Thesis
Reference
L'adénome hépatique : une pathologie si simple, si bénigne ?
MEZGER, Nathalie
Abstract
L'adénome hépatique est une tumeur bénigne du foie retoruvée prinicipalement chez des femmes jeunes et est associée fréquemment à la prise d'une contraception orale riche en oestrogènes. Si cette tumeur est devenue rare contrairement à l'hyperplasie nodulaire focale et à l'hémangiome, elle a la particularité de s'associer à un risque hémorragique et à un risque de dégénérescence. L'épidémiologie, les circonstances de découverte, le diagnostic différentiel et la prise en charge thérapeutique sont discutés sur la base de la littérature.
L'expérence du centre de Genève, qui comprend un grand nombre de cas compliqués d'hémorragies et plusieurs cas compliqués de dégénérescence maligne, a été revu. La prise en charge par embolisation percutanée pour les lésions hémorragiques suivie d'une résection hépatique (nécessaire en raison du risque hémorragique et du risque potentiel de dégénérescence) ainsi que les résections hépatiques électives ont été discutées.
MEZGER, Nathalie. L'adénome hépatique : une pathologie si simple, si bénigne ?. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2009, no. Méd. 10585
URN : urn:nbn:ch:unige-26550
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:2655
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:2655
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UNIVERSITE DE GENEVE FACULTE DE MEDECINE
Section de médecine Clinique Département de chirurgie Service de transplantation
Thèse préparée sous la direction du Professeur Gilles Mentha
L’ADENOME HEPATIQUE
Une pathologie si simple, si bénigne ?
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine par
MEZGER Nathalie de
Bâle Ville
Thèse n° 10585 Genève
2009
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Remerciements
Je tiens par ces quelques lignes à exprimer ma gratitude aux Professeurs Gilles Mentha et Laura Rubbia-Brandt pour leur aide et leur patience.
Je tiens tout particulièrement à remercier les Docteures Isabelle Peytremann-Bridevaux et Samia Hurst pour leurs aides et précieux conseils.
Que soient aussi très vivement et chaleureusement remerciés, amis, parents qui m’ont généreusement aidé, conseillé et soutenu durant ce long labeur. Sans eux, il est peu probable que ce travail aurait vu le jour.
Abréviations principales
AH Adénome Hépatique
AFP Alpha-Foetoprotéine
CHC Carcinome Hépatocellulaire
cm Centimètre
CO Contraceptifs Oraux/Contraception Orale Fig. Figure
FIV Fécondation In Vitro
GS Glutamine synthetase
HNF Hyperplasie Nodulaire Focale
HNFtél. Hyperplasie Nodulaire Focale Télangiectasique HNF1α Facteur Nucléaire Hépatocyte-1α
Hb Hémoglobine
Ht Hématocrite
LA Adénomatose (Liver Adenomatosis)
L-FABP1 Liver Fatty Acid Binding protein 1
Med. Médiane
Moy. Moyenne
MFO-inducteur Inducteur enzymatique des fonctions oxydatives mixtes NAFLD Non Alcoolic Fatty Liver Disease
Nb. ou n nombre
RER Réticulum endoplasmique rugueux
REL Réticulum endoplasmique lisse
RT-PCR Real-Time Polymerase Chain Reaction
Tabl. Tableau
TCF1 Facteur de transcription 1
THO Transplantation Hépatique Orthotopique
VPP Valeur Prédictive Positive
VPN Valeur Prédicitive Négative
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L’ADENOME HEPATIQUE
UNE PATHOLOGIE SI SIMPLE, SI BENIGNE ?
Introduction
L’adénome hépatique (AH) est une tumeur rare, observée principalement chez les femmes, jeunes, en âge de procréer. Si sa présence est liée dans la grande majorité des cas à l’utilisation d’une contraception orale (CO), sa genèse reste peu claire. Son diagnostic différentiel comprend les tumeurs hépatiques isolées ; principalement l’hyperplasie nodulaire focale (HNF) et le carcinome hépatocellulaire (CHC). Réputé bénin l’AH peut néanmoins se compliquer d’hémorragie et de transformation carcinomateuse. Un diagnostic de certitude est donc
nécessaire, mais reste toujours difficile à obtenir malgré l’amélioration de l’imagerie médicale.
Un adénome confirmé impliquerait une exérèse complète de celui-ci. Cette attitude, qui fait l’unanimité en cas d’AH de grande taille (≥ 5 cm) ou d’AH compliqué, ne semble pas acceptée par tous en cas d’AH de petite taille (<5cm). L’Adénomatose hépatique (LA) et l’Hyperplasie Nodulaire Focale de type télangiectasique (HNFtél.) plus récemment décrites partageraient certaines similitudes avec l’AH. Plus rares, leurs caractéristiques et comportements sont moins bien connus. Le présent travail a pour but de décrire l’historique de ces lésions, de faire le point sur les connaissances actuelles et de présenter l’expérience genevoise dans le domaine.
Objectifs
Présenter, basées sur une revue extensive de la littérature, l’historique et les connaissances actuelles sur cette pathologie rare qu’est l’AH et sur les entités pathologiques proches que sont la LA et l’HNFtél.
Décrire l’expérience genevoise d’une cohorte de 32 patients ayant été pris en charge à l’Hôpital Cantonal Universitaire de Genève (HUG) dans le Service de Chirurgie Viscérale de 1980 à 2008 et comparer ces résultats avec ceux de la littérature.
Vérifier le fait que l’AH, lésion dite bénigne, n’en est pas moins une redoutable pathologie et qu’un AH de moins de 5cm ne requerrait qu’une simple observation et non une résection chirurgicale.
Méthode
Ce travail comporte deux volets : une revue de la littérature et l’étude de la cohorte genevoise.
La première a été réalisée, essentiellement on-line dans :
o MEDLINE via Pub-med avec les mots clés : Hepatic/Hepatocellular/Liver Adenoma, Focal Nodular Hyperplasia, Focal Nodular Hyperplasia telangiectasic, Hepatocellular Dysplasia/Carcinoma, Adenomatosis, Liver Tumor -/Classification/Diagnosis/Treatment et
o la Cochrane Library avec le mot clé : Liver adenoma.
Extensive, aucune restriction ne lui a volontairement été imposée en raison de la rareté des pathologies. La méthodologie de l’étude sera décrite au début de celle-ci, après la revue de la littérature.
Toutes les illustrations, à savoir photos, tableaux et figures, sont réunies dans une annexe qui suit ces deux volets et précède les références.
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I. Revue de la littérature
1. Description de l’AH et de ses proches entités
1.1 .L’AH est une tumeur bénigne, bien délimitée, à capsule variable. Son aspect macroscopique est, en général, celui d’un nodule ferme, de couleur chamois, pouvant être hétérogène en raison d’hémorragies et de nécroses intratumorales. Histologiquement, l’AH est composé de cordons d’hépatocytes normaux ou porteurs de minimes atypies, non dysplasiques. Il n’y a que peu de tissu conjonctif et pas d’espace porte, de veines centrolobulaires, de néoductus biliaires, de canaux biliaires ou de cellules de Kupffer. Ces deux derniers peuvent être parfois retrouvés en périphérie. Les hépatocytes, chargés en glycogène et variablement en graisse, sont richement bordés de sinusoïdes vasculaires dilatés qui peuvent occasionnellement contenir des
mégacaryocytes, érythroblastes, érythrocytes nucléés ([1-3], photo n°1). Souvent, il existe une péliose. L’AH est encerclé par des artères qui le vascularisent de l’extérieur vers son centre (vascularisation centripète). Simple ou multiple, de taille variable, il peut être associé à d’autres lésions telles que l’HNF ou l’hémangiome. Sa localisation préférentielle semble être le lobe droit hépatique en région sous-capsulaire. L’AH a récemment été classé dans les lésions dysplasiques, monoclonales [1, 4, 5]. Contrairement aux cancers hépatiques l’AH n’est pas accompagné par une régénération hépatique et le reste du foie est sain.
1.2. En 2004 une nouvelle entité est décrite : l’ HNF télangiectasique ([6], photo n°3). Elle composerait le 15% des HNF diagnostiqués chez des patients exempts de maladie de Rendu- Osler (dite télangiectasie héréditaire hémorragique). Elle est caractérisée par des désordres vasculaires marqués (dilatations sinusoïdales, péliose, néo-artères dystrophiques), une réaction ductulaire avec un infiltrat inflammatoire. Il n’y a pas de fibrose significative et elle ne possède pas la cicatrice étoilée, ni les travées fibreuses des FNH. Sa monoclonalité et la non
augmentation du ratio angiopoiétine-1/angiopoiétine-2, habituellement élevé chez les HNF, couplées à son profil d’expression moléculaire protéique et génétique en font une lésion plus proche de l’AH que de l’HNF. Pour certains il serait plus approprié de la nommer AH télangiectasique qu’HNFtél. [7]. Ses lésions seraient volontiers multiples [6, 8, 9].
