L'évaluation de la fonction rénale chez les patients greffés par une clairance rénale isotopique: une étude rétrospective

Thesis

Reference

L'évaluation de la fonction rénale chez les patients greffés par une clairance rénale isotopique: une étude rétrospective

WILSON, Patrick

Abstract

La fonction rénale (DFG) baisse prématurément chez les patients greffés non-rénaux en raison des traitements antirejets. Afin de suivre son évolution, des mesures radioisotopiques au Cr51-EDTA sont réalisées à Genève depuis plusieurs années. Cette technique étant onéreuse et astreignante, nous avons regardé s'il était possible de la remplacer par une estimation basée sur la créatininémie en comparant toutes les mesures faites chez 277 greffés hépatiques, cardiaques ou pulmonaires entre 1987 et 2003 à Genève, avec les DFG estimés (DFGe) par les formules de Cockroft-Gault, MDRD, CKD-EPI et IB-eGFR.

L'exactitude à +/-30% des DFGe de notre collectif est équivalente à celles d'une population de non-greffés (~80%), à l'exception des femmes greffées pulmonaires pour lesquelles elle est moindre (~55%). Cependant, la précision de ces formules reste insuffisante et justifie le recours à la mesure radioisotopique chez ces patients particuliers. L'évolution de la fonction rénale dans notre collectif correspond à celle rapportée dans la littérature.

WILSON, Patrick. L'évaluation de la fonction rénale chez les patients greffés par une clairance rénale isotopique: une étude rétrospective. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2014, no. Méd. 10737

URN : urn:nbn:ch:unige-465670

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:46567

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:46567

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U

G

F

M

Section de médecine clinique Département de médecine interne des spécialités Service de néphrologie

Thèse préparée sous la direction du Professeur Pierre-Yves Martin

« L’évaluation de la fonction rénale chez les patients greffés

par une clairance rénale isotopique »

Une étude rétrospective

par Patrick WILSON

de

Porrentruy (Jura)

Thèse n° 10737 Genève

2014

Table des matières

Résumé 3

Principales abréviations utilisées 3

Remerciements 3

Chapitres:

1. Introduction 4

2. Rappels théoriques et contexte 6

3. Méthode 11

• Type d'étude, sources et supports des données

• Critères d’inclusion

• Variables collectées

• Méthode de récolte, anonymisation et stockage des données

• Outils statistiques utilisés

• Formules d'estimation du DFG utilisées pour les comparaisons

• Méthode de mesure du DFG aux Hôpitaux universitaires de Genève

4. Caractéristiques de la population étudiée 17

• Données démographiques

• Évolution de la créatininémie après la greffe et comparaison avec la littérature

• Évolution de la fonction rénale (CKD-EPI et DFG mesuré) et taux d'insuffisance rénale sévère chez les greffés

5. Résultats 30

Évaluation des principales formules d'estimation du DFG dans notre collectif de patients greffés selon Cockroft-Gault, MDRD4, CKD-EPI et IB-eGFR

6. Discussion et conclusions 34

7. Références 38

Annexe I: Résumé

Annexe II: Tableaux et graphiques en lien avec le chapitre 4 Annexe III: Tableaux et graphiques en lien avec le chapitre 5

Travail effectué avec l'aide du Dr Sébastien Nusslé, biologiste et statisticien de l'Université de Lausanne, pour les aspects statistiques.

Résumé

La fonction rénale (DFG) baisse prématurément chez les patients greffés non-rénaux en raison des traitements antirejets. Afin de suivre son évolution, des mesures radio- isotopiques au Cr⁵¹-EDTA sont réalisées à Genève depuis plusieurs années. Cette technique étant onéreuse et astreignante, nous avons regardé s'il était possible de la remplacer par une estimation basée sur la créatininémie en comparant toutes les mesures faites chez 277 greffés hépatiques, cardiaques ou pulmonaires entre 1987 et 2003 à Genève, avec les DFG estimés (DFGe) par les formules de Cockroft-Gault, MDRD, CKD-EPI et IB-eGFR.

L'exactitude à +/-30% des DFGe de notre collectif est équivalente à celles d'une population de non-greffés (~80%), à l'exception des femmes greffées pulmonaires pour lesquelles elle est moindre (~55%). Cependant, la précision de ces formules reste insuffisante et justifie le recours à la mesure radio-isotopique chez ces patients particuliers. L'évolution de la fonction rénale dans notre collectif correspond à celle rapportée dans la littérature.

Principales abréviations utilisées

Cr⁵¹-EDTA: traceur marqué au chrome radioactif 51 pour la mesure du DFG (cf. p.8) CsA: ciclosporine A (médicament antirejet de type anticalcineurine)

DFG: Débit de filtration glomérulaire (GFR ou glomerular filtration rate en anglais) DFGe: Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR ou estimated glomerular filtration

rate en anglais)

DPR: débit plasmatique rénal

FK-506: tacrolimus (médicament antirejet de type anticalcineurine) HBV: virus de l'hépatite B

HCV: virus de l'hépatite C

HUG: Hôpitaux universitaires de Genève

IMC: Index de masse corporelle [kg/m²], BMI en anglais

MDRD, CKD-EPI, IB-eGFR: formules d'estimation du DFG (cf. p. 15 et 16)

Remerciements:

Merci à Marie-Josée, mon épouse, pour son soutien et sa patience durant la réalisation de ce travail.

Merci au Dr Sébastien Nusslé, biologiste et statisticien de l'Université de Lausanne, pour son aide capitale et sa supervision de la partie statistique de ce travail.

Merci au Professeur Pierre-Yves Martin, pour son temps et son expertise indispensables au développement et à la concrétisation de ce travail.

1. Introduction

Le rein est un organe complexe assurant plusieurs tâches, dont la gestion de l'homéostasie du milieu intérieur, la volémie et la pression artérielle, mais également diverses fonctions endocriniennes (hydroxylation de la 25-OH vitamine D, sécrétion de l'érythropoïétine,...) entre autres. Malgré cette complexité, il est communément admis que le meilleur paramètre isolé rendant compte de l'état fonctionnel du rein dans sa globalité est le débit de filtration glomérulaire (DFG).¹

Une diminution accélérée de la fonction rénale chez les patients greffés d'organes solides autres que le rein est un phénomène bien connu et s'expliquant dans environ 70% des cas par l'utilisation de traitements antirejets néphrotoxiques, à savoir surtout les anticalcineurines.² Il est également connu que cette baisse a lieu surtout dans les 6 premiers mois, puis se ralentit.³ Dans la majorité des cas, cette baisse est modérée, mais n'en demeure pas moins importante en clinique notamment car elle peut impliquer une adaptation des posologies médicamenteuses chez ces patients et générer une hypertension artérielle.⁴ Le plus grand travail sur le domaine est une étude de cohorte américaine portant sur 69'321 receveurs d'organes (hors rein) entre 1990 et 2000. Cette dernière a montré que le taux d'insuffisance rénale sévère (stades 4 ou 5) 36 mois après une transplantation était de 11% pour les greffés du cœur, de 16% pour ceux du poumon et de 18% pour ceux du foie. Cette étude a également montré une association entre insuffisance rénale sévère et mortalité, avec une augmentation significative du risque relatif de mortalité de 4.55.⁵ Par ailleurs, de nombreux travaux ont également retrouvé une incidence d'insuffisance rénale terminale allant de 2 à 20% sur 10 ans postgreffe selon l'organe transplanté.⁶

