire et articulaire régulier est important. Orngreen et al.[43] ont montré que l'entrainement aérobie est une méthode ecace pour améliorer la capacité physique. Il peut être proposé une prise en charge orthophonique. 38.
(42) des troubles de la déglutition et plus marginalement de la dysarthrie. L'apprentissage de stratégies et l'utilisation d'aides techniques pour accomplir les activités de la vie quotidienne sont importants pour que les patients soient autonomes. Il y a mise en place d'une ventilation mécanique pour les patients en insusance respiratoire. Tant que l'atteinte respiratoire n'est pas trop importante, la ventilation peut être intermittente et non-invasive (masque). Pour les stades les plus avancés le recours à une ventilation continue (et/ou invasive trachéostomie) devient nécessaire. Comme nous l'avons vu certaines MNMs s'accompagnent d'une atteinte cognitive. Il est nécessaire d'évaluer les capacités cognitives par un bilan neuropsychologique. Ce bilan permettra de déterminer des aides pour les activités de la vie quotidienne.. Au delà de l'atteinte physique, les MNMs ont aussi un très fort impact sur le bien être psychique. En eet ces pathologies entrainent généralement un handicap visible aux yeux de tous. Les patients sont donc sujet à la stigmatisation, l'exclusion sociale, la honte. . . Ces aspects psycho-émotionnels du handicap ont une importance majeure sur les patients qu'il est nécessaire d'accompagner par un soutien psychologique. Ce soutien peut aussi être important pour les proches[44].. Le recours à des professionnels de santé parfois quotidiens et sur de nombreuses années sont astreignants. L'éducation du patient pour le rendre le plus autonome possible pour ses auto-soins est primordiale an de réduire les coûts associés à l'intervention de professionnels. Il faut parfois prévoir un professionnel sur place pour partir en vacances. Le fait de fréquenter certains professionnels sur des décennies peut avoir des eets négatifs (lassitude due à la répétition de la prise en charge). Il peut être bénéque de changer régulièrement de professionnel pour éviter la routine ou perdre de vue les objectifs de soins.. Les problèmes relationnels des patients atteint d'une MNM ont été étudiés par Nätterlund [45]. Pour y répondre, celui-ci propose de mettre en place un programme visant à résoudre des problèmes de soutien social concrets (ex : le manque de considération et d'attention) par l'intermédiaire de sessions pédagogiques et d'éducation.. Au niveau social, la perte d'autonomie du patient conduit souvent à recourir à des tierces personnes. Qu'ils soient des proches ou des professionnels ces aidants sont souvent indispensables. La perte de mobilité conduit à une limitation importante des déplacements. Les lieux publics ou les visites chez des proches (familles ou amis) sont de vrais dés. Les dicultés d'accès à une scolarité adaptée ou un travail adapté et à des activités de loisirs facilitent l'isolement social. Le fait de ne pas avoir d'activité professionnelle rémunérée peut conduire au sentiment d'être inutile, un fardeau et d'être en marge de la société.. 39.
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