1.3. En 1985 la LA a été définie arbitrairement comme une entité composée d’un minimum de 10 AH [10-13]. Par la suite pour d’autres la présence de plus de 3 AH serait déjà suffisant à l’évoquer [14]. Les lésions qui la composent sont pour l’heure morphologiquement et histologiquement identiques aux AH. Si ceux-ci se développent au sein d’un parenchyme
hépatique sain, celui-ci est toutefois souvent décrit comme stéatosique [13]. La particularité de la LA tiendrait dans son étiologie, sa distribution et son évolution. Basée sur une série de 8 cas, l’existence de deux sous-types a été évoquée. Un dit « massif», plus aggressif, comprendrait des AH de 2 à 10 cm. de diamètre provoquant une hépatomégalie et une déformation des contours hépatiques. L’autre dit «multifocal» serait fait de multiple AH de petites tailles (ø ≤4 cm.) ne déformant pas le foie [15].
Les récentes études génotypiques et phénotypiques des AH montrent qu’il en existerait en fait trois différentes sous-catégories: 1) les AH avec mutations inactivant l’HNF1α, 2) les AH avec activation de la ß-caténine et 3) les AH non mutés : 3a) inflammatoires ou 3b) non
inflammatoires. Ils seraient liés à une étiologie et un pronostic différent. [16-19] (Tabl. 1).
Les HNFtél feraient partie de la catégorie 3a). Les types 1) et 3b) ont été mis en évidence dans les LA [16, 19, 20].
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2. Etiologie de l’AH
Si certains points ont été éclaircis au cours du temps, l’étiologie primaire des AH reste encore incertaine. S’agit-il d’une réaction locale en réponse à un processus ischémique ou toxique, de l’évolution d’une malformation, d’un problème génétique ou tumoral?
2.1.1 Relation CO-AH
La relation causale CO –AH est clairement établie. Elle n’explique toutefois pas tout. Lésion exceptionnelle, seuls 4 cas d’AH au total sont retenus après révision histologique (Edmonson 1958, [21-29]) entre 1907 et 1954. L’augmentation de leur fréquence observée après le début de l’utilisation à grande échelle d’hormones oestro-progestatives dans un but contraceptif (CO) dans les années 60, suggéra l’existence d’un lien causal. Cette relation AH-CO sera évoquée la
première fois en 1970 par Janet Baum sur la base d’une observation de trois cas. Récusée par le JAMA, son hypothèse ne sera publiée finalement qu’en 1973. Elle concernait sept cas d’AH [30]. Bien d’autres publications seront nécessaires [23, 24, 31-42] pour que cette relation causale soit enfin admise. Il est vrai que certaines études aboutissaient à des conclusions inverses [43] du fait que, bien que plus rarement, des AH étaient aussi diagnostiqués chez des personnes n’ayant jamais utilisé de CO [24, 44] ou uniquement durant de très courte période [42, 45]. D’autres étiologies sont donc soupçonnées.
2.1.2. Hormones sexuelles endogènes ou exogènes et autres hormones
On réalise alors que ces femmes sans CO souffrant d’AH auraient comme point commun le fait de souffrir de troubles suggestifs d’un déséquilibre hormonal sexuel endogène, pathologique ou non, comme : les dysménorrhées, l’adénocarcinome ovarien [46], les ovaires scléro-kystiques [47], les cancers surrénaux [40] ; la grossesses [2, 48-52] ou le post-partum [53, 54]. De même, des AH sont diagnostiqués chez des hommes souffrant de syndrome de résistance aux
androgènes partiel ou de troubles gonadiques primaire ou secondaire [45, 55] ; chez des patients sous androgènes dans le contexte d’une anémie de Fanconi ou chez certains sportifs comme les bodybuilders consommant eux, illicitement et souvent à forte dose, différents anabolisants stéroïdiens androgéniques [37, 56-61]. Les hormones sexuelles endogènes et exogènes sont donc suspectes [2, 48, 62, 63] en tant que facteur causal des adénomes.
D’autres hormones et troubles du métabolisme vont aussi être mis en cause, notamment ceux liés au glucose, au glycogène, et donc à l’insuline, et aux lipides [47, 64, 65]. Chez les souris
l’absence de récepteur X farsénoide est en effet associé au développement de tumeurs hépatiques comme le cholangiocarcinome, l’AH et CHC [66-68]. Ce récepteur est en fait un élément
essentiel à l’homéostasie des acides biliaires, des lipides et du glucose, membre de la
superfamille des récepteurs hormonaux nucléaires. La régression d’AH a de plus clairement été observée lors de simples thérapies diététiques (night feeding) corrigeant les taux de glucose, d’insuline et de glucagon dans les cas de glycogénose de type Ia (maladie de Von Gierke due à un déficit en glucose-6-phosphatase). Chez ces patients ce traitement instauré assez tôt pourrait même en prévenir leur apparition. [47, 64, 69, 70]
2.1.3. Génétique et cellules progénitrices hépatiques
Parce que des AH ont été diagnostiqués chez plusieurs membres de même familles qui
souffraient en autre d’anomalies endocriniennes tel le diabète, les ovaires scléro-kystiques, une base génétique a été évoquée, surtout en ce qui concerne les LA [47, 71]. A ceci s’ajoute d’autres observations allant de ce même sens.
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Dans 44/96 cas d’AH étudiés des mutations génétiques inactivant le système Facteur de
transcription 1 (TCF1)/ Facteur Nucléaire Hépatocyte-1α (HNF1α) ont été mises en évidence.
Ce système, qui contrôle l’expression des gènes du ß-fibrinogène, de l’α1-anti-trypsine et de l’albumine, se comporte comme un suppresseur tumoral. Il semble de plus favoriser la
lipogenèse de novo et réprimer la néoglucogenèse, ce qui pourrait expliquer la stéatose marquée des AH touchés [65]. Ces mutations bi-alléliques sont en général somatiques. Dans 15% des cas l’une des deux mutations peut toucher la lignée germinale. Les patients possédant une telle mutation héréditaire sont alors à risque de développer un diabète de type Maturity-Onset
Diabetes of the Young type 3 (MODY3) et, en cas d’inactivation du deuxième allèle à l’occasion d’une mutation somatique, d’une délétion chromosomique, une adénomatose hépatique
familiale [19, 72-74]. Une mutation germinale additionnelle touchant le gène CYP1B1 pourrait être nécessaire à la pénétrance de l’adénomatose chez ces patients. Ce gène est impliqué dans la régulation du cytochrome P450, dans le métabolisme hormonal et l’hydroxylation de molécules endogènes et exogènes, notamment celle des œstrogènes. [75].
Il a aussi été montré que dans certains cas d’AH le système signalétique Wtn, qui comprend la ß-caténine, l’axine et l’Adenomatous Polyposis Coli (APC), est activé. Ceci mène alors à l’accumulation nucléaire de la ß-caténine par altération de sa dégradation [76, 77]. Celle-ci, impliquée dans la stimulation du cycle cellulaire, est aussi une clé de voûte de l’adhésion, de la différentiation et spécification linéaire des cellules notamment hépatiques. Différentes délétions seraient impliquées. Une mutation du gène CTNNB1 codant pour la ß-caténine a été trouvée dans 20 à 34% des CHC et dans 15-30% des AH, mais uniquement dans une seule série asiatique [76, 78]. Ces mutations et cette activation n’ont jamais été retrouvées au sein des HNF ou des HNFtél., mais a été observée dans d’autres tumeurs (endomètre, côlon, rein).
Une mutation dans le système de o-déalkylation, provoquant sa déficience totale ou partielle, pourrait être aussi impliquée [35, 36, 79-81].
De nombreuses modifications génétiques ont été trouvées par différentes équipes. Leur
importance et rôle restent obscurs. Elles ne semblent toutefois pas être suffisantes pour induire la formation d’AH, ni sa transformation en CHC. Elles pourraient être même pour certaines, la conséquence et non la cause des perturbations engendrées par l’AH [82].