Par commodité, l'évaluation du DFG se fait en clinique à partir de formules se basant sur la créatininémie. Il en existe plusieurs estimant d'ailleurs pas toute la même chose. La plus courante et facile d'emploi au lit du malade est celle de Cockroft-Gault publiée en 1976 et estimant la clairance de la créatinine absolue en ml/min.⁷ Dernièrement, deux formules ont été développées et de part leur meilleure précision, tendent à s'imposer: le MDRD et le CKD-EPI.^8,9 Ces dernières estiment le DFG normalisé à une surface corporelle de 1,73m². Le MDRD, dont il existe 7 variantes, est validé pour des DFGe inférieurs à 60 ml/min/1.73m², alors que le CKD-EPI l'est pour toutes les DFGe. Si dans le développement du CKD-EPI, quelques patients greffés ont été introduits, ces formules n'ont pas été validées pour cette population. Plusieurs travaux ont d'ailleurs montré l'incapacité de ces formules à estimer de manière satisfaisante le DFG des patients greffés. Ainsi, dans l'étude de Delanaye chez 27 greffés cardiaques, le taux d'exactitude s'est révélé très mauvais puisque seules 43% des estimations par le MDRD abrégé approchaient à +/- 30% le DFG mesuré par Cr⁵¹-EDTA!^10,11 Par ailleurs, le recours à la cystatine-C ne semble pas apporter de grand bénéfice chez les patients greffés.¹² Parmi les nombreuses formules existantes, l'IB-eGFR (inulin clearance based eGFR), dérivée de celle de Cockroft-Gault afin d'être aisément calculable de tête, a été publiée en 2009. Elle a été développée à Bâle sur une population de donneurs de rein caucasiens, avec une clairance à l'inuline comme méthode de référence. Elle donne une valeur de DFGe absolue en ml/min.¹³

Depuis plusieurs années à Genève, les patients greffés sont suivis par les Services de néphrologie et de médecine nucléaire avec une méthode de mesure de la fonction rénale radio-isotopique. On nomme cette technique la « double décroissance », car on mesure

simultanément le DFG et le débit plasmatique rénal (DPR), en injectant deux radiotraceurs, le Cr⁵¹-EDTA pour le DFG, et le MAG3-Tc^99m pour le DPR. L'utilisation du Cr⁵¹- EDTA comme elle est faite à Genève et décrite plus loin dans ce travail, est une méthode de référence reconnue et donnant des résultats très proches de la méthode étalon qui est la mesure de la clairance de l'inuline. Cependant, elle implique une irradiation, même minime, et surtout, elle est onéreuse, prend plusieurs heures (minimum 130 minutes) et est astreignante pour le patient (14 prises de sang). Plusieurs questions se posent donc à son sujet et justifie ce travail:

• Quelle formule d'estimation du DFG ou de la clairance à la créatinine donne le meilleur résultat chez les patients greffés par rapport à la méthode radio-isotopique utilisée à Genève?

• Y a-t-il une catégorie de patients greffés nécessitant particulièrement ou non d'avoir recours à la double décroissance plutôt qu'une estimation basée sur la créatininémie?

A partir d'une récolte rétrospective de données accumulées entre 1987 et 2003 chez 277 patients greffés du cœur, du foie et/ou des poumons aux HUG jusqu'à fin 2001 et ayant survécu au moins 2 ans après leur greffe, nous allons évaluer dans quelle mesure les formules courantes d'estimation de la fonction rénale réussissent à prédire le DFG mesuré par Cr⁵¹-EDTA.

Mais avant cela, bien que la base de données ne soit pas dessinée dans ce but ni totalement adéquate pour le faire, nous allons profiter d'observer les caractéristiques démographiques de cette population et regarder quelle a été l'évolution de leur créatininémie et de leur fonction rénale avant et après leur greffe. Nous allons également analyser quels éléments semblent liés à une meilleure ou une moins bonne évolution de la fonction rénale chez ces patients, puis comparer ces résultats à ceux publiés dans la littérature.

2. Rappels théoriques et contexte

Le but de ce chapitre est de faire un bref rappel de quelques éléments théoriques de base en lien avec ce travail. Il n'a pas pour objectif d'être un cours de physiologie rénale, raison pour laquelle nous serons succincts.

Qu’est-ce que la fonction rénale ?

Comme mentionné dans l'introduction, le rein assume plusieurs tâches essentielles à l'organisme, dont la régulation de l'homéostasie du milieu intérieur, la sécrétion de diverses hormones et la régulation de la pression artérielle. Ces tâches sont réalisées tant par les glomérules, que les tubules ou encore le tissu interstitiel. Il est reconnu de longue date que le paramètre unique reflétant le mieux la fonction globale des reins est le débit de filtration glomérulaire.¹ Ce dernier est la somme des débits d'ultrafiltration de chaque glomérule des deux reins. Cette filtration est maintenue relativement stable dans le temps, indépendamment des variations de pression artérielle ou de volémie, contrairement au débit plasmatique rénal qui présente une variabilité physiologique plus importante. A noter encore que, pour des raisons techniques, le taux de filtration glomérulaire est plus facilement mesurable que le débit plasmatique rénal. Quand à la fonction tubulaire, elle est encore bien plus difficile à estimer. Quoi qu'il en soit, à l'état stable, le couplage tubulo-glomérulaire fait que la dysfonction de l'un entraîne celle de l'autre dans la majorité des cas. C'est donc par simplification et par commodité que l'on assimile et l'on nomme le débit de filtration glomérulaire (DFG dans la suite de ce travail) la fonction rénale.

Classification de l'insuffisance rénale chronique

L'insuffisance rénale chronique est classée en 5 stades en fonction du DFG (ou DFGe) selon la classification K/DOQI de 2002:¹⁴

Stade DFG [ml/min/1.73m² ] Description

1 > 90 Atteinte rénale avec fonction normale ou augmentée

2 60 – 90 Atteinte légère

3 30 - 60 Atteinte moyenne

4 15-30 Atteinte sévère

5 < 15 Insuffisance terminale ou pré-terminale

Tableau 1: classification selon K/DOQI 2002 de l'insuffisance rénale

Détermination de la fonction rénale :

Dans la pratique, pour mesurer le débit de filtration glomérulaire, on a recours à un traceur, soit endogène, soit exogène. Pour être utilisable, ce dernier devrait être facilement mesurable, et dans l'idéal répondre aux critères physiologiques suivants:¹⁵

• être filtré librement par le glomérule, donc être de petite taille et n'avoir aucune liaison aux protéines plasmatiques;

• être ni réabsorbé, ni sécrété par le tubule;

• ne pas être éliminé (ou métabolisé) par une autre voie que par le rein;

• ne pas présenter de toxicité ni d'effet systémique et/ou rénal.

Dès lors, la mesure de l'élimination de ce « traceur idéal » permet de calculer le taux de filtration glomérulaire. Il y a deux manières de mesurer l'élimination du traceur:

1. plasmatique: mesure de la vitesse de baisse de la concentration plasmatique (après une injection d'un traceur exogène);

2. urinaire: mesure de la clairance^* urinaire via une récolte d'urine dans un temps donné par rapport à un taux plasmatique.

En effet, la clairance^* urinaire de ce traceur idéal sera par définition équivalente au taux de filtration glomérulaire. Et comme la voie d'élimination rénale est l'urine, pour mesurer la clairance (Cl) urinaire d'une substance «X» se trouvant dans le plasma, on applique la formule suivante:

ClX = quantité de X éliminée par les reins

concentration plasmatique de X = concentration urinaire de X×volume urinaire concentration plasmatique de X

La méthode de mesure urinaire est la plus logique sur un plan physiologique et la plus juste. Par contre, d'une part elle implique d'avoir une récolte d'urine complète, et d'autre part une concentration plasmatique constante du traceur sur la période d'observation. Si cette deuxième condition peut être atteinte par une perfusion continue ou alors compensée par des mesures itératives de la concentration plasmatique lors des récoltes d'urines, la première condition est une source fréquente d'erreur puisqu'il faut que la vessie soit totalement vide au début de la mesure et également qu'elle soit totalement vidée (récolte complète) en fin de mesure (voire à chaque mesure). Pour y parvenir, le sondage vésical est idéal, mais astreignant pour le patient et faisant courir un risque infectieux supplémentaire, raison pour laquelle elle n'est pas pratiquée couramment en clinique.