Le rôle des cellules progénitrices hépatiques retrouvées dans la moitié des AH étudiés reste à être défini lui aussi. Elles pourraient expliquer la monoclonalité des AH et l’observation au sein de ces AH de la présence d’un mélange d’hépatocytes normaux, de cellules progénitrices et de cellules mixtes, dites intermédiaires. Ces dernières pourraient provenir de la dédifférenciation d’hépatocytes d’AH. Ce phénomène aurait été observé in vitro, mais jamais in vivo. A l’inverse une cellule progénitrice pourrait se différencier, répondant à un stimulus qui, dans le cas de l’AH, pourrait être l’exposition aux hormones. [83] Il est supposé d’ailleurs que ce sont ces cellules progénitrices qui, prélevées au sein d’AH, ont permis la création d’une lignée de cellules cultivables épithéliales hépatiques, non tumorales, mais légèrement dédifférenciées, dite HCAL- 1. [84]. Ces cellules progénitrices sont en outre aussi retrouvées dans les HNF. Leur potentiel de différentiation vers une lignée cellulaire biliaire ou hépatique pourrait expliquer le fait que l’on trouve des lésions intermédiaires entre l’AH et l’HNF comme l’HNFtél. [9, 85].
2.1.4. Infection et équilibre inflammatoire et divers
Chez les souris, l’Helicobacter hepaticus, bactérie Gram négatif, colonise le gros intestin [86- 88]. Elle pourrait être impliquée dans le développement de tumeurs hépatiques, notamment celle de l’AH [89]. Cette bactérie n’a cependant jamais encore été décrite chez l’homme.
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Des cas d’amyloïdose secondaire de type AA systémique (SAA) associés à des AH et aux CO ont été décrits [90, 91]. Il s’agit ici d’une maladie due à des dépôts extracellulaires fibrillaires béta-plissés, insolubles provenant de protéines de la phase inflammatoire aiguë sécrétées par le foie, appelées « SAA » ou « Serum Amyloid protein A » sous l’influence entre autre du TNF- alpha. Et il se trouve que ce dernier a justement été retrouvé en grande quantité au sein de certains AH, dont la simple résection a en outre corrigé totalement toute inflammation
systémique [92]. Plus récemment une amyloïdose de type AA a été décrite comme étant localisée uniquement au sein des AH. Ces cas supporteraient donc volontiers l’hypothèse de l’existence d’AH inflammatoire de type 3a), catégorie comprenant l’HNF tél. (tabl. 1).
Une expérience a de plus mis en évidence chez des hamsters une relation entre des lésions hépatiques de type cirrhose, CHC, AH et l’injection de quartz provoquant une silicose. La médiation serait faite par le TGFB, dont on retrouve différents sous-types au sein des lésions hépatiques [93].
Quelques cas d’AH ont été diagnostiqués chez des patients souffrant de Maladie d’Hurler (mucopolysaccharidose de type I et de déficiences sévères du système immunitaire « SCID » de type ADA [94]. Le mécanisme impliqué reste mystérieux. On ne sait actuellement pas s’il s’agit d’une relation causale directe de ces maladies ou d’un lien indirect via leurs conséquences que sont pour la première l’infiltration hépatique et/ou gonadique, qui aurait pu provoquer un désordre hormonal ou inflammatoire et, pour la seconde, l’inflammation chronique.
2.2.Etiologie de la LA et de l’HNFtél.
Plus rare que l’AH simple (100 cas rapportés dans la littérature à ce jour [13]) la LA a été décrite initialement en 1985 comme une entité particulière non liée au sexe, ni à la prise de CO [12], après exclusion des cas de LA liées aux maladies de stockage du glycogène qui sont en général diagnostiquées chez les enfants de moins de 5 ans [95]. Contredisant ceci, on découvre
actuellement qu’il existe là aussi une nette prédominance féminine (74%) et que les
consommatrices de CO n’y sont pas si rares. Le rôle des CO et des progestines n’est cependant pas claire. Ils influencerait plutôt l’évolution que la formation de la LA, en augmentant les risques de transformation et de saignement [13-15, 96]. L’arrêt des CO, ou la prise d’anti- œstrogènes, ne permettraient pas la régression des lésions. Trois LA ont été diagnostiquées chez des patientes sous hormonothérapie ne comprenant que des dérivés de la 19-nortestostérone (progestine androgénique). Pour l’une d’entre elles les lésions auraient régressé de façon massive à leur arrêt [20]. La présence de plusieurs cas de cette pathologie très rare au sein d’une même famille, tous diabétiques et hypertendus, sa fréquente association avec le diabète qu’il soit de type 2 ou MODY3 et l’observation des mutations germinales de type HNF-1α font suspecter une base génétique touchant le métabolisme du glucose. Des malformations vasculaires et la stéatose hépatique de type Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) y seraient associées.
L’étiologie de l’HNFtél. n’est quand à elle pas connue.
3. Population cible de l’AH
Il n’y a pas de prédisposition raciale, mais une nette prédominance féminine, sauf en Asie où le ratio homme/femme serait inversé parmi les patients porteurs d’AH (voire de FNH) pour des raisons peu claires (1.8/1 contre 1/2.9). Contrairement aux tumeurs hépatiques malignes, dont la fréquence augmente progressivement avec l’âge, les tumeurs hépatiques bénignes semblent avoir un pic d’incidence situé autour de 26 et 30 ans pour diminuer par la suite. Ainsi leur incidence globale a été estimée pour les femmes de 15 à 45 ans à 4,9 tumeurs/million de femmes âgées de
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[97, 98] et s’élève à 7,6 cas/million pour les 26-30 ans pour diminuer à 6 cas/million entre 31-35 ans. Ces âges correspondent aux périodes durant lesquelles les femmes consomment le plus la pilule. Les patients asiatiques seraient eux par contre légèrement plus âgés (moyenne d’âge entre 31 et 35.8 ans) et peu consommateurs d’hormones (5/127). Ces différences entre caucasiens et asiatiques pourraient être dues à une base génétique puisque la mutation du gène CTNNB1 codant pour la ß-caténine, plus propre au CHC, n’a été retrouvée chez les AH uniquement dans une série asiatique dans 15-30% de leur cas [76, 78].
En fait, trois groupes de patients cibles se dessinent.
3.1. Les consommateurs d’hormones sexuelles stéroïdiennes exogènes forment la principale catégorie. En effet, le 90% des patients qui souffre d’AH sont des femmes jeunes en âge de procréer, dont 90% sont sous hormonothérapie à savoir sous CO [11, 23, 24, 30-33, 35, 63, 95, 99]. On y trouve beaucoup plus rarement des hommes qui pour des raisons médicales ou sportives, légales ou illégales prennent des androgènes [37, 56-59] et plus spécifiquement les androgènes 17 alpha-alkylés [100].
3.2. Une deuxième catégorie comprend les personnes qui souffrent d’un déséquilibre pathologique ou physiologique endogène, sans relation avec un quelconque traitement hormonal exogène, avec ou sans base génétique particulière. Elle est composée d’enfants ou de jeunes adultes ou de personnes légèrement plus âgée que celle formant la première catégorie.
Elle touche alors aux équilibres hormonaux endogènes du type insuline-glucagon ou sexuel et possiblement à celui de l’inflammation. Cette catégorie inclut la grossesse, qui favorise la croissance de l’AH et son risque de rupture et la glycogénose de type Ia, chez qui les AH sont volontiers multiples [24, 101].
3.3. Une dernière catégorie contient les cas dits « spontanés ». Ils sont décrits chez des patients adultes, féminins ou masculins, et chez des enfants n’ayant jamais consommé
d’hormones ou souffert d’une des maladies classiquement associées à l’AH [3, 102]. Il n’est pas sûr qu’il s’agisse réellement d’une autre sous-classe, mais simplement de patients chez qui un de ces désordres endogènes sus cité n’a pas (encore) été détecté.
Mais qu’elle est donc la relation entre les hormones stéroïdiennes sexuelles et le foie ?
4. Effets hépatiques des hormones sexuelles stéroïdiennes
Les effets des hormones sexuelles sur le foie sont indéniables, complexes et d’une signification physiopathologique pas toujours très claire. Ils ne deviennent cliniquement visibles que chez certains, pouvant faire penser à une prédisposition génétique, concernant peut-être la
métabolisation des médicaments [103].
Synthétisées à partir du cholestérol plasmatique, elles circulent liées à des protéines spécifiques ou non. Seule une minime fraction est libre et active. Ces hormones possèdent des récepteurs tissulaires nucléaires spécifiques, et ceux des œstrogènes sont très conservés au travers des espèces. Leur catabolisme se situe dans le foie, où elles sont conjuguées, transformées ainsi en métabolites hydrosolubles, actifs ou inactifs, qui peuvent alors être sécrétés dans la bile ou excrétés au niveau des voies urinaires. Au niveau intestinal une importante réabsorption existe.
Elle forme le cycle entéro-hépatique. Ce métabolisme, essentiel, passe par le MFO (Fonctions Oxydatives Mixtes).
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4.1. Les CO, composés dans des proportions variables de substances œstrogéniques et progestatives de synthèse, sont plus résistants à la dégradation que la substance naturelle. Ils permettent ainsi leur absorption orale. Tout comme les hormones naturelles, ils sont impliqués dans de nombreuses modifications au niveau hépatique, qui pourraient jouer un rôle dans la genèse des AH. Ils aboutissent principalement au ralentissement de l’élimination de substances hépatotoxiques, voire même carcinologiques [104]. Le type de CO, son dosage et sa durée d’emploi semble avoir une influence sur la formation des AH et leur complications. En fait la presque totalité des CO commercialisés seront incriminés [97]. Leurs principaux composés sont le mestranol et l’éthinylestradiol. Le premier fut mis en cause trois fois plus que le deuxième, vraisemblablement et uniquement parce que l’éthinylestradiol n’a été que plus tardivement introduit [98, 105, 106]. Plus la CO est macrodosée en œstrogène, plus le risque de souffrir d’un AH, de ses complications, est élevé [23-25, 32-35, 97, 98, 107-109]. Certains mentionnent dans leur publication une diminution de l’incidence des AH depuis l’apparition des minipilules
(faiblement dosées en oestrogènes). Il n’y a toutefois aucun chiffre dans la littérature corroborant cette évolution[42]. La puissance des CO ne dépend pas uniquement des œstrogènes (type ou dosage), mais aussi de la progestérone, qui potentialiserait leur effet [27, 110, 111].
Qu’elles sont donc les actions potentiellement délétères des œstrogènes, des progestatifs, des androgènes ? Qu’en est-il de la substance anti-œstrogénique type : le tamoxifène ?
4.2. Les œstrogènes semblent agir principalement via le réticulum endoplasmique rugueux (RER) et affectent surtout la synthèse des protéines [110]. L’atteinte hépatiques peut varier, entre autres, en fonction de leur type et selon leurs substitutions (oxygènes en C3, 17-alpha-alkyl communs au œstrogènes synthétiques et aux stéroïdes anaboliques…) et leur polarité [103], et/ou de leur association (synergisme avec progestatif) [56]. Les conséquences peuvent être vasculaire menant à une insuffisance circulatoire locale [11, 32, 35, 36, 112], et/ou hépatobiliaire
aboutissant à une cholestase, à la perturbation globale du cycle entéro-hépatique et à une diminution de leur élimination (d’eux-mêmes, de leurs métabolites ou d’autres substances) [36, 56, 79, 103]. Cette élimination nécessite notamment pour les hormones de synthèse tel que le mestranol, une déméthylation, étape préalable et nécessaire à leur conjugaison, qui implique l’intégrité du système de l’O-déalkylation [35, 36, 79-81]. Leurs effets peuvent être observés au niveau hépatocytaire, sous la forme d’une nécrose en générale minime et transitoire, due à une synergie avec la progestérone [56].
De façon plus générale, ils agissent aussi sur le métabolisme du glucose. Le déséquilibre du rapport insuline-glucagon qui s’ensuit mène alors à une intolérance au glucose, plus ou moins marquée. Il faut souligner que l’insuline est clairement impliquée dans la croissance des
hépatocytes et que l’on constate fréquemment au sein des AH une nette surcharge en glycogène des hépatocytes [33, 35, 47]. En fonction du taux d’œstrogène, il existerait une inhibition d’un inhibiteur mitotique, type chalones [35, 113-115].
La modification des facteurs de la coagulation induite par les œstrogènes ne semblent jouer aucun rôle dans la pathogenèse de l’AH.
Une équipe [116] s’est attachée à mesurer le nombre de récepteurs œstrogéniques au niveau hépatique. Leurs résultats montrent que l’AH possède moins de récepteurs cytosoliques, mais plus de récepteurs nucléaires avec une capacité de liaison augmentée, ce qui suggère que l’AH serait plus réceptif aux stimulations œstrogéniques. Cette étude ne porte toutefois que sur cinq patients et pourrait être grevée d’un biais technique. Il n’existe malheureusement que peu
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d’études ayant procédé à un dosage systématique des récepteurs hormonaux et leurs résultats restent non conclusifs [35, 106]. Chez les rats adultes, il semblerait que le parenchyme hépatique contienne des récepteurs oestrogéniques uniquement dans le cytoplasme et non dans le noyau [103, 117, 118]. Après administration de 17B-œstradiol on constate alors la disparition des récepteurs cytoplasmiques et l’apparition de récepteurs nucléaires, suivies d’une augmentation significative de synthèse du DNA ainsi que du poids du foie. Ce phénomène est retrouvé après hépatectomie partielle de 70% et dans le foie de rats nouveau-nés. Son importance se ralentira de façon proportionnelle au vieillissement de l’animal et à la progression de la régénération
hépatique. Ces changements morphologiques et de nombre de récepteurs ne sont pas retrouvés en présence de la progestérone. Seule l’augmentation massive du REL est alors constatée et reliée à celle du cytochrome P-450, partie du système MFO [103].
Est-ce par ces mécanismes que les œstrogènes selon leur taux et le contexte biologique (âge,…) auraient un rôle de promoteur potentiel, permettant la régénération hépatique [103, 116-118]. Les résultats restent toutefois sujets à controverses, certains ayant aussi démontré le contraire, à savoir en leur présence, l’inhibition des néoplasies hépatiques [116, 119, 120]. Leur rôle en tant qu’initiateur de la croissance tumorale n’est donc pas encore prouvé [116, 121-123].
4.3. La progestérone, les androgènes et les stéroïdes alkylés
Ils sont métabolisés via le Réticulum Endoplasmique Lisse (REL) [56, 80, 103, 104, 110] et induisent la plupart une prolifération du RE et par là même la production des enzymes
d’hydroxylation microsomale [32](Comittee on Safety Medicine). Il pourraient être responsables d’une atteinte mitochondriale par une accumulation d’inclusions para-cristallines et ainsi d’une possible altération de la chaîne respiratoire mitochondriale [79, 97, 103]. La progestérone, inducteur enzymatique hépatique, peut en plus inhiber de façon compétitive, à l’image de l’œstradiol et de la testostérone, l'oxydation de certaines substances par les microsomes hépatiques, perturbant ainsi leur élimination et provoquant leur accumulation [103].
Là aussi, comme pour les œstrogènes, leur métabolisme est fonction de leur substitution
(méthylation ou non en C19 de la progestérone, présence ou non d’17-alpha-alkyl), [79-81, 103, 124], modifications qui semblent avoir une importance non négligeable. Tous les cas d’AH dus à des androgènes ont été décrits suite à l’absorption d’androgènes aromatisables, donc
transformables en œstrogènes et à ce jour un seul cas a été rapporté après administration d’androgènes sans substitut 17-alpha-alkylé [60, 61, 100].
4.4. Les anti-œstrogéniques.
Si les œstrogènes sont impliqués de façon prépondérante dans la genèse des AH, ne pourrait-on pas employer comme traitement leurs « contraires », comme par exemple le tamoxifène ? Malheureusement on constate alors cliniquement une croissance homogène non seulement globale du foie, mais aussi de l’AH. Ce phénomène est accompagné au niveau cellulaire d’une disparition des récepteurs cytoplasmiques, d’une diminution des récepteurs nucléaires dans le tissu « tumoral», mais de leur augmentation en tissu sain, d’une diminution de l’affinité des œstrogènes pour ces récepteurs qui est décroissante de l’HNF à l’hépatocyte normal via l’AH et d’une diminution de la capacité de liaison des récepteurs nucléaires dans l’AH. Ceci suggèrerait que le tamoxifène a fonctionné ici, non seulement comme un œstrogène, à savoir un promoteur de croissance, mais qu’en plus il aurait dédifférencié l’AH en lui faisant perdre ses récepteurs pour les œstrogènes. Il semble donc actuellement contre-indiqué dans le traitement de l’AH. Son action drastiquement différente selon l’espèce, le tissu et les différentes périodes de la vie (pré ou
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post ménopause dans le cancer du sein) durant lesquelles il est consommé n’en facilite pas l’étude [122].