Concernant la mesure plasmatique, c'est-à-dire la mesure de la vitesse de la baisse de la concentration plasmatique du traceur: c'est une méthode plus simple à réaliser et plus précise que la mesure urinaire de part le fait que l'on évite le risque de prélèvement urinaire incomplet. Cependant elle implique que l'on ait une estimation adéquate du volume de distribution du traceur. C'est pourquoi, la précision de cette méthode est limitée en cas de troisième secteur significatif pouvant « absorber » une partie du traceur exogène injecté, comme une ascite par exemple. En effet, dans ces conditions, cette méthode de mesure surestimera la clairance rénale du traceur, donc le DFG.

* Volume de liquide totalement épuré du traceur par unité de temps. La clairance (Cl) d'une substance

Traceurs exogènes

L'inuline est le meilleur traceur connu à ce jour et représente donc la référence.¹⁶ Il s'agit d'une substance exogène devant donc être injectée au patient. La méthode de référence consiste à mettre le patient sous perfusion d'inuline jusqu'à obtention d'un taux plasmatique constant. Une fois à l'équilibre, cela signifie que le débit d'injection d'inuline (débit de la perfusion x concentration d'inuline dans la perfusion) correspond à celui d'élimination. Dès lors, en reprenant la formule ci-dessus de la clairance urinaire (p.7), il ne reste plus qu'à déterminer la concentration plasmatique d'inuline pour en déduire sa clairance, c'est-à-dire le taux de filtration glomérulaire du patient. Cette méthode étant longue et des cas d’anaphylaxie ayant eu lieu chez quelques sujets, l'inuline n'est plus utilisée que dans le cadre de protocoles de recherche. Elle a été remplacée par des méthodes radio-isotopiques consistant à coupler à un traceur un élément radio-actif dans le but de faciliter la mesure de la concentration du traceur.

Il existe plusieurs traceurs radio-isotopiques, dont les principaux sont:¹⁷

Nom Abrév. isotopes masse sécrétion Liaison protéinique Acide diéthylène

penta-acétique DTPA Tc^99m et

autres 393 D - 0 à 10%

Acide éthylène- diamine-tétra-

acétique

EDTA Cr⁵¹ 292 D - <5%

Iothalamate - I¹²⁵ ou I¹³¹ 614 D 10 à 20% 4 à 25%

Tableau 2: caractéristiques de divers marqueurs pour la mesure du DFG. Adapté de Durant E, Chaumet- Riffaud P, Archambaud F, Moati F, Prigent A. Mesure de la fonction rénale par les méthodes radio-isotopiques.

EMC (Elsevier SAS, Paris), Néphrologie. 18-010-A-10, 2006.

Les taux de liaison aux protéines plasmatiques indiqués dans la littérature sont très variables et portent à confusion notamment en raison des diverses techniques de mesure utilisées.^18,19,20 Quoi qu'il en soit, et malgré son prix, le Cr⁵¹-EDTA est le traceur communément recommandé en Europe, bien qu'il ne soit pas commercialisé aux USA.

A noter encore que la clairance urinaire du Cr⁵¹-EDTA est plus faible de 5% que celle de l'inuline, mais est compensée par une extraction extra-rénale faible.²¹ Il s'agit du traceur utilisé à Genève actuellement, et celui avec lequel sont faites toutes les mesures dans cette étude. Nous décrivons la méthode de mesure utilisée plus loin dans le chapitre 3.

Traceurs endogènes

Pour l'heure, il n'a jamais été découvert de substance endogène répondant parfaitement aux critères de traceur idéal. La créatinine s'en approche, raison pour laquelle elle est communément utilisée dans ce but-là. En effet, sa production est relativement constante chez une même personne et son élimination est principalement faite par filtration glomérulaire. La créatinine n'est cependant pas idéale pour plusieurs raisons: son taux varie en fonction de la masse musculaire et l’état nutritionnel du patient. De plus, en cas d'insuffisance rénale, il existe une compensation naturelle par augmentation de la sécrétion tubulaire.²² Par ailleurs, son taux subit également des variations nycthémérales liées à l’alimentation essentiellement. Et enfin, il existe plusieurs méthodes de mesure non équivalentes de la créatininémie, bien que depuis récemment une norme standardisée, nommée IDMS, soit en train de s'imposer.

Un autre traceur est proposé depuis quelques années: la cystatine-C. Cette dernière est produite par toutes les cellules nucléées de l'organisme. Son taux est donc moins influencé par la masse musculaire que celui de la créatinine. Elle est librement filtrée par le glomérule, mais ne se retrouve en principe pas dans l'urine. En effet, la cystatine-C est intégralement dégradée par les cellules tubulaires sans phénomène de réabsorption. Ces propriétés font que son taux plasmatique permet une estimation du DFG. Par contre, chez le patient greffé, les formules basées sur la cystatine-C ne se sont pas révélées meilleures que celles basées sur la créatinine, notamment en raison de l'utilisation fréquente de corticoïdes chez les greffés. En effet, ces derniers modifient la production de cystatine-C.¹² Évolution de la fonction rénale chez le patient greffé extra-rénal

La fonction rénale diminue de manière accélérée chez le patient greffé par rapport à la population générale. Cette baisse a lieu principalement durant la première année postgreffe.³ Elle est due en grande partie à l'effet toxique des anticalcineurines.² La vitesse à laquelle progresse l'insuffisance rénale dépend notamment de l'organe transplanté. Ceci s'explique en partie par des taux plasmatiques d'anticalcineurines variables selon l'organe transplanté. Les évolutions suivantes sont rapportés dans la littérature:

Greffes cardiaques:

Chez 151 greffés du cœur en Suède entre 1988 et 1996, Lindelöw et coll. retrouvent une baisse du DFG mesuré par Cr⁵¹-EDTA de 44% entre la période prégreffe et 9 ans postgreffe, et de 28.8% entre la 1^ère année et la 9^ème année postgreffe:²³

Prégreffe 1 an 3 ans 5 ans 9 ans

DFG 66 (+/-17) 52(+/-19) 46(+/-16) 44(+/-16) 37(+/-17)

créatininémie 108 133 149 153 157

DFG exprimé en [ml/min/1.73m²]. Déviation standard entre parenthèses. Créatininémie en [μmol/l]. Adapté de Lindelöw B. Predictors and evolution of renal function during 9 years following heart transplantation. J Am Soc Nephrol. 2000; 11(5):951-957

Greffes hépatiques:

Chez 353 greffés du foie à la Mayo Clinic entre 1990 et 1998, Cohen et coll. montrent la baisse du DFG mesuré par iothalamate suivante:³⁷

Prégreffe 1 an 3 ans 5 ans

DFG 80 59.9 56.5 56.6

DFG exprimé en [ml/min/1.73m²]. Adapté de Cohen AJ. Chronic renal dysfonction late after liver transplantation. Liver Transpl. 2002;8 (10):916-921.

Greffes pulmonaires:

Chez 57 greffés pulmonaires en Hollande entre 1990 et 1996, Broekroelofs et coll.

retrouvent les valeurs médianes suivantes des DFG mesurés par iothalamate:²⁴

Prégreffe 6 mois 2 ans 3 ans

DFG 100 (59-163) 67 (29-123) 53 (17-116) 51 (20-87)

DFG exprimé en [ml/min/1.73m²] avec les valeurs max et min entre parenthèses. Adapté de Broekroelofs J.