5. Les limites
On ne connaît actuellement ni la prévalence, ni l’incidence exacte de cette pathologie. Les chiffres avancés se basent sur d’anciennes revues de la littérature et des études parfois biaisées par des diagnostics incorrects. Si l’AH est encore mal connu, c’est que son étude s’est heurtée à différents problèmes, qui ont rendu toute conclusion délicate.
5.1. Il s’agit d’une lésion rare.
Quelques investigateurs ont parlé de 0 cas pour 186’000, 299’000, 116’000, 33’200 femmes- années de prise de CO oraux [35, 43, 63, 125].
Chez les non consommatrices de CO ou celles qui les auraient utilisés pendant moins de 24 mois l’incidence annuelle des AH a été estimée aux USA:
- pour les 16-30 ans à 1 cas/million de personnes/année et - pour les 31-44 ans à 1.3 cas/million de personnes/année;
valeurs qui seraient à multiplier entre 5 et 500 fois en cas de CO, en fonction de la dose et de la durée de la prise [24, 126, 127].
Cette incidence monte à 3-4 cas/100’000 personnes /an en cas d’exposition aux CO dits faiblement dosés pris durant une longue période (sans précision des doses, ni de la durée), ce qui correspondrait aux USA à 320 AH/an, dont 88% (282 cas) seraient attribuables aux CO (en 1979) [24]. D’autres l’estiment à 1 cas/500’000-1’000’000 [127].
Si l’on prend comme référence l’utilisation de CO durant moins d’un an tout dosage confondu le risque relatif de développer un AH est augmenté de 9 fois en cas de consommation de >1 et ≤ 3 ans, de 129 fois après 5 ans et de 500 fois après 9 ans [24]. Cette gradation de risque relatif (RR) fonction de la durée d’utilisation est aussi constaté chez les utilisatrices de CO faiblement dosés avec respectivement un RR=17 et 26 lors d’utilisation de > 1 et ≤ 5 ans et >5ans. Parmi les patientes atteintes de tumeurs bénignes du foie 50% utilisaient des CO depuis plus de 5 ans et
<10% depuis moins d’un an [63].
Dans le cas d’utilisation de CO macrodosés et/ou après l’âge de 30 ans, la majoration de ces risques relatifs apparaît plus rapidement, et ce dès 2 ans d’utilisation [24, 35]. Ce risque est donc différent selon la durée d’exposition aux CO, du dosage des CO et de l’âge de la patiente.
5.2. Sa dénomination et sa classification ont été et sont encore en phase de modification.
Initialement, chaque auteur a utilisé pour nommer l’AH une nomenclature très personnelle, non standardisée : nodule hyperplasique local, hamartome, cirrhose focale, hépatome, hépatomas [21, 26, 29, 32, 36, 40, 46, 95, 125, 127, 128]. Il en a résulté une certaine confusion. Par exemple après révision histologique successive un cas a eu droit à 3 diagnostics différents (hépatoma, HNF et finalement AH) publiés respectivement dans 3 articles différents [30, 110, 129] ! Une tentative de clarification a été faite par certains [25]. Finalement, la tenue d’un registre central a été considérée comme essentielle à l’obtention d’une nomenclature standardisée [130, 131]. La référence faisant foi est le consensus mondial publié dans le journal d’Hepatology d’octobre 1995 [4]. En 2007 à Bordeaux suite au génotypage des lésions une nouvelle classification a vu le jour (Tabl.1) [18].
5.3. La réponse hépatique aux hormones est variable, propre à chaque espèce.
Les études sur les animaux, spécialement sur les rongeurs, ont abouti à des résultats
drastiquement opposés, du moins en apparence [109, 121, 132, 133]. Les expériences réalisées
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sur des rats mâles ont montré que l’administration d’hormones progestationnelles seules, ou en combinaison avec des œstrogènes synthétiques à des doses 10 à 100 fois supérieures à celles utilisées chez l’homme, menait à des tumeurs bénignes, parfois malignes [24, 109, 116] (Safety Commitee), et que l’oxazépam semblait être l’une des rares substances induisant un AH chez la souris [97, 120]. A l’opposé il a été impossible par exemple d’induire des tumeurs hépatiques chez des souris à haut risque de CHC spontané, à partir d’Enovid, CO composé de mestranol et norethynodrel [24, 105, 119, 133].
Chez les animaux (rats), apparaît en plus la notion de l’existence de deux sous-types histologiques d’AH. L’un dit basophile, serait induit par des substances génotoxiques et contiendrait une augmentation de mutation de type RAS, le mettant à plus haut risque
dégénératif. En présence d’inducteurs des Fonctions Oxydatives Mixtes (MFO-inducteurs), il n’y aurait aucune induction enzymatique dans cette lésion, reflétant soit un changement de sa
capacité à métaboliser, soit une modification de sa vascularisation. L’autre qualifié
d’éosinophile, serait induit par des MFO-inducteurs et serait plus bénin [120, 121, 134, 135]. Le mécanisme commun observé dans ces deux lésions est le passage des hormones par le système d’enzymes d’hydroxylation [110]. Il semble ainsi jouer un rôle capital dans la genèse de l’AH.
Ces deux types de lésions seraient capables de régression, en l’absence de stimulation par les génotoxiques, ce qui impliquerait la nécessité d’un événement génétique supplémentaire dans leur transformation carcinogène [134-136]. Cette subdivision n’a jamais été retrouvée chez l’homme, mais il serait fort intéressant de comparer ces sous-groupes d’AH animalier aux nouveaux sous-groupes d’AH humain décrits en 2006-2007 [16, 17, 137].
6. Complications de l’AH
L’AH est une lésion hépatique qualifiée de bénigne. Cette « bénignité » n’est cependant que relative, car l’AH peut se compliquer d’hémorragie sévère et de transformation maligne. Ces complications potentiellement mortelles le transforment en une redoutable pathologie.
6.1. L’hémorragie (Photo no1 et 2)
Complication la plus redoutée, elle est imprévisible et potentiellement mortelle [23, 26, 31, 32, 40, 48, 62, 107, 127, 138-140]. Il faut rappeler que l’AH est une lésion vascularisée par l’artère hépatique contenant peu de tissus conjonctifs de soutien. Il est entouré de façon non
systématique d’une capsule de taille variable. Cette dernière est moins souvent retrouvée chez les patientes sous CO, chez qui l’AH paraît être de surcroît mieux vascularisé [35].
Le risque hémorragique semble lié à l’âge et surtout à la prise de CO, dont le macrodosage et la longue durée d’utilisation sont les éléments clés. L’incidence de l’AH hémorragique est de 66%
sous CO contre 25% sans CO. Sa présentation clinique hémorragique s’élève à 21% sous CO contre < 1% sans CO [24, 32]. Plus la lésion est grande plus sa fréquence de saignement intra- ou extra-tumoral est important. Cependant la sévérité de l’hémorragie n’est pas liée à cette taille [12, 30, 45, 90, 95, 110]. L’AH peut être situé de façon centrale dans le parenchyme hépatique, mais est aussi retrouvé au niveau sous capsulaire, menant alors plus facilement en cas
d’hémorragie à un hémopéritoine (31% à 50% de présentations hémorragiques, 17% à 24%
d’hémopéritoine dont 10% en état de choc hémorragique) avec un taux de mortalité de 9 à 21%.
[23, 26, 32, 35, 37, 95, 110, 141, 142].
Ainsi le simple arrêt des CO, et ce quelle que soit la taille de l’AH, ne protègerait pas totalement contre l’hémorragie et surtout pas contre la sévérité de celle-ci [45, 143].
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Une relation entre les menstruations des patientes et la rupture des AH a été observée. Elle suggère une constriction simultanée des artérioles spiralées de l’endomètre et de celles de l’AH, toutes deux aboutissant à une lésion hémorragique sans formation de thrombus veineux [22-25, 36, 39, 127, 133]. Il s’agit alors d’une simple conséquence d’un évènement nécrotico-
hémorragique ayant eu lieu au sein de l’AH et ce dernier n’est pas le résultat d’un «accident » vasculaire primaire comme suggéré initialement par certains [23, 144]. En raison de données partielles cette relation s’avère statistiquement non significative [24, 144] et n’a pu être mise en évidence dans tous les cas [26].
Ces saignements peuvent mener à une anémie plus ou moins sévères et perturber les tests hépatiques. Ils donnent volontiers un aspect hétérogène à l’AH sur les examens radiologiques, rendant ardue voire impossible sa distinction des tumeurs hépatiques malignes [26, 127].
6.2. La cancérisation ou transformation
Il s’agit d’une tumeur bénigne solide hépatique ayant un potentiel rare, mais bien réel, de transformation [26, 32, 35, 79, 80, 95, 97, 113, 127, 145-155]. Les chiffres précis concernant ce risque de dégénérescence ne sont pas connus [56, 127]. Une revue récente combinant les
données des différentes séries de cas parlant d’AH transformés montre que sur un total de 165 AH réséqués, 9% (N=15) étaient porteurs de foyers carcinomateux et 6% (N=10) étaient classés comme lésion « borderline », « dysplasique », ou « atypique », soit au total 15% des lésions [156]. Un seul cas a été décrit associé à des lésions métastatiques à l’os et aux poumons [80].
Après l’apparition des CO, contrairement à l’AH, il n’y a pas eu d’augmentation de l’incidence des CHC. La relation directe CO-CHC n’a jamais été prouvée [157], par opposition aux androgènes dont le lien avec le CHC semblent plus évident [35, 56, 148].
La filiation AH-CHC semble par contre confirmée.
Premièrement les carcinomes développés au sein d’AH [26, 32, 35, 95, 145, 149, 151, 154, 158]
sont observés chez des personnes n’ayant ni le profil et ni les facteurs de risque habituels des patients souffrant de CHC. Il s’agit ici de femmes jeunes, au foie non cirrhotique, sans notion d’exposition à l’alcool, ni aux hépatovirus…
Deuxièmement ces lésions dysplasiques et/ou carcinomateuses ont été constatées au sein même des AH, AH dont la monoclonalité est actuellement prouvée [4, 5, 159]. Histologiquement l’AH dysplasique est une lésion encore bénigne. Il est composé d’hépatocytes élargis (cytoplasme et noyau), au pléomorphisme nucléaire marqué par des nucléoles proéminentes, par une
hyperchromasie et une multinucléation [34, 160]. Cette lésion, intermédiaire entre l’AH et le CHC, pourrait être considérée à l’instar des cancers du col utérin comme un carcinome in situ.
Sa pathogénèse pourrait être : a) apparition d’un AH après plus de 5 ans d’utilisation de CO, lésion qui serait alors encore réversible à l’arrêt desdits CO b) émergence de cellules
dysplasiques en son sein après 3 ans supplémentaires de consommation de CO c) transformation cellulaire alors irréversible, précancéreuse [34, 155]. Ce schéma pourrait
expliquer pourquoi, malgré l’arrêt des CO, certains AH se transforment en CHC [113, 145, 148, 150, 151] alors que d’autres régressent et même disparaissent pour « réapparaître en CHC » après un certain temps [127, 146, 161]. Cette hypothèse n’explique toutefois pas tout. Ainsi pourquoi certaines personnes développeraient-elles un AH, une récidive d’AH, puis un AH transformé alors qu’elles n’auraient été soumises qu’un temps limité aux CO, et ce bien avant
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l’apparition des lésions [127, 145, 150, 162] ? Une autre étiologie devrait être alors recherchée : déséquilibre hormonal sexuel endogène, intolérance au glucose, contexte génétique particulier.
Troisièmement des lésions chromosomiques ont pu être mises en évidence dans les AH.
Certaines correspondent à des modifications génomiques fréquemment rencontrées dans les CHC [163]. Le gène P53, volontiers muté dans les carcinomes hépatiques, ne semble cependant pas touché en cas d’AH, contrairement à celui de la bêta-caténine du système de signalisation Wnt, système également touché lors de carcinogenèse hépatique [76]. Il existerait en outre dans les AH une méthylation indépendante de deux protéines dites suppressives de tumeur (p16INK4a et p14ARF), qui résulterait en une augmentation de la prolifération par accélération du cycle
cellulaire, voire en une immortalisation cellulaire [82]. Ces seules modifications ne suffiraient pas à transformer l’AH. Elles lui donneraient un « avantage» prolifératif, auquel il faudrait ajouter un ou plusieurs évènements supplémentaires (mutation H-Ras, autres délétions…) pour en assurer sa transformation définitive, son immortalisation.
La transformation d’un AH ne peut être écartée sur une base biologique ou radiologique pour les raisons suivantes :
o L’alpha-foetoprotéine (AFP) est le plus souvent négative, [35, 55, 56, 145, 148, 150]. Elle ne devient diagnostique qu’en cas d’élévation significative de novo, ce qui relève de l’exception [95, 113, 151, 164].
Il n’y a actuellement aucun autre marqueur tumoral fiable, sérique ou cellulaire. La détection de certaines molécules pourra peut-être un jour nous aider, cependant ces tests, non encore validés, ne font pas partie de la routine clinique. Beaucoup de ces examens exigent un prélèvement lésionnel. Il s’agit de la détection de : la PIVKA-II sérique [45], du p53 mutant [165], de la laminine [166], de l’ARNm de l’albumine [167], de l’immuno-détection de différents marqueurs histologiques comme l’oncopeptide c-erbB-2 [168] ou, situé au niveau des sinusoïdes, du Qbend 10 (anti-CD34) [152, 153], de la détection cytoplasmique de certains marqueurs usuellement sériques comme l’AFP, l’alpha1-antitrypsine (phénotype normal) et le CEA [34, 35], de l’hybridation génomique ou fluorescente in situ [169, 170].
Une équipe japonaise tente de définir des critères et d’établir un index de transformation maligne histologique [147].
Plus récemment, la mise en évidence de l’activation de la ß-caténine par RT-PCR au sein de l’AH, permettrait actuellement d’identifier les AH les plus à risque de transformation [137]
(tabl.1).
o L’aspect de l’AH à l’imagerie est fréquemment hétérogène, dû aux hémorragies, aux nécroses ou à sa transformation.
o La Ponction Biopsie du Foie percutanée (PBF) peut tomber hors de la zone carcinomateuse et/ou ne pas récolter suffisamment de matériel [158, 171].
o En cas de dysplasie ou de CHC bien différencié, le diagnostic histologique reste très difficile même pour un pathologue expérimenté, spécialisé en hépatologie [146].
6.3. L’évolution naturelle des HNF télangiectasiques n’est pas vraiment connue. Contrairement aux HNF, ces lésions auraient néanmoins une claire tendance à être symptomatiques, multiples et à saigner (77% dans une série de 13 cas), même massivement ([6], Photo n°3). Son risque de transformation reste indéterminé. Il est intéressant de relever que la non augmentation du rapport Angiopoïétine-1/Angiopoïétine-2 commune aux HNFtél. et aux AH est due chez les HNFtél. à l’augmentation de l’expression de l’Ang-2 et non à une simple régulation négative globale du rapport Ang-1/Ang-2 telle qu’elle existe pour les AH [6]. Cette Ang-2 entre autres serait
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impliquée dans le remodèlement vasculaire de sites particuliers comme celui du système reproductif féminin où elle favoriserait la création de néo-vaisseaux qui mèneraient aux hémorragies. Cette Ang-2 aurait aussi été mise en cause dans la croissance et la dissémination tumorales [172]. Pour l’instant toutefois aucun cas de transformation maligne d’HNFtél. n’a encore été décrit. Le rôle des CO y est peu clair. Leur croissance ou complications pourraient être influencées par ces derniers.
Concernant l’adénomatose le sous-type dit massif serait plus agressif et évolutif, plus à risque que le dit multifocal de développer ces complications et ainsi d’être symptomatique. Là aussi les CO sont surtout soupçonnés de favoriser leur évolution et complications [13-15, 96]. Le sexe masculin serait associé à un risque accru de transformation maligne puisque jusqu’à ce jour 4 des 6 patients ayant eu un cancer secondaire étaient masculins [95, 96, 151, 173-175]. Les lésions de plus de ø ≥ de 4cm. semblent plus à risque de complications et plus symptomatiques [14].
7. Diagnostic différentiel de l’AH
Il comprend les tumeurs bénignes hépatiques, à savoir principalement l’Hyperplasie Nodulaire Focale (90% HNF, 10% AH), plus rarement l’hémangiome, et les tumeurs hépatiques malignes tel le Carcinome Hépatocellulaire (CHC) et le carcinome fibrolamellaire [25, 42, 176, 177].
7.1. Les tumeurs bénignes
a. L’HNF est une lésion hépatique bénigne, la deuxième en fréquence [139]. Elle est retrouvée dans 3% de la population sans réelle préférence d’âge, si ce n’est une petite pour les femmes jeunes et d’âge moyen [6]. Elle touche 6 à 9 femmes pour 1 homme [1, 26, 37, 176]. Elle est dans 80% des cas asymptomatique. Sa découverte fortuite dans les séries autopsiées est dix fois plus fréquente par rapport aux séries cliniques (contre seulement deux fois pour les AH) [26, 28, 178].