Long-term renal outcome after lung transplantation is predicted by the 1-month postoperative renal function loss. Transplantation. 2000 ; 69(8):1624-1628.

De manière intéressante, Broekroelofs et coll. rapportent des évolutions différentes en fonction du diagnostic pulmonaire de base, avec une perte médiane de DFG de 10 ml/min/1.73m²/année pour les patients souffrant de mucoviscidose, contre 6 pour ceux atteints d'emphysème et seulement 1 en cas d'hypertension artérielle pulmonaire.

A signaler encore qu'outre l'organe transplanté, d'autres éléments sont identifiés comme facteurs de risque d'insuffisance rénale chez le greffé extra-rénal:⁶

– âge au moment de la greffe – sexe féminin

– diabète (avant ou après la greffe)²⁵

– hypertension artérielle (avant ou après la greffe) – insuffisance rénale chronique prégreffe

– insuffisance rénale aiguë postopératoire – nécessité de dialyse (avant ou après la greffe) – HCV (greffes hépatiques principalement)²⁶

3. Méthode

Type d'étude, sources et supports des données Type d'étude:

• Rétrospective

• Période de suivi des patients allant de mars 1987 à décembre 2003 Source des données:

• Service de néphrologie (HUG)

• Service de transplantation d'organe (HUG)

• Service de pneumologie (HUG)

• Archives centrales du Département de chirurgie (HUG) Supports des données:

• Dossiers papiers

• Microfilms

• Laboratoire central (informatique) Critères d’inclusion et d'exclusion Critères d'inclusion:

• Patients ayant reçu une greffe solide (foie, cœur, poumon) à Genève entre le 1.1.1987 et le 31.12.2001;

• Âge au moment de la greffe compris entre 20 et 70 ans;

• Survie minimum de 2 ans.

Le fait d'être ensuite suivi en partie ou totalement à l'extérieur des HUG n'est pas un critère d'exclusion. Les données manquantes ont simplement toutes été mentionnées comme telles. Critères d'exclusion: tous les autres patients.

Variables collectées

• avant la greffe:

◦ Tension artérielle

◦ Poids

◦ Taille

◦ Maladie de base (conduisant à la greffe d'organe)

◦ Diabète (selon valeur de glycémie et/ou selon liste de diagnostics)

◦ Statut sérologique: HBV, HCV, CMV

◦ Créatininémie

◦ Protéinurie

◦ Albuminémie et/ou protéinémie

◦ Fonction rénale par double décroissance au Cr⁵¹-EDTA si disponible

◦ Date de naissance

• À 1 semaine postgreffe :

◦ Créatininémie

◦ Sepsis périopératoire

◦ Hypotension sévère périopératoire

◦ Recours à une dialyse postopératoire

• À 1 mois et 3 mois postgreffe:

◦ Poids

◦ Créatininémie

◦ Taux d’anticalcineurine (CsA ou FK-506)

• À 6 mois et 2 ans postgreffe:

◦ Poids

◦ Tension artérielle

◦ Protéinurie

◦ Créatininémie

◦ Taux d’anticalcineurine (à 6 mois seulement)

◦ Maladie à CMV (durant les 2 premières années postgreffes)

◦ Apparition d’un diabète (durant les 2 premières années postgreffes)

• Chaque année jusqu’au 31.12.2003:

◦ Créatininémie

◦ Poids

◦ Fonctions rénales par double décroissance au Cr⁵¹-EDTA

Récolte également de la date de la greffe et le cas échéant de la date de décès.

Le but de l'étude étant d'évaluer l'adéquation des formules d'évaluation du DFG avec une méthode radio-isotopique, la base de données n'indique pas une éventuelle mise en dialyse et/ou une greffe rénale consécutive au développement d'une insuffisance rénale sévère secondaire.

Seuls quelques patients greffés du poumon ont eu une mesure du DFG et du débit plasmatique rénal avant la transplantation. Pour les autres, nous n'avons que des mesures après leur transplantation.

Pour la récolte des données à une semaine, en cas d'absence de valeur à J7, nous avons considéré la mesure la plus proche dans une marge de plus ou moins 3 jours autour de la date-cible, sans quoi la valeur a été considérée manquante. Pour la mesure à un mois, la marge était de plus ou moins une semaine. A 3 et 6 mois, la marge était d'un mois. Puis pour chaque année, cette marge était de 5 mois au maximum.

En phase péri- et postopératoire précoce, la survenue d'un sepsis, le recours à la dialyse ou l'hémofiltration ou une hypotension ont été recherchés dans les rapports de sortie des soins intensifs ou la lettre de fin d'hospitalisation. Une hypotension a été également retenue lorsque le recours à des amines était clairement rapporté dans le dossier.

Méthode de récolte, anonymisation et stockage des données

Récolte: manuelle avec transcription sur papier à partir de listes de patients greffés.

Anonymisation:

Via un système de code comprenant une lettre suivi d'un chiffre:

• «C» pour les greffés du cœur, «F» pour ceux du foie, «P» pour ceux du poumon,

• puis, le numéro séquentiel de la greffe pour un organe donné

◦ par exemple: « F99 » correspond au 99ème patient greffé du foie aux HUG.

Stockage des données:

Sur papier puis transfert sur un tableur Excel.

Format de la base de données Excel:

Afin de permettre une analyse statistique, nous avons créé une base de données standard par unité de temps selon le schéma ci-dessous.

Temps 0 patient A paramètres invariables paramètres variables Temps 0 patient B paramètres invariables paramètres variables Temps 0 patient C paramètres invariables paramètres variables Temps 1 patient A paramètres invariables paramètres variables Temps 1 patient B paramètres invariables paramètres variables Temps 1 patient C paramètres invariables paramètres variables

... ... ... ...

Les paramètres invariables sont les suivants

• Code d'identification du patient (cf. supra)

• organe transplanté

• Sexe

• Date de naissance du patient

• Date de décès

• Date de la première transplantation

• Diagnostic

• Suivi externe au HUG (oui ou non)

• Taille du patient

• Diabète (avant la greffe)

• Diabète (à 2 ans après la greffe)

• Protéinémie avant la greffe

• Albuminémie avant la greffe

• Statut sérologique HBV avant la greffe

• Statut sérologique HCV avant la greffe

• Statut sérologique CMV avant la greffe

• Statut sérologique CMV à 2 ans après la greffe

• Réactivation CMV durant les 2 ans suivant la greffe (sans maladie clinique)

• Développement d'une maladie à CMV durant les 2 premières années postgreffe

• Syndrome hépato-rénal prégreffe

• Sepsis postopératoire (durant l'hospitalisation ou au plus tard le premier mois)

• Hypotension artérielle périopératoire

• Dialyse ou hémofiltration postopératoire Les paramètres variables sont les suivants:

• Créatininémie

• Poids

• DFG (mesurée par le radio-isotope Cr⁵¹-EDTA)

• Débit plasmatique rénal (mesuré par le radio-isotope MAG3-Tc^99m)

• Tension artérielle *

• Stix urinaire *

• Protéinurie sur un spot *

• Créatininurie sur un spot *

• Protéinurie de 24 heures sur une récolte *

• Taux de ciclosporine (CsA) **

• Taux de FK-506 (Tacrolimus) **

* à 6 mois et 2 ans uniquement

** à 1 mois, 3 mois et 6 mois Outils statistiques utilisés

Les données ont été analysées à l'aide d'un programme de statistique, nommé « R », version 2.10.1. Ce dernier est téléchargeable (licence libre) sur http://cran.r-project.org/.