L’HNF est classée dans les lésions régénératives [4], polyclonales [5]. Elle contient des cellules hépatiques progénitrices [83, 179]. Elle est bien délimitée, non encapsulée, ferme et est partagée par des septas faits de canalicules biliaires, de vaisseaux et d’un infiltrat inflammatoire formant une étoile fibreuse centrale. Elle est formée d’hépatocytes normaux, regroupés en nodules hyperplasiques. Sa vascularisation est artérielle, de type centrifuge, partant depuis son centre, donnant des branches en « rayons de roue ». L’HNF est retrouvée plus fréquemment dans le foie gauche, contrairement aux AH [27, 28, 111].
Son étiologie semble être une malformation vasculaire artérielle, congénitale ou acquise, aboutissant à une hyperperfusion locale. Cette formation de vaisseaux hyperplastiques et dystrophiques pourrait être le résultat d’une augmentation de l’expression génique du ratio angiopoiétine-1/angiopoiétine-2 en présence du récepteur fonctionnel Tie-2, molécules
impliquées dans l’angiogénèse. Cette caractéristique qui semble être propre à l’HNF pourrait être utilisée comme outil diagnostique sur les biopsies, ce qui demande encore à être validé [172].
L’HNF, surtout lorsqu’elle est multiple, serait souvent associée à d’autres lésions de nature vasculaire (hémangiome hépatique, méningiome, anévrisme vasculaire…) [8]. L’HNF ne serait pas liée aux CO, mais ceux-ci pourraient exercer une influence trophique sur sa croissance. Il n’y a pas de risque de cancérisation et le risque d’hémorragie reste anecdotique. On ne la résèque que si elle devient symptomatique, ce qui est rare et en relation avec sa taille, ou en raison d’une incertitude diagnostique qui persiste actuellement dans environ 10% des cas [139].
b. L’hémangiome est la plus fréquente des lésions hépatiques bénignes. Il est retrouvé chez les hommes et les femmes de tout âge avec un ratio femme/homme de 5 à 6 pour 1.
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Bien délimité, vascularisé par l’artère hépatique, il est composé de canaux fibro-endothéliaux multiples. Il est souvent unique et rarement symptomatique. Ses complications sont rares et liées à sa taille : douleurs, hémorragie, consommation plaquettaire. L’indication à la résection n’est posée que pour l’hémangiome compliqué ou en cas de doute diagnostique avec un adénome ou un cancer, ce qui devient rare grâce aux performances des CT hélicoïdal ou de l’IRM [178].
7.2. Les tumeurs malignes
a. Le CHC est une tumeur maligne hépatique primaire touchant principalement dans nos régions, les « 50-70 ans » et en Asie les « 20-40 ans», avec partout une nette prédominance masculine (homme/femme ratio 2-8:1) faisant suspecter un rôle aux androgènes dans sa pathogenèse. Il existe une très grande variation géographique de son incidence, positivement corrélée au taux d’hépatite B chronique et à la présence de facteurs environnementaux comme l’aflatoxine [180]. Il survient dans 60-90% des cas sur un foie cirrhotique dont l’étiologie peut être toxique (OH), virale (hépatites B-C) ou métabolique (stéato-hépatite, hémochromatose, déficience en alpha1-antitrypsine, tyrosémie…..). Le risque chez les patients cirrhotiques de développer un CHC est d’environ 3% par an, risque nettement accru en cas d’exposition supplémentaire à un ou plusieurs facteurs de risque hépatotoxiques externes tel l’alcool, la nicotine ou l’obésité.
Le CHC entraîne une hémorragie dans 6,9-14% des cas et tue jusqu’à 1.25 millions de personnes par année. Dans 70-80% des cas, il est accompagné d’une augmentation de l’AFP, mais lorsqu’il survient sur un foie sain cette augmentation n’est constatée que dans 20% des cas.
Il peut être unifocal, multifocal ou diffus. Son spectre va d’un état bien différencié à une anaplasie totale. La sécrétion de la bile étant en général conservée, la masse revêt un aspect blanc-jaune-verdâtre, souvent hétérogène, du fait des accidents hémorragiques et des nécroses.
Le CHC est en général une lésion hypervasculaire dont l’aspect est dit « en corbeille »
(vaisseaux fins périphériques entourant et pénétrant la lésion). Il peut contenir des shunt artério- veineux et posséder une capsule. L’envahissement vasculaire est commun puisque 30-60% des CHC envahissent la veine porte et 15% les veines hépatiques et la veine cave.
b. Le carcinome fibrolamellaire (2% des CHC) touche une population plus jeune, plus souvent féminine, sans maladie hépatique connue. La lésion est classiquement solitaire, à croissance lente, large, bien circonscrite, non encapsulée. Elle contient des calcifications et une image de cicatrice centrale à l’imagerie médicale pouvant le faire ressembler à une HNF (15%
des cas). Histologiquement, il se compose de lamelles fibreuses, de cellules acidophiles
polygonales arrangées en nids ou en cordons, séparés par un stroma fibreux pouvant irradier de son centre. L’AFP est en général dans les limites de la norme.
7.3. Le diagnostic différentiel de l’AH est plus large et englobe entre autres parmi les lésions bénignes : l’hyperplasie nodulaire régénérative, les pseudotumeurs inflammatoires [178], la splénose intra-hépatique [181] et l’hamartome. Dans les lésions malignes : le
cholangiocarcinome, les métastases hépatiques, l’hépatoblastome, l’angiosarcome et l’hémangioendothéliome épithélioide. Ces lésions n’entrent toutefois que beaucoup plus
rarement, si ce n’est exceptionnellement, dans ce diagnostic différentiel, en raison de leur rareté (splénose intrahépatique) ou d’une population cible, sensiblement différente (homme de 50 à 70 ans dans le cholangiocarcinome, enfants dans l’hamartome et l’hépatoblastome).
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8. Diagnostic de l’AH
Du fait des complications de cette lésion et de son large diagnostic différentiel, il est nécessaire d’aboutir à un diagnostic de certitude, ou à défaut, de pouvoir exclure formellement l’AH et les lésions hépatiques malignes. Pris individuellement, la clinique, les examens biologiques et les examens radiologiques ne peuvent établir un diagnostic de certitude en raison de leur manque de spécificité. L’ensemble de ces examens devra toujours être interprété à la lumière de
l’épidémiologie et des données anamnestiques.
Une perturbation des examens clinique (douleur, masse) et biologique (FSC, tests hépatiques, AFP), plutôt que diagnostique, fait surtout suspecter la présence d’une complication. Seuls les examens radiologiques et histopathologiques permettent de poser un diagnostic de certitude.
En pratique le bilan radiologique de base comprend une échographie et une IRM, complété si nécessaire par un CT scan. Tout examen supplémentaire, telle la Ponction Biopsie du Foie (PBF), devra être discuté et réalisé que s’il peut vraiment augmenter la certitude diagnostique par sa spécificité, sans prise de risque inconsidérée pour le patient. En cas de doute persistant, une résection chirurgicale sera programmée, l’histopathologie de la lésion réséquée restant l’examen de référence. Cette dernière peut par ailleurs rester non diagnostique en cas de destruction totale de l’AH par une hémorragie ou une nécrose.
L’angiographie ne sera utilisée que pour la stabilisation du patient instable en contrôlant son hémorragie active par embolisation intra-artérielle sélective dans l’attente de l’intervention chirurgicale, ou dans le but de préciser en préopératoire une topographie hépatique (vasculaire et lésionnelle) n’ayant pu être obtenue par les autres méthodes moins invasives.
8.1. Clinique
a. Des symptômes reliés à l’AH [11, 12, 23, 26, 31, 32, 95, 98, 99, 107, 111, 127, 138, 139] ont été retrouvés dans 30 à 80 % des cas [31, 41, 107, 152]. Principalement on retrouve :
o Des douleurs abdominales aiguës (de 30% à 50% des cas totaux) allant de la simple pesanteur ou gêne jusqu’à l’abdomen chirurgical, associé alors dans 10% des cas à un état de choc. Ces douleurs représentent les 2/3 de l’ensemble des plaintes émises lors d’AH symptomatiques [23, 26, 32, 127].
o Des plaintes attribuables à une anémie dans environ 25 à 35% des cas [22, 23, 110, 127]
o La palpation d’une masse dans 8 à 43% des cas [23, 26, 127]
o Plus rarement un état fébrile/subfébrile et exceptionnellement un ictère peuvent être objectivé [44, 95, 182].