Il s'agit de l'un des programmes de statistique les plus couramment utilisé en science, et il est notamment le programme ayant aussi été utilisé en 2009 pour le développement et la validation de la formule du CKD-EPI.⁹

La significativité des différences entre les divers groupes ou sous-groupes de patients est calculée avec un t-test de Student pour les variables ayant une distribution normale, et un Khi² pour les variables catégorielles. Les valeurs de « p » inférieures à 0,05 (5%) sont considérées significatives par analogie aux habitudes courantes en statistique médicale.

Pour évaluer la capacité de ces formules à rendre compte du DFG mesuré par double décroissance, nous avons recouru à des moyens graphiques pour une approche visuelle, ainsi qu'une analyse numérique pour une meilleure précision et également une identification chiffrée de sous-groupes de patients.

Parmi les moyens graphiques, nous avons recouru à:

• comparaison directe entre DFG et DFGe (ou scatter plot en anglais);

• présentation de type « fit-residual » avec une courbe de moyenne locale.

Comme moyens numériques, nous avons utilisé 2 méthodes:

• régression linéaire simple avec calcul d'un R² (variance expliquée);

• calcul de trois paramètres selon la méthode utilisée notamment par Levey et Coll.

pour l'évaluation de la formule du CKD-EPI et du MDRD:⁹

◦ «le biais»: moyenne des différences arithmétiques entre DFG et DFGe;

◦ «la précision»: distance interquartile entre les valeurs de DFGe correspondant à un DFG mesuré;

◦ «l'exactitude»: taux de valeurs de DFGe compris à +/- 30% du DFG mesuré par Cr⁵¹-EDTA.

Vu la grande quantité de variables récoltées, le nombre de sous-groupes possibles est très important. Nous nous sommes concentrés sur les éléments les plus vraisemblables selon les connaissances actuelles d'une part, et d'autre part, nous ne montrons pas tous les résultats, la plupart ne montrant pas de différence.

Les calculs et méthodes statistiques ont été choisies avec l'aide d'un statisticien de l'UNIL (Université de Lausanne), le Dr Sébastien Nusslé.

Formules de DFGe utilisées pour les comparaisons Dans les formules suivantes:

– la créatininémie est en [μmol/l]

– l'âge en [année]

– le poids en [kg]

Cockroft-Gault⁷

Clcreat [ml/min]= ^{140−âge}créatininémie^{×poids×constante} constante: 1.23 pour un homme et 1.04 pour une femme

Commentaires: équation développée à partir d'un collectif de 249 sujets canadiens, dont une majorité d'hommes, avec la clairance de la créatinine mesurée par récolte urinaire comme méthode de référence.

Valeur de clairance à la créatinine donnée en ml/min, donc non indexée à la surface corporelle.

MDRD abrégé à 4 variables (pour des valeurs de laboratoire non standardisées)⁸ DFG [ml/min/1.73m² ]= 186×créatininémie

88.4 

1.154

×âge^−0.203 Si femme: multiplier le résultat par 0.742

et/ou

Si Afro-américain: multiplier le résultat par 1.21

Commentaires: équation développée à partir d'un collectif de 1628 patients américains composé de caucasiens à 88% et issus de l'étude MDRD.²⁷ Âge moyen de 50,6 ans et patients avec une insuffisance rénale de stade 3 à 4 pour la majorité (DFG moyen de 39,8 ml/min/1,73 m²) et 6% de diabétiques. Le DFG de référence a été mesuré par la clairance du ¹²⁵I-iothalamate.⁸ Une autre version destinée à être utilisée avec des mesures standardisées de la créatininémie (selon des références internationales basées sur la dilution isotopique et l'analyse par spectrométrie de masse, IDMS) a été développée en 2006.²⁸

CKD-EPI⁹

pour les femmes

créatininémie≤62 : eGFR=144×créatininémie×0.0113

0.7 

−0.329

×0.993^age créatininémie62 : eGFR=144×créatininémie×0.0113

0.7 

−1.209

×0.993^age

pour les hommes

créatininémie≤80 : eGFR=141×créatininémie×0.0113

0.9 

−0.411

×0.993^age

créatininémie80 : eGFR=141×créatininémie×0.0113

0.9 

−1.209

×0.993^age

Commentaires: utilisation des données de 8254 participants à 10 études pour le développement de la formule, et utilisation des données de 3896 participants à 16 autres études pour la validation. DFG de référence par clairance du iothalamate pour le groupe de développement, et du iothalamate et d'autres marqueurs pour le groupe de validation. Majorité de jeunes caucasiens. Créatininémie selon IDMS!

Inulin clearance Based eGFR (IB-eGFR) ¹³ DFG[mL/min] = 155−âge

créatininémie×poids(×0.85si femme)

Commentaires: équation développée à Bâle en 2009 sur la base d'un collectif de 182 donneurs de rein, tous caucasiens, avec 281 mesures avant et après la néphrectomie. Le DFG de référence a été mesuré avec l'inuline. Résultat donné en ml/min, donc non indexé à la surface corporelle.

Les formules donnant une valeur absolue en [ml/min] (Cockroft et IB-eGFR) ont été indexées secondairement à une surface corporelle de 1.73m² à partir de la formule de Haycock pour les rendre comparables aux valeurs données par MDRD et CKD-EPI. Le DFG mesuré par Cr⁵¹-EDTA étant aussi exprimé en valeur absolue [ml/min], il a également été indexé à une surface corporelle de 1.73m².

Formule de Haycock (1978):²⁹

Surface corporelle (m²) = 0,024265 x Taille(cm)^0,3964 x Poids(kg)^0,5378

Méthode de mesure radio-isotopique du DFG et du DPR aux HUG

Il s'agit d'une mesure de la clairance plasmatique de 2 traceurs radio-actifs injectés en bolus presque simultanément:

• 2,5 Mbq de Cr⁵¹-EDTA pour le DFG,

• 18 Mbq de MAG3-Tc^99m pour le débit plasmatique rénal

Les mesures plasmatiques sont faites à temps 0, puis chaque 5 minutes jusqu'à la 30^ème minute, puis aux 10 minutes jusqu'à la 70^ème minute, puis aux 20 minutes jusqu'à la 130^ème minutes.

Jusqu'en 2009, le résultat était exprimé en ml/min, sans indexation à la surface corporelle.

Pour rendre ces résultats comparables à ceux donnés par le CKD-EPI et le MDRD, ils ont été indexé à l'aide de la formule de Haycock (cf. supra).

4. Caractéristiques de la population étudiée

Données démographiques

Nous avons identifié 277 patients remplissant les critères d'inclusion. Tous les patients éligibles ont été inclus, c'est-à-dire tous les greffés du cœur, foie ou poumon avant le 31.12.2001, ayant entre 20 et 70 ans au moment de la greffe, et ayant vécu minimum 2 ans après la greffe. Chez certains, seule une partie des données du suivi était accessible, soit parce que la donnée en question n'avait pas été prise ou notée, soit en raison d'un suivi fait partiellement ou complètement à l'extérieur des HUG. Sur l'ensemble, nous avons 37 patients (13,4%) suivis à l'extérieur et 4 pour lesquels nous n'avons strictement aucune donnée à part leur sexe et la date de leur greffe.

Le but premier de l'étude consiste à évaluer la validité des formules d'estimation du DFG basées sur la créatininémie avec des mesures radio-isotopiques comme comparatif.

Comme il n'est pas question d'étudier primairement l'évolution de la fonction rénale des patients greffés, un suivi complet annuel de tous les patients, c'est-à-dire du moment de leur greffe jusqu'au 31.12.2003 ou leur décès, n'est pas indispensable. Quoi qu'il en soit, compte tenu de l'étendue des données collectées, nous pouvons observer de manière acceptable l'évolution de la créatininémie ainsi que du DFG mesuré dans notre collectif, ce que nous montrons dans ce chapitre.

La durée du suivi moyen est de 7,17 années. Ce chiffre correspond au temps moyen écoulé entre le moment de la première greffe d'un patient et le 31.12.2003 ou son décès si celui-ci est survenu plus tôt. Vous retrouvez dans le tableau en page 20 un résumé des principales caractéristiques de la population étudiée avant la greffe.

Étiologies ayant conduit à la greffe par organe :

Foie Total [%]

HCV 59 33.3

Éthylisme chronique 27 15.3

HBV chronique 16 9.0

Cirrhose biliaire primitive 11 6.2

Co-infections (hépatites virales) 8 4.5

Cholangite sclérosante primitive 7 4.0

Hépatite fulminante idiopathique 6 3.4

Cirrhose idiopathique 6 3.4

HBV aiguë 5 2.8

Amyloïdose 0 0.0

Autres 30 16.9

Inconnu / donnée manquante 2 1.1

Total 177

Coeur Total [%]

Cardiomyopathie ischémique 27 47.4

Cardiomyopathie dilatée 21 36.8

Valvulopathie 4 7.0

Autres 4 7.1

Inconnu / donnée manquante 1 1.8

Total 57

Poumon Total [%]

Tabagisme (BPCO) 21 48.8

Mucoviscidose 6 14.0

Déficit en alpha-1 antitrypsine 2 4.7

Autres 12 27.9

Inconnu / donnée manquante 2 4.7

Total 43

Tableau 3: étiologies ayant conduit à la greffe d'organe

Le tableau ci-dessous montre la moyenne des DFGe prégreffes (par CKD-EPI) avec leurs intervalles de confiance à 95% pour les 3 organes et par sexe, et leur médiane:

Organe Sexe Total Nb inclus NA Moyenne IC 95% Médiane

tous 277 261 (16) 81.1 (78.2 - 84) 81.01

cœur tous 57 52 (5) 67.1 (61.7 - 72.5) 63.45

hommes 49 44 (5) 69.4 (63.4 - 75.5) 68.31

femmes 8 8 (0) 54.4 (46.3 - 62.5) 56.93

foie tous 177 167 (10) 83.9 (80.1 - 87.7) 84.80

hommes 120 114 (6) 86.3 (81.6 - 91.1) 88.91

femmes 57 53 (4) 78.7 (72.4 - 85.1) 79.07

poumon tous 43 42 (1) 87.2 (81.8 - 92.6) 83.23

hommes 24 23 (1) 88.7 (81.1 - 96.4) 86.24

femmes 19 19 (0) 85.3 (76.8 - 93.8) 81.58

Tableau 4: moyenne des DFGe prégreffes. DFGe calculé par CKD-EPI et exprimé en ml/min/1.73m². Total:

nombre total de patients dans le sous-groupe. Nb inclus: nombre de patients inclus pour le calcul de la moyenne et de la médiane. NA: nombre de patients pour lesquels les données prégreffes ne sont pas complètes. IC 95%: intervalle de confiance à 95% de la moyenne des DFGe de chaque groupe.

On y voit que les futurs greffés du cœur (hommes et femmes) ont des DFGe par CKD-EPI statistiquement plus bas que leurs homologues futurs transplantés du poumon ou du foie.

D'autre part, parmi les greffés du cœur, les hommes ont un meilleur DFGe que les femmes. Il n'y a par contre aucune différence statistique entre les transplantés pulmonaires et hépatiques. La valeur moyenne et médiane des DFGe prégreffes se superposent presque parfaitement et correspondent à une insuffisance rénale de stade 2.

Un histogramme des DFGe prégreffes révèlent une distribution normale de ces valeurs.

A noter que les DFG ont été mesurés par double décroissance avant la transplantation seulement chez quelques greffés pulmonaires. Pour cette raison, nous ne pouvons pas indiquer le DFG mesuré avant la greffe, ni ne pouvons évaluer l'adéquation du DFGe par rapport au DFG mesuré avant la transplantation dans notre collectif.

La créatininémie moyenne prégreffe (Tableau 2 de l'Annexe II) est plus élevée statistiquement chez les greffés cardiaques que pulmonaires, alors que les intervalles de confiance se chevauchent avec les hépatiques qui se trouvent entre deux. Pas de différence significative n'est trouvée entre hommes et femmes transplantés du cœur ou du foie. Contrairement aux autres, les greffés du foie ont une créatininémie moyenne prégreffe différente de la médiane de par quelques cas de syndrome hépato-rénal sévère.

Sur la page suivante, vous trouvez un tableau récapitulatif des principales caractéristiques prégreffes de la population étudiée. Les différences entre les divers sous-groupes sont évaluées par un t-test de Student pour les variables ayant une distribution normale et un Khi² pour les variables catégorielles. Les valeurs de p en rouge sont celles inférieures à 0.05 (5%). Le «NA» sur la droite du tableau indique le nombre de patients non-inclus dans le calcul de la ligne en question en raison de valeurs manquantes.

Les données anthropométriques varient clairement selon l'organe transplanté: le poids, la taille et l'IMC des patients greffés pulmonaires sont nettement inférieurs à ceux des greffés cardiaques et hépatiques. Par contre, la moyenne des âges entre organes et par sexe n'est pas statistiquement différente (Tableau 1 de l'Annexe II).

Tableau 5: caractéristiques générales de la population

Évolution de la créatininémie dans le temps

Nous allons regarder maintenant l'évolution de la créatininémie, puis celle du DFG et DFGe dans la population étudiée. La base de données n'est pas destinée à cela initialement, raison pour laquelle ces informations n'ont qu'une valeur indicative du fait de leur absence d'exhaustivité sur tout le suivi. Quoi qu'il en soit, contrairement au DFG mesuré, nous avons pour presque tous les patients inclus une valeur de créatininémie avant la greffe, puis à 1 semaine, 1 mois, 3 mois et 6 mois après la greffe, puis chaque année.

Les courbes ci-dessous regroupent les résultats de tous les patients (3 organes), séparés entre hommes et femmes. Comme retrouvé par d'autres auteurs, on voit sur le graphique ci-dessous que la montée de la créatininémie a lieu surtout durant la première année.³⁰ D'autre part, les femmes ont une valeur moyenne de créatininémie inférieure à celles des hommes de 15 à 20 μmol/l, ce qui correspond à la différence attendue dans la population générale entre les 2 sexes. Et enfin, pour l'ensemble des patients de notre collectif, entre la première et la dixième année après la transplantation, la créatininémie des femmes est stable dans le temps (augmentation de 0.21 μmol/l/an), alors que celle des hommes augmente à raison de 2.43 μmol/l/an. Notez que les intervalles de confiance à 95% des moyennes se chevauchent, rendant ces 2 courbes statistiquement non différentes.

Graphe 1: évolution de la créatininémie de l'ensemble du collectif avant et après la greffe, séparé par sexe.

Créatininémie exprimée en μmol/l. IC à 95%: intervalle de confiance à 95%.