Quelques patients peuvent présenter au moment du diagnostic des plaintes émises depuis déjà quelques mois, voire années, qu’ils avaient négligées, les considérant comme supportables car fluctuantes et légères, ou pour lesquelles le bilan initial n’avait rien mis en évidence (21% [26]).
De telles plaintes émises par des femmes jeunes sous CO ou par un individu sous
hormonothérapie œstro-progestative ou androgénique, même si éminemment non spécifiques, devraient faire suspecter l’AH [98].
b. La découverte de l’AH peut être fortuite, lors d’une intervention chirurgicale pour des problèmes gynécologiques ou abdominaux ou durant un bilan de santé, de routine ou ciblé sur un autre problème. Ces cas découverts par hasard (20 à 39% des AH [26, 107, 110]) sont nettement moins fréquents que chez les autres tumeurs hépatiques bénignes tel l’HNF (80-90% [26, 28, 178]) ou l’hémangiome, ou que chez les non-utilisatrices de CO. Seules 9% des consommatrices de longue date de CO porteuses d’AH seraient asymptomatiques [31, 32] et l’incidence des hémorragies passerait de 25% à 66% en cas de prise de CO [32]. Plus la taille de l’AH est
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importante, plus le risque de complications serait élevé et l’AH deviendrait symptomatique [33].
L’AH lié aux androgènes serait moins symptomatique et les nodules plus facilement multiples [183].
8.2. Examens complémentaires 8.2.1. Biologie
En général normaux, ils traduisent souvent dans le cas contraire un AH compliqué d’une hémorragie plus ou moins importante ou d’une nécrose [26, 127].
a. La formule sanguine peut révéler deux problèmes. Le principal est une anémie plus ou moins marquée, dont l’origine est essentiellement spoliative. En effet 58% des patientes souffrant d’AH ont une hémoglobine (Hb) inférieure à 12g/dl et 21% d’entre elles perdent plus d’un gramme d’Hb/dl, suite à un saignement aigu ou subaigu. En 2002, l’investigation
approfondie d’anémie inexpliquée chez quelques patients souffrant d’AH a révélé au sein de leur lésion une expression augmentée d’ARNm de l’hépcidine. Cette hormone hépatique peptidique contrôle le flux ferrique au niveau macrophagique et intestinal. L’anémie serait ici soit de type inflammatoire, réfractaire au fer, à l’image de celle rencontrée dans les maladies chroniques, soit ferriprive. Elles se corrigeront par la simple résection de l’AH [184, 185]. Il n’est cependant pas sûr que ce mécanisme concerne tous les AH. Plus rare, la leucocytose parle en faveur d’une nécrose ou surinfection de l’AH.
b. Les tests hépatiques peuvent montrer une cytolyse ou/et une cholestase en général modeste [26]. Une cholestase anictérique est volontiers retrouvée en cas de LA, surtout en cas de forme dite « massive» [12, 15].
Les sérologies virales sont négatives pour les hépatites A, B, C, de même que les marqueurs tumoraux (AFP, CEA). La positivité de l’AFP doit faire soupçonner la transformation de l’AH ou la présence d’une autre pathologie tumorale maligne, mais cette positivité reste un événement rare, même en présence d’un AH transformé.
8.2.2. Radiologie
L’imagerie médicale réalisée chez ces patients est souvent extensive. En effet, en plus de la présentation protéiforme de l’AH, les différents examens radiologiques manquent souvent de spécificité et/ou possèdent des limites propres qui peuvent rendre difficile leur détection et caractérisation (taille lésionnelle, physionomie du patient…). L’obtention d’un diagnostic de certitude garantissant leur bénignité [31, 149, 186]. Malgré la réalisation de plusieurs examens complémentaires et en dépit de l’amélioration constante des techniques d’imagerie la nature de 7% [139] à 43% [107] de ces lésions hépatiques restera indéterminée [127, 141, 187-189]. Si l’échographie permet de détecter les lésions, leur caractérisation précise requerra principalement l’utilisation de CT et/ou de l’IRM multi-phases. L’angiographie est actuellement utilisée comme aide thérapeutique (embolisation, cartographie) que comme outil diagnostique. L’échographie per opératoire permettra quant à elle de guider le chirurgien lors de l’intervention, les limites macroscopiques précises des AH n’étant pas toujours visuellement évidentes. La sensibilité et spécificité précises des différents examens quant aux lésions qui nous intéressent ne sont pas connues, les études sur le sujet étant hétérogènes, ne mesurant que rarement ces valeurs pour ces lésions peu fréquentes.
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L’aspect des AH lors les différents examens et les caractéristiques propres de ces derniers sont expliqués ci-dessous et illustrent les difficultés diagnostiques rencontrées.
a. Ultrason ou échographie abdominal (US) [12, 32, 95, 141, 186, 188, 190-196].
L’US simple (dit « gray-scale ») met en évidence en général une masse qui peut être hypo–hyper ou même iso-échogène. Son homogénéité est déterminée par les événements nécrotico-
hémorragiques survenus en son sein. Les coefficients d’atténuation sont plus important dans l’AH et l’HNF (AH 0,66 +/- 0,09 dB/cm/MHz), que dans les autres lésions hépatiques (hémangiome, CHC, métastases). L’US doppler couleur montre, toutefois non
systématiquement, la présence de larges vaisseaux artériels en périphérie et celle de structure veineuse intra lésionnelle. Ces examens, non invasifs, sont opérateur, patient (morphologie : obésité, interposition de gaz…) et lésion dépendants (taille, localisation). Une lésion de moins d’un centimètre reste difficilement détectable. C’est le meilleur marché des examens
radiologiques cités dans ce travail, soit 173.- francs suisses en 2009 aux HUG pour une échographie standard hépatique.
Ces limites peuvent être minimisées par l’association de différentes et nouvelles techniques échographiques : US simple, Us doppler, Pulse Inversion US/Tissu harmonic imaging, US per- opératoire et l’adjonction de produits de contrastes écho-sonographiques de type gazeux : lecovist, sonavist, sonazoid, Br14 ou « solides » : SHU 508A, perfluorocarbones. L’US per- opératoire permet par exemple la détection de 10-30% de lésions de plus que l’imagerie conventionnelle préopératoire (US ou CT), détectant des lésions solides dès 3 à 5 mm de diamètre. Beaucoup de ces techniques récentes utilisant ces produits de contrastes ne sont pas encore utilisées de routine et nécessitent un appareillage échographique adapté. Leur avantage reste à être évalué en clinique.
b. CT-scan [11, 12, 26, 31-33, 95, 127, 141, 186, 188, 190, 197-203]. Dans le cas des AH, le CT sans injection (natif) révèle dans 86% des cas une masse, bien définie, non lobulée, lisse (95% des cas), qui peut être de densité variable, passant de l’hypo- (84% des cas) à l’hyper- densité (14% des cas, surtout dans les cas de stéatose), via l’iso densité. L’utilisation d’un CT multiphasique (par exemple avec quatre phases) permet de mieux caractériser la lésion. Après injection du produit de contraste non ionique, on constate dans 90% des cas :
o une opacification précoce, c’est-à-dire une opacification ayant lieu dans la phase artérielle.
Elle est marquée et homogène, surtout si l’AH est de moins de 3 cm de diamètre. Cependant, plus sa taille croît, et surtout au-delà de 5 cm, moins cette opacification précoce sera
homogène, rendant ainsi plus difficile l’établissement d’un diagnostic de certitude, l’hétérogénéité précoce étant surtout le fait des CHC. Ainsi, une description radiologique qualifiant un AH de “non homogène” ou “franchement hétérogène” doit pousser les médecins à exclure une lésion maligne du type : CHC, métastases hypervasculaires ou AH transformé ou compliqué.
o Dans la phase veineuse portale, et plus tard dans la phase tardive (dite parenchymateuse), la lésion apparaît isodense, ou plus rarement, hypodense. Cependant si le foie aux alentours contient beaucoup de graisse ou si l’AH est hémorragique la lésion sera alors hyperdense.
En phase tardive, la capsule présente dans 25% des cas s’atténue légèrement, devenant hypodense.
Le contenu en graisse des AH, présent histologiquement dans 35 à 77% des cas, est identifié au CT de façon très variable selon les séries (dans 7 à 70% des cas). Dans 5% des cas, le CT révèle la présence de calcifications grossières intra lésionnelles. L’AH peut être hétérogène suite aux accidents nécrotico-hémorragiques (25 à 40% des cas), évènements qui peuvent être identifiés