Si maintenant on regarde l'évolution de la créatininémie par organe (graphe 2), on voit que les greffés du cœur présentent des valeurs et une augmentation de la créatininémie plus importante (et parfois statistiquement significative) par rapport aux greffés du foie ou du poumon. Pour rappel, les greffés cardiaques avaient déjà avant la greffe une créatininémie statistiquement supérieure à celle des pulmonaires. Ceci s'explique d'une part, par un poids prégreffe plus faible des greffés pulmonaires (cf. Tableau 5, p.20), et un poids durant les 4 premières années après la greffe également plus bas par rapport aux greffés du cœur (cf. graphe 5 de l'Annexe II). D'autre part, comme montré plus tôt, le DFGe prégreffe des greffés cardiaques est plus petit que celui des pulmonaires. A noter enfin que ces derniers sont aussi 5 ans plus jeunes au moment de la greffe que les transplantés cardiaques!

On voit sur le graphique ci-dessous les valeurs moyennes de créatininémie des 3 organes superposés avec leurs intervalles de confiance à 95%:

Graphe 2: évolution de la créatininémie après transplantation par organe. Créatininémie en μmol/l.

Les différences d'évolution entre organe semblent bien réelles. En effet, bien que les intervalles de confiance se touchent souvent, les courbes ne se croisent jamais durant les 7 premières années de suivi, laissant supposer qu'un plus grand nombre de patients auraient pu faire apparaître une différence statistique. Après 7 ans, le nombre de patients devient trop petit pour être représentatif, surtout pour les greffés pulmonaires.

Ainsi l'augmentation annuelle de créatininémie par organe entre la 1^ère et la 5^ème année postgreffe est de:

• 5.48 μmol/l/an pour les greffés cardiaques (2 sexes)

• -0.24 μmol/l/an pour les greffés pulmonaires (2 sexes)

• 0.82 μmol/l/an pour les greffés hépatiques (2 sexes)

Cette augmentation ci-dessus correspond à la pente de la droite de régression linéaire entre la 1^ère et la 5^ème année après transplantation. Contrairement aux greffés du cœur, ceux du foie ou du poumon ne progressent presque pas sur cette période. Dans l'Annexe II, sur le tableau AII-3, vous retrouvez l'évolution moyenne des créatinines pour tous les patients, puis répartis par sexe et par organe, avec les pentes évolutives entre la 1^ère et la 5^ème année, ainsi qu'entre la 1^ère et la 10^ème année. A noter que l'évolution à 10 ans n'est pas du tout fiable pour les greffés pulmonaires compte tenu du très faible nombre d'observations à 10 ans postgreffes dans ce sous-groupe (n=1!).

L'analyse des divers autres sous-groupes classiquement identifiés comme facteurs de risque de mauvaise évolution (cf. p.10) ne montrent rien de statistiquement significatif concernant l'évolution de la créatininémie (graphes AII-1 à AII-4 de l'Annexe II pour l'âge au moment de la greffe). De manière surprenante même, la créatininémie des patients avec une hépatite C active a une nette tendance à être plus basse que celle des patients avec un sérostatut négatif. Cette tendance n'est pas explicable par un biais lié au sexe, ni au poids, puisque la proportion de femmes est plus élevée chez les HCV- que HCV+ et que les poids sont équivalents. Ceci dit, l'évolution du DFG mesuré selon le statut HCV est identique chez les deux groupes. Contrairement à ce que l'on retrouve dans la littérature, Le statut HCV ne semble donc pas lié à une évolution différente de la fonction rénale dans notre collectif.^6,31 Notons enfin que nous n'avons pas de patients atteints d'hépatite C parmi les greffés cardiaques et pulmonaires de notre collectif.

Comparaisons avec la littérature

Le tableau ci-dessous résume les augmentations de créatininémie avant et après la greffe par organe dans notre collectif:

Prégreffe 1 an 3 ans Augmentation

annuelle entre 1 et 3 ans cœur 109 (103-116) 128 (120-136) 135 (123-147) 3.5

foie 103 (87-114) 105 (101-110) 111 (106-116) 3

poumon 82 (77-88) 116 (108-123) 122 (111-132) 3

Tableau 6: créatininémie moyenne avant et après la greffe par organe. Créatinine en μmol/l et intervalles de confiance de la moyenne à 95% entre parenthèses.

Ces chiffres correspondent globalement à ce que l'on retrouve dans la littérature. Ainsi, Gonwa et coll. ont montré en 1991 pour les greffés hépatiques une augmentation de 4.5 μmol/l/an entre la première et la troisième année et Wilkinson & coll. de 4 μmol/l/an pour des greffés pulmonaires (cf. Tableau 7, p.24).^32,33 Par contre, Ishani et coll. avaient trouvé chez 219 greffés du poumon et cœur-poumon entre 1986 et 1998 une augmentation de la créatininémie moyenne de 13.5 μmol/l/an entre la première et la troisième année postgreffe.³

Évolution de la créatininémie postgreffe:

Étude

(auteur) Organe Prégreffe 1 an 3 ans Augmentation

annuelle entre 1 et 3 ans

Gonwa³² foie 97 (+/-3) 133 (+/-3) 142(+/-4) 4.5

Wilkinson³³ poumon 71 (+/-23) 142 (+/-59) 150 (+/-89) 4 Ishani³ Poumon et

cœur-poumon 78 (+/-17) 149 (+/-78) 175 (+/-97) 13

Tableau 7: évolution de la créatininémie avant et après une greffe, avec augmentation annuelle moyenne entre la première et la troisième année. Créatinine en μmol/l. Entre parenthèses: +/-1 déviation standard.

Évolution de la fonction rénale (DFG et CKD-EPI) après la greffe

La créatininémie étant un indicateur trop approximatif de la fonction rénale, nous avons recouru à la formule CKD-EPI et aux mesures par Cr⁵¹-EDTA à disposition pour cette évaluation.²² Voici un graphique montrant la distribution par quartiles et médiane des DFG mesurés par année, pour l'ensemble du collectif (total) puis par organe transplanté.

Graphe 3: évolution de la médiane des DFG mesurés avant et après la greffe, avec leurs quartiles, pour l'ensemble du collectif (total) et par organe transplanté. DFG en ml/min/1.73m². Pour rappel, nous disposons de DFG mesuré prégreffe que chez 22/43 greffés pulmonaires, 7/57 cardiaques et 3/177 hépatiques. Pour cette raison, les valeurs prégreffes cardiaques et hépatiques ne sont pas montrées.

La baisse annuelle du DFG mesuré par double décroissance pour l'ensemble des patients correspond à -1.69 ml/min/1.73m² de la 1^ère à la 5^ème année, puis de -0.69 ml/min/1.73m² de la 5^ème à la 10^ème, et globalement de -1.27 ml/min/ 1.73m² de la 1^ère à la 10^ème.

A noter que la baisse annuelle attendue du DFG dans la population générale est d'environ 1ml/min/1.73m² à partir d'un âge de 30 à 40 ans.³⁴

Le fléchissement de la baisse annuelle du DFG après 5 ans peut s'expliquer d'une part en raison de taux d'anticalcineurines généralement plus faibles avec le temps, mais également par un éventuel biais de sélection dû à la «disparition» des patients arrivés en insuffisance rénale terminale.

Évolution du DFG dans le temps [année]

Évolution du DFG dans le temps [année] Évolution du DFG dans le temps [année]

Évolution du DFG dans le temps [année]

DFG [ml/min/1.73m2], médiane et quartilesDFG [ml/min/1.73m2], médiane et quartiles

Sur le graphique suivant, on voit qu'il n'y a pas de différence d'évolution du DFG mesuré entre les hommes et les femmes dans le temps pour l'ensemble du collectif:

Graphe 4: évolution du DFG mesuré après la greffe pour l'ensemble du collectif (3 organes), séparée par sexe. DFG en ml/min/1.73m².

Il n'y a pas non plus de différence statistique entre organe, bien que de manière constante le DFG moyen des greffés cardiaques soient inférieures aux autres (cf. Annexe II, tableau AII-6)

Comparaisons avec la littérature

La plupart des études expriment l'évolution de la fonction rénale postgreffe en taux d'insuffisance rénale terminale, ou alors en taux de développement d'une atteinte de stade 4 ou 5, plutôt qu'en baisse mesurée annuelle du DFG. Notre base de données n'indique ni les mises en dialyse ni les transplantations rénales secondaires. Elle permet toutefois de montrer de manière fiable l'incidence d'insuffisance rénale de stade 4 ou 5 selon une estimation basée sur le CKD-EPI, ainsi que par mesure radio-isotopique du DFG.

DFG mesuré après la greffe, par sexe

DFG mesuré moyen [ml/min/1.73m2 ] et IC à 95%

Dans notre collectif, nous avons donc retrouvé l'incidence d'insuffisance rénale de stade 4 ou 5 (basée sur le CKD-EPI) suivante:

Organe Nb patients 36 mois 60 mois

cœur 57 12.7% (6.3-24) [NA=2] 14.6% (7.6-26.2) [NA=2]

foie 177 3.0% (1.3-6.7) [NA=11] 4.2% (2-8.4) [NA=9]

poumon 43 11.9% (5.2-25) [NA=1] 14.3% (6.7-27.8) [NA=1]

Tableau 8: incidence en % des insuffisances rénales de stade 4 ou 5 selon l'organe greffé. L'intervalle de confiance à 95% est calculé selon la méthode de Wilson (ellipse).³⁵ Cet intervalle est indiqué dans ce tableau entre parenthèses. Les patients ayant des données manquantes (NA)ne sont pas considérés dans le calcul du taux d'incidence ni de l'intervalle de confiance, et le nombre absolu de patients dont des données manquent pour la période donnée (36 ou 60 mois) est indiqué entre crochets [NA=...]. Le nombre total de patients greffés par organe se trouve dans la deuxième colonne du tableau (Nb patients).

Une grande étude parue dans le New England Journal of Medicine en 2003 avait pour sa part calculé l'apparition d'une insuffisance rénale de stade 4 ou 5 (DFGe<30 ml/min/1.73m² selon le MDRD abrégé à 4 variables) chez une cohorte de 69'321 patients américains greffés entre 1990 et 2000.⁵ Ils rapportent les incidences cumulées d'insuffisance rénale de stade 4 ou 5 selon l'organe et le temps après la greffe suivantes:

Organe greffé 36 mois 60 mois

cœur 6.8 (+/- 0.2) 10.9 (+/- 0.2) foie 13.9 (+/- 0.2) 18.1 (+/- 0.2)

poumon 10 (+/- 0.4) 15.8 (+/- 0.5)

Tableau 9: Valeur en % des patients greffés, par organe, avec l'intervalle de confiance à 95% entre parenthèses. Adapté de Ojo AO. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med. 2003 Sep 4;349(10):931-40.

Comparé avec l'étude de Ojo et coll. citée ci-dessus, nous retrouvons des chiffres équivalents pour les greffés du poumon et du cœur. Par contre, pour les transplantés hépatiques, nous trouvons étonnamment une différence statistique (pas de chevauchement des intervalles de confiance) et d'importance clinique puisque l'incidence d'insuffisance rénale sévère est 4x plus basse dans notre collectif.

Évolution du DFG mesuré après transplantation

Comme mentionné plus haut, hormis pour quelques transplantés pulmonaires, nous n'avons pas de mesure du DFG avant la transplantation. C'est pourquoi l'évolution dans le temps de ce paramètre pour notre population est toujours comparée à la valeur obtenue la première année postgreffe, bien que cette dernière ne corresponde certainement pas à la valeur prétransplantation.³⁶ A noter à ce propos que Cohen Ari J. et coll. ont montré en 2002 que la valeur de DFG mesuré par iothalamate prétransplantation chez les greffés hépatiques n'était pas prédictive du DFG postgreffe à long terme (3 et 4 ans), contrairement à celle à 1 ans.³⁷ En effet, dans son étude, bien que le DFG moyen de l'ensemble des patients avait baissé de 80 ml/min/1.73m² à 59.9 à 1 an, le sous-groupe des patients ayant de faibles DFG (<40) en prégreffe avaient vu leur fonction rénale s'améliorer de 24.8 à 43.7 ml/min/1.73m² à 1 an postgreffe!

En utilisant les estimations par CKD-EPI, on retrouve exactement le même phénomène dans notre population. Le graphe 5 ci-dessous montre pour l'ensemble de notre collectif (3 organes) l'évolution des DFGe par CKD-EPI de 0 à 6 ans après transplantation, en fonction de la valeur de DFGe prégreffe.

Graphe 5: évolution du DFGe après la transplantation selon le DFGe prégreffe (inférieure à 50, entre 50 et 90, ou supérieure à 90ml/min/1.73m²). DFGe calculé par CKD-EPI et exprimé en ml/min/1.73m².

Le petit nombre de greffés pulmonaires et cardiaques dans notre collectif ne permet pas de voir clairement le même phénomène pour chacun de ces organes pris séparément. Par ailleurs, dû à la sélection des candidats à la greffe, très peu d'entre eux ont au départ une DFGe inférieur à 60 ml/min/1.73m², rendant ainsi difficile l'évaluation du devenir rénal des patients avec une insuffisance de stade 3 ou 4. Quoi qu'il en soit, le même phénomène d'amélioration ou du moins de stagnation du DFGe postgreffe semble apparaître chez les greffés du poumon et du cœur. Ainsi, par exemple, vous retrouvez sur le graphe 6 (page 29), l'évolution du DFGe par CKD-EPI des greffés du cœur en fonction de leur DFGe prégreffe selon qu'il était supérieur ou inférieur à 50ml/min/1.73m² .

Selon toute vraisemblance, ce phénomène d'amélioration du DFGe postgreffe est à mettre sur le compte d'une insuffisance rénale prégreffe d'origine hémodynamique et jugée réversible par l'équipe de transplantation.

DFGe moyen par CKD-EPI selon valeur prégreffe: rouge <50 / vert 50 à 90 / bleu >90

CKD-EPI selon CKD-EPI prégreffe

Graphe 6: évolution du DFGe par CKD-EPI après la transplantation selon le DFGe prégreffe pour les transplantés cardiaques (valeurs prégreffes supérieures à 50 ml/min/1.73m² en vert, versus inférieures à 50 ml/min/1.73m² en rouge)

On voit sur le graphe 6 de l'Annexe II que le DFG moyen des greffés du cœur est constamment plus bas que celui des greffés du foie ou du poumon, même si leurs intervalles de confiance se chevauchent la plupart du temps. Ce phénomène est potentiellement secondaire à des taux différents d'anticalcineurines. Cependant, cela ne peut pas être mis en évidence par notre base de données. En effet, seules trois mesures isolées ont été rapportées, à 1,3 et 6 mois. Et d'autre part, vu la longue période sur laquelle s'étend la récolte rétrospective, les méthodes de mesure ont subi trop de modifications pour que les taux soient comparables.

Une explication supplémentaire de ce DFG plus bas chez les greffés cardiaques est peut- être leurs différences de pression artérielle pré- et postgreffe, encore que ces données ne proviennent pas de mesures ambulatoires sur 24 heures.³⁸ En effet, en prégreffe, les transplantés du cœur ont une pression systolique plus basse que les autres transplantés (111 mmHg; -6 à -14mmHg), alors que les diastoliques sont équivalentes. A l'inverse, après 6 mois et 2 ans, les greffés du cœur ont des systoliques équivalentes à celles des autres greffés, alors que leurs diastoliques sont plus élevées (+4 à +11 mmHg environ).

CKD-EPI selon CKD-EPI prégreffe (coeur